MESANE TÜMÖRLERİNİN DOĞAL SEYRİ ve MOLEKÜLER PROGNOSTİK FAKTÖRLER Prof. Dr. Levent Türkeri Üroloji Anabilim Dalı Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Mesane Tümörü (Transizyonel Hücreli Karsinom) Yüzeyel tümörler (%70) TUR sonrası rekürrens oranı (5 yılda): %50-70 İnvaziv tümörler (%30) Yarısı ilk tanı anında metastatik
Mesane Tümörü Karsinogenezi Temel mekanizma: Intraepitelyal neoplastik transformasyon Karsinojenik maddelerin genotoksik etkileri Spontan genetik değişiklikler Sonuç: genetik instabilite
Mesane Tümörleri Farklılıkları Yüzeyel, papiller tümör siklin D1 amplifikasyonu VEGF ekspresyonunda artış Kromozom 9 kayıpları İnvaziv tümör p53, RB inaktivasyonu Platelet Derived Endothelial Cell Growth Factor ekspresyonu
Erken Genetik Değişiklik Kromozom 9 kayıpları (kısa ya da uzun kol) Yüzeyel veya infiltratif tümörlerde Başlangıçta ortaya çıkar Papiller yüzeyel TCC kro 9 kaybı: %60 9q ve 9p de mutasyonlar ya da kayıp Bu bölgelerdeki genler hücre çoğalmasını kontrol ederler
Kromozom 9 Yüzeyel non inaziv tümörler Kromozom kayıpları kromozom 9 9p21: p15, p14/16 9q34.1-34.2: ABO kan grubu genleri 9q32-33: DBC1
Genetik Yapı Değişikliği Yüzeyel invaziv yüksek gradeli ve Kasa invaziv tümörler Kromozom kayıpları Y : %44 2q : %35 8p : %23-42 11p : %20-40 13q (Rb): %30 17p (p53): %50-70 18q : %30
Büyüme Faktörleri: EGFR Aşırı ekspresyonu Yüzeyel tümörler:%29 İnvaziv tümörler: %87.5 Neal DE et al., Lancet 1: 366, 1985 Hastalıktan ölüm Relatif risk (RR) EGFR: 3.42 Evre: 1.85 p < 0.001 Neal DE et al., Cancer, 65: 1619, 1990
EGFR EGFR Ekspresyonu (pt1): %78 Progresyon (+) Progresyon (-) Pozitif 50% 50% 0.03 Negatif 14.2% 85.8% Turkeri L, et al. URS 1998 p=
Hücre Siklusu Düzenleyici Moleküller Siklin D1 Aşırı ekspresyonu Yüzeyel tümörler pta: %34 pt1: %21 papiller tümörlerde yüksek rekürrens oranı progresyon oranı fazla değil İnvaziv tümörler LOH ya da mutasyonlar: çok az Daha agresif fenotip Shin KY. et al. Br J Cancer, 75: 1788, 1997
Hücre Siklusu Düzenleyici Moleküller MDM2 proto-onkogen 12q13-14 p53 ü bağlayıp, transkripsiyonel aktivitesini inhibe eder Aşırı ekspresyonu yüzeyel, düşük gradeli tümörlerde çok Bağımsız bir risk faktörü değil Eur Urol., 32:487, 1997 JNCI, 86:1331, 1994 Schmitz-DragerBJ., et al. Habuchi T. et al.
Hücre Siklusu Düzenleyici Moleküller Rb gen anomalileri yüksek gradeli invaziv tümörlerde daha sık pta: %4-10 pt2-4: %36-56 p < 0.001 Cairns P., et al. Oncogene, 6:2305, 1991 Cordon-cardo C., et al. JNCI, 84: 1251, 1992
Hücre Siklusu Düzenleyici Moleküller p21 (WAF1/CIP1) Siklin bağımlı kinaz inhibitörü p53 tarafından yapımı uyarılır İnvaziv tümörlerde yüzeyel tm göre daha az p53 mutasyonu olan olgularda düşük p21 düzeyi Malkowicz SB., et al. Oncogene, 13: 183, 1996 lacombe L., et al. Oncol Res., 8: 409, 1996
Hücre Siklusu Düzenleyici Moleküller p53 (17p) Mutasyon-anormal protein yapımı CIS olgularında %80 Yüksek gradeli T1 tümörlerde İnvaziv tümörlerde %70
Progresyonsuz yaşam T1 RR: 11.4 CIS RR: 8.9 338, 1994 p53 Sarkis AS., et al., J Urol., 152: pta-pt4 tümörler (n: 243) p53 bağımsız risk faktörü (evre, grade, LN met) 1259, 1994l p53 kesin rolü? Esrig D. et al., NEJM, 331:
Hücre Siklusu Düzenleyici Moleküller p53 an-p21 (+) p53 an-p21 ( ) iyi prognoz kötü prognoz p21 ekspresyonu rekürrens (p: 0.0017) ve yaşam süresi (p: 0.006) bakımından bağımsız faktör 1072, 1998 Stein JP., et al. JNCI, 90:
Erken? Geç? Yavaş Hızlı
Kro 9 DBC1? Normal Ürotelyum Kro 9? p53 * WHO-ISUP Mesane Tümörü Karsinogenezi *Papillary Urothelial Neoplasms of Low Malignant Potential Ta Papiller Düşük gradeli, non-invaziv? METASTAZ Displazi Papiller Yüksek gradeli Non-invaziv i? CIS T1 L. Propria p16/p14 invazyonu Rb *Low-High Grade Urothelial Carcinomas T2-T4 Kas invazyonu
Adhezyon Molekülleri 8796 genes/ests Zyxin (cytoplasmic adherens junction protein) E-Cadherin Moesin ( hemen sitoplazmik ik membran altında) Ekspresyon kaybı yüksek gradeli invaziv tümörlerde Moesin ekspresyonu yaşam beklentisi ile yakından ilişkili 2002 Sanchez-Carbayo M., et al., Cancer Res,
Caveolin-1 Keratin 10 Differansiyasyon Molekülleri Molekül Tümör tipi Ekspresyon Oranı (Düzeyi) Caveolin 1 yüzeyel % 0.05 (minimal) invaziv % 53 (ortakuvvetli) Keratin 10 yüzeyel 0 invaziv % 21.4 (ortakuvvetli)
cdna Microarray Expressed Sequence Tags (ESTs) 17 842 gen: Yüzeyel vs invaziv tümörler sitokeratin 20 p21 siklin E neurophilin-2 2002 Sanchez-Carbayo M., et al., Clin Chem,