VAKALARLA SUBKLİNİK HİPOTİROİDİ

VAKALARLA SUBKLİNİK HİPOTİROİDİ Prof. Dr. Dilek Yavuz Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı Subklinik hipotiroidi, yüksek serum TSH düzeyine eşlik eden normal serum T4 düzeyi olarak tanımlanmaktadır. Tanısı biyokimya testlerine dayalıdır. Hastaların bir kısmında hipotiroidi ile ilişkili semptomlar görülebilmektedir. Tiroid stimülan hormon (TSH) düzeyi <10 miu/l olan vakaların çoğu asemptomatiktir. Subklinik hipotiroidi, serum TSH düzeyinin yüksekliğine göre TSH düzeyi hafif yüksek olanlar (4,0-10,0 miu/l) ve şiddetli yüksek olanlar (>10 miu/l) olmak üzere iki kategoride değerlendirilmektedir. Vaka-1 TSH normal değerleri Alt sınırı tüm yaşlar için aynıdır Üst sınırı yaşa göre değişir 0.5 mlu/l 4 mlu/l erişkin 6 mlu/l 70-79 yaş 7.5 mlu/l 80 yaş üzeri Yetmiş altı yaşındaki kadın hasta, kardiyoloji bölümü tarafından hipertansiyon ve kalp yetmezliği nedeni ile takip ediliyor. Rutin laboratuvar testlerinde TSH:4,7 miu/l, st4:1,9 ng/ dl (N:0,7-2,1 ng/dl) bulunması üzerine levotiroksin (LT4) replasman tedavisi başlanması isteği ile endokrin polikliniğine yönlendiriliyor. Şekil 1. TSH normal değerleri. Vaka-2 Hasta hipotiroidi ile ilişkili semptom tarif etmiyor (Kilo alımı, uykuya eğilim, saç dökülmesi yok). Fizik muayenede tiroid bezi ele gelmiyor. Hastamızın laboratuvar ve klinik özellikleri incelendiğinde, TSH değerinin yanlış olarak yüksek yorumlandığı izlendi. TSH değeri yaşa göre normal sınırlar içerisinde idi. Subklinik hipotiroidi tanısı almadı. Replasman tedavisi önerilmedi. Serum TSH düzeyinin üst sınırı yaşa göre değişmektedir. Alt sınır tüm yaş grupları için 0,5 miu/l iken, üst sınırı yaş gruplarına göre Şekil 1 deki gibidir. Ülkemizde TSH düzey ölçümü, çoğu merkezde üç veya dördüncü jenerasyon kemilüminesans metoda dayalı testlerle yapılmaktadır. Ölçümler standart bir laboratuvarda yapılmışsa güvenilirdir. Kırk beş yaşındaki kadın hastada rutin inceleme sırasında TSH:5,3 miu/l, st4:1,2 ng/dl (0,7-2,1 ng/dl) bulunması üzerine endokrinoloji polikliniğinden görüş istendi. Hasta genel olarak bir şikâyeti olmadığını ifade etmekte idi. Ancak sistem sorgulamasında depresif semptomlar, kilo alımı, uykuya eğilimi olduğu saptandı. 2

TSH yüksekliği geçici olabileceği için bir ay sonra TSH ölçümünün tekrarlanması istendi. Altı hafta sonra yapılan ölçümlerde TSH:4,9 miu/l, st4:1,2 ng/dl olarak saptandı. Hastalığın progresyonu açısından antitiroid peroksidaz antikoru (TPOAb) düzeyi ölçüldü ve sonuç pozitif bulundu. Serum TSH düzeyi ikinci ölçümde de yüksek bulunan hastamızın subklinik hipotiroidisinin kalıcı olduğu düşünüldü. Sonraki aşamada L-Tiroksin (LT4) replasman tedavisi konusunda bir karar verebilmek için semptom varlığı ve/veya antikor pozitifliği değerlendirmeye alındı. Hastanın hipotiroidi ile ilişkili ve günlük yaşamını etkileyen semptomlarının bulunması, ayrıca tiroid otoantikorunun pozitif olması nedeni ile LT4 replasman tedavisi başlandı. İlk Kez Yüksek Bulunmuş TSH Düzeyine Yaklaşım Serum TSH konsantrasyonları geçici olarak yükselebilir. Serum TSH düzeyi yüksek, T4 normal bulunduğunda testler 1-3 ay sonra tekrarlanmalıdır. TPOAb düzeyine bakılması rutin olarak önerilmemekle birlikte, subklinik hipotiroidi tanısında tedavi kararı vermede önemli rol oynar. Birlikte antitiroglobulin (TgAb) antikoru bakılması önerilmez. TgAb antikoru pozitif olup TPOAb negatif olan vaka sayısı çok azdır; epidemiyolojik çalışmalarda bu tür vakaların sıklığı %5 civarında rapor edilmiştir. Bu nedenle kronik otoimmün tiroidit düşünülen hastalarda yalnızca TPOAb bakılması yeterlidir. Tiroid otoantikor pozitifliği, subklinik hipotiroidinin aşikâr hipotiroidiye ilerleyeceği yönünde bir belirteçtir. Bu nedenle hipotiroidi ile ilişkili klinik semptom olmasa dahi LT4 replasman tedavisi başlanması için karar verdirici bir belirteçtir. Subklinik hipotiroidi tanı ve takibinde serum T3 düzey ölçümüne çoğunlukla gerek yoktur. Aşikâr hipotiroidi vakalarında dahi T4 düşük olduğu halde T3 normal sınırlarda olabilir. Periferik mekanizmalar serum T3 düzeyini normal sınırlarda tutmak üzere çalışırlar. Subklinik Hipotiroidinin Klinik Bulguları Nelerdir? Subklinik hipotiroidi vakaların çoğunda asemptomatik seyreder. En sık ve belirgin semptom halsizliktir. Kuru cilt, hafızada zayıflık, kas güçsüzlüğü, kas krampları, üşüme, seste kalınlaşma, konstipasyon izlenebilir. LT4 tedavisi ile hâlsizlik semptomunda iyileşme izlenebilir. Altmış beş yaşından gençlerde dekleratif ve çalışma hafızasında azalma olduğu ve LT4 tedavisi ile iyileşebileceği bildirilmiştir. Ancak 65 yaş üzerinde LT4 tedavisinin hafıza ve duygudurum üzerine etkinliği gösterilmemiştir. Subklinik Hipotiroidinin Sonuçları Nelerdir? Aşikâr hipotiroidiye ilerleme: Prospektif çalışmalarda, 10-29 yıllık izlemlerde aşikâr hipotiroidi oranı %33-55 olarak bildirilmektedir. Hipotiroidiye gidişte risk faktörleri: Tanı sırasındaki TSH değeri (>10 miu/l) ve anti-tpo pozitifliğidir. Etiyoloji aşikâr hipotiroidiye geçişte önemlidir. Otoimmün tiroid hastalığı, radyoaktif iyot tedavisi, yüksek doz eksternal radyoterapi öyküsü olanlarda aşikâr hipotiroidi gelişme riski yüksektir. Subklinik hipotiroidi spontan olarak ötiroidiye dönebilir. Sıklığı bilinmemekle birlikte tiroid antikorları negatif olan, serum TSH<10 miu/l olan vakalarda ilk bir iki yıl içinde ötiroidiye dönüş izlenebilir. Kardiyovasküler hastalık: Aşikâr hipotiroidide kardiyovasküler hastalık riskinin arttığı bilinmektedir, ancak subklinik hipotiroidide klinik veriler çelişkilidir. Kardiyovasküler hastalığa eğilim belirlenmiştir. TSH>10 miu/l olan vakalar ötiroid kişiler ile kıyaslandığında kardiyak hastalık riskinde önemli oranda artış mevcuttur. Mortalite: Subklinik hipotiroidi vakalarında TSH düzeyi ile doğru orantılı olarak tüm nedenlere bağlı mortalite oranı yüksektir. Tiroid kanser riski: Yüksek TSH düzeyi ve tiroid kanser riski arasında pozitif korelasyon olduğunu bildiren çalışmalar mevcuttur. Yirmi yedi bin kişilik büyük bir kohortta, LT4 tedavisi düşük tiroid kanser riski ile ilişkili bulunmuştur. Dislipidemi: Subklinik hipotiroidide dislipidemi cinsiyetler arası farklılık göstermektedir. EPIC-Norfolk prospektif çalışmasında serum total kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid düzeyi yalnızca subklinik hipotiroidisi olan kadınlarda yüksek bulunmuştur. Subklinik hipotiroidide lipid değişiklikleri kadınlarda belirgindir ve yaş ile birlikte artmaktadır. LT4 tedavisinin LDL ve trigliserid düzeylerine olumlu etkisine dair veriler güçlüdür. 3

Vaka-3 < 65 yaş, subklinik hipotiroidi TSH: 4-10mIU/L, st4:n TSH: >10mIU/L, st4:n Semptom/antikor pozitifliği var mı? Hayır Evet Elli bir yaşındaki erkek hasta, kilo alımı ve hâlsizlik yakınması ile hekime başvurmuş. Son bir yıldır iştahında artış olmadığı hâlde 8 kg aldığını ve kilo vermeye direnci olduğunu belirtiyor. Fizik muayenesinde beden kitle indeksi (BKİ): 31 kg/m 2, kan basıncı:145/90 mmhg; laboratuvar tetkiklerinde TSH:11,2 miu/l, st4:0,9 ng/dl (N:0,7-1,2) olarak bulundu. Hastanın TSH düzeyi >10 miu/l olduğundan LT4 replasman tedavisine başlandı, TSH değeri göz önüne alınarak 50 µg/gün dozunda LT4 kullanması önerildi. Altı hafta sonra yapılan tetkiklerde TSH değerinin 5,6 miu/l bulunması üzerine doz 75 µg/ gün e yükseltildi. Sekiz hafta sonra TSH düzeyi 2,3 miu/l olarak ölçüldü. TSH hedeflenen düzeyde olduğundan, hastaya kullanmakta olduğu 75 µg/gün LT4 dozu ile devam etmesi ve altı ay sonra TSH ölçümü yapması önerildi. Hangi Subklinik Hipotiroidi Vakaları Tedavi Edilmelidir? Altmış beş yaşından genç, TSH>10 miu/l olan vakalar, st4 düzeyi semptom veya antitiroid antikor pozitifliği aranmaksızın LT4 replasman tedavisi almalıdır. Klinik çalışmalar bu vakalarda aşikâr hipotiroidiye geçişin yüksek olduğunu, ayrıca ateroskleroz, kardiyak yetmezlik ve miyokard infarktüsü riskinde artış olduğunu rapor etmektedir. Mevcut veriler, 65-70 yaşından genç, serum TSH düzeyi 4-10 miu/l olan vakalarda aşağıdaki faktörlerden birinin varlığında tedaviyi önermektedir (Şekil 2): Hipotiroidi ile ilişkili semptom varlığı (hâlsizlik, kas ağrısı, uykuya eğilim, hafızada yavaşlama, depresyon vb.), Anti-TPO antikor pozitifliği, Guatr mevcudiyeti. Bazı araştırmacılar kardiyovasküler risk faktörlerinin varlığında da LT4 tedavisi başlanmasını önermektedir. İzle Şekil 2. Altmış beş yaşından genç subklinik hipotiroidi vakalarında tedavi kararı. (Kaynak 1'den uyarlanmıştır) Subklinik Hipotiroidi Tedavisinde Tiroid Stimülan Hormon Hedefi Ne Olmalıdır? Genç ve orta yaş hastalarda TSH değerinin 0,5-2,5 miu/l arasında tutulması önerilmektedir, 65-70 yaş üzerinde ise bu hedef 3-5 miu/l dir. Levotiroksin Replasman Tedavisine Nasıl Başlanmalı, Nasıl Takip Edilmelidir? Subklinik hipotiroidide genel yaklaşım, serum TSH yi hedef düzeye getirecek en düşük LT4 miktarını kullanmaktır. 25-50 µg/gün dozu ile başlanıp sekiz haftalık periyotlarla ölçülen TSH düzeyi ile doz ayarlaması yapılır. TSH hedef düzeye geldikten sonra, altı ayda bir TSH ölçülerek takip edilebilir. Stabil olan vakalarda ise takip yılda bir kez yapılabilir. Tiroid cerrahisi veya radyoaktif iyot öyküsü olan genç hastalarda tam replasman dozundan (1,6 µg/kg/gün) başlanması önerilmektedir. Vaka 3 devam: L- tiroksin tedavisi başla Subklinik hipotiroidi nedeni ile LT4 tedavisi başlanmış olan hasta bir yıl sonra tekrar kontrole geldi. İstemli olarak 7 kg verdiğini belirtiyor. LT4 yi en son bir yıl önceki kontrolünde önerildiği gibi 75 µg/gün düzenli olarak sabah aç karnına kahvaltıdan 30 dakika önce alıyor. Tekrarlanan ölçümlerinde TSH:0,45 miu/l, st4:1,2 ng/dl olarak bulundu. Hastanın çarpıntı, terleme, saç dökülmesi şikâyetleri yok. 4

Hedef TSH değerinin 0,5-2,5 miu/l olması istenirken, hastamızda TSH düzeyi beklenenden düşük izlendi. LT4 dozunun fazla geldiği düşünülerek, günde 12,5 µg/gün e düşürülmesi düşünüldü. Ara doz LT4 preparat olmaması nedeni ile bir gün 50, bir gün 75 µg dozunda alması önerildi. İki ay sonra TSH düzeyinin 1,1 miu/l bulunması üzerine aynı dozda devamı ve altı ay sonra kontrolü önerildi. Levotiroksin Kullanımı Sırasında Dikkat Edilmesi Gerekenler LT4 ün terapötik sınırı dardır. Küçük dozlar ile büyük TSH değişiklikleri izlenebilir. Sabah aç karnına, günde tek seferde, ezilmeden su ile alınmalıdır. İlaç alımından sonra yemek yemeden önce 30 dakika beklenmelidir. LT4 asidik ortamda çözünür, proton pompa inhibitörü kullanımında emilimi azalır. LT4 multivitamin, demir, kalsiyum, sükralfat, kolestiramin vb. preparatlarla birlikte alınmamalıdır. Bu tür preparatlar LT4 dozundan en az dört saat sonra alınmalıdır. LT4 preparatları benzer dozda aynı etkiyi göstermeyebilirler. Tedaviye aynı firmanın preparatı ile devam edilmelidir. Farklı firmanın ilacına geçilmişse sekiz hafta sonra TSH kontrolü yapılmalıdır. Tedavi çoğu vaka için devamlı ve hayat boyudur. Vaka-4 Hastanın mevcut kardiyak problemlerine yüksek TSH değerinin kötüleşme yönünde etki edebileceği düşünülerek düşük doz 25 µg/gün LT4 başlandı. İki ay sonra TSH düzeyi 4,7 idi. LT4 ye 25 µg/gün olarak devam etmesi ve altı ay sonra kontrolü önerildi. Hastanın yaşı ve kardiyak problemleri nedeni ile tedavide TSH düzeyinin 3-5 miu/l olması hedeflendi. Subklinik hipotiroidisi olan 70 yaş üzeri kişilerde tedavi yaklaşımı Şekil 3 te görülmektedir. > 70 yaş, subklinik hipotiroidi Yetmiş yedi yaşındaki kadın hasta kronik obstrüktif akciğer hastalığı, hipertansiyon ve osteoporoz tanıları ile takip ediliyor. Rutin tetkiklerinde TSH:8,7 miu/l, T4:1,1 ng/dl olarak bulunuyor. TSH < 10mIU/L TSH 10mIU/L Uzun zamandan beri hâlsizlik yakınması mevcut olan hastanın efor kapasitesi düşük, ev içinde kendi günlük işlerini görebiliyor. Fizik muayenede pretibial eser ödem, tiroid bir kat difüz büyüklükte saptandı. İki ay sonra tekrarlanan tetkiklerinde TSH:9,3 miu/l, T4:0,9 ng/dl olarak bulundu. TPOAb pozitif, tiroid ultrasonografisinde heterojen görünüm; iki adet milimetrik nodül izlendi. Kardiyak değerlendirmede diyastolik disfonksiyon ve sol ventrikül hipertrofisi tespit edildi. İzle 6 ayda bir TSH bak Septom / yüksek vasküler risk varsa LT4 tedavisi başla Şekil 3. Subklinik hipotiroidisi olan yaşlılarda tedavi kararı. (Kaynak 1'den uyarlanmıştır) 5

Subklinik Hipotiroidi ve Kalp Subklinik hipotiroidi kardiyak yetmezlik, koroner arter hastalığı ve ateroskleroz gelişimi ile ilişkilidir. Fonksiyonel kardiyak anomaliler (sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu, azalmış sistolik fonksiyon gibi) ile de ilişkili olan subklinik hipotiroidide artmış vasküler direnç, arteriyel stiffness, endotel disfonksiyonu, artmış ateroskleroz ile ilişkilidir. LT4 replasman tedavisi ile ötiroidi sağlanması aterosklerotik belirteçlerde iyileşme sağlamaktadır. tekrar edildi ve 2,2 miu/l bulundu. Dört haftalık periyotlarla serum TSH düzeyi takip edilen hasta 28 haftalık gebe iken TSH değeri 3,5 miu/l ye yükseldi. İlaç uyumu iyi olmasına rağmen gebelik süresince toplam 8 kg almıştı. LT4 dozu her gün 75 µg olacak şekilde ayarlandı. Gebelik ve Tiroid Gebelikteki fizyolojik değişiklikler nedeni ile tiroid hormonlarının normal aralıkları farklıdır. Trimesterlere göre farklılık göstermektedir. Subklinik hipotiroidide özellikle TSH>10 miu/l olan vakalarda kalp yetmezliğinin arttığına dair güçlü kanıtlar vardır. Kardiyovasküler riski olan hastaların dâhil edildiği üç yıl takip edilen büyük bir kohortta, subklinik hipotiroidinin kalp yetmezlği gelişimi ve ilerlemesinde bağımsız risk faktörü olduğu saptanmıştır. On bir prospektif çalışmadan 50 bin kişinin alındığı bir meta-analizde, serum TSH>7 miu/l olan vakalarda koroner arter hastalığına bağlı mortalitenin, TSH>10 miu/l olan kişilerde ise koroner arter hastalığı riskinin arttığı rapor edilmiştir. Ancak, LT4 replasman tedavisinin kardiyak olayları önlediğine dair güçlü veriler bulunmamaktadır. Vaka-5 Gebelik TSH düzeyi referans aralıkları: Birinci trimester : 0,1-2,5 miu/l, İkinci trimester : 0,2-3,0 miu/l ve Üçüncü trimester : 0,3-3,0 miu/l dir. Genel yaklaşım olarak, tüm kılavuzlarda gebelik süresince TSH değerlerinin referans aralığında tutulması önerilmektedir. (Şekil 5) Klinik çalışma sonuçları gebeliğin erken döneminde subklinik hipotiroidinin fetüsün entelektüel ve psikomotor gelişimini engellediği ve LT4 replasman tedavisinin de bu hasarı önleyebileceği yönünde olduğundan, Endocrine Society, Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği gebelikte subklinik hipotiroidinin tedavisini önermektedir. LT4 dozu 25-75 µg/gün olarak başlanıp, dört haftalık periyotlarla serum TSH düzey ölçümü ile doz ayarlaması önerilmektedir. Gebelik süresince üçüncü trimestere kadar LT4 ihtiyacı artar. Üçüncü trimesterde bu ihtiyaç genellikle sabit kalır. Subklinik hipotiroidi tanısını ilk kez gebelikte almış kadınlar postpartum dönemde LT4 ihtiyacı açısından yakın takip altında olmalıdır. Otuz bir yaşındaki kadın hastada, gebeliğinin 12. haftasında rutin tetkikleri sırasında serum TSH:4,8 miu/l, st4:0,88 ng/dl (N:0,7-1,2) saptanmış. Gebelik doğal seyrinde, hastanın bir şikâyeti yok. Hasta, kadın-doğum hastalıkları bölümü tarafından endokrinoloji polikliniğine yönlendirildi. Hasta, subklinik hipotiroidi olarak kabul edildi ve 50 µg/ gün LT4 başlandı. Dört hafta sonra TSH düzeyinin 2,7 miu/l bulunması üzerine, LT4 ün cumartesi-pazar 75 µg/gün, hafta içi 50 µg/gün kullanımı önerildi. Dört hafta sonra TSH ölçümü LT4 gebelikte A kategorisinde olan bir ilaçtır. Emzirme döneminde güvenilirdir. Kontrendike değildir, anne sütüne az miktarda geçer. Gebelikte sıklıkla kullanılan demir, antiasitler, kalsiyum gibi takviyeler ve LT4 alımı arasında en az dört saat olmalıdır. Gebelik dönemindeki hipotiroidi risk faktörleri Şekil 4 te görülmektedir. 6

Tiroid Otoantikorları ve Gebelik Gebelerde rutin TSH taraması önerilmemektedir ancak hipotiroidi riski yüksek olan vakalarda TSH bakılmalıdır Gebelerde hipotiroidi risk faktörleri Yaş>30 Ailede tiroid hastalığı öyküsü Tiroid hastalık semptomları veya guatr varlığı Tiroid ameliyatı öyküsü Baş-boyun irradyasyonu Anti-TPO (+) Tip 1 DM veya diğer otoimmün hastalıklar İnfertilite Düşük (abortus) öyküsü Obezite (BKİ 35 kg/m 2 ) Orta-şiddetli iyot eksikliği bölgesinde yaşayanlar Amiodaron, lityum, radyokontrast kullanımı Şekil 4. Gebelerde hipotiroidi risk faktörleri. Doğurganlık çağındaki kadınların %5-15 inde tiroid otoantikorları pozitiftir. Gebelikte TPOAb, TgAb varlığı subklinik/aşikâr hipotiroidi, postpartum tiroidit, artmış düşük sıklığı ile ilişkilidir. Birinci trimesterde ötiroid ve anti-tpo pozitif veya anti- Tg pozitif kadınların %60 ında üçüncü trimesterde yüksek TSH saptanmıştır. Bu vakalar erken gebelik döneminde ötiroid olsalar bile geç gebelik döneminde subklinik veya aşikâr hipotiroidi geliştirebilmektedir. Bu nedenle gebelikte herhangi bir sebeple TPOAb ve/ veya TgAb varlığı saptanmışsa, her trimesterde bir kez TSH ölçülmesi önerilmektedir. Gebelikte tiroid otoantikorlarının varlığı düşük riski ile de ilişkilidir. Geniş katılımlı bir çalışmada, tiroid otoantikorlarının varlığı artmış düşük sıklığı ile de ilişkili bulunmuştur (OR2.73). Aynı çalışmada, LT4 tedavisi altında düşük riskinde azalma rapor edilmiştir (%52 risk azalması). Gebelikte subklinik/aşikâr hipotiroidi Gebelik öncesinde var ise: LT4 dozu düzenlenmeli LT4 ihtiyacı %40 artabilir Trimester spesifik TSH hedeflenmeli (2. ve 3. trimesterde 0.5-3.0 miu/l) Gebelik sırasında tespit edildi ise: Hızlıca hedef TSH değerine ulaşmalı Aylık TSH takibi - LT4 doz ayarlaması Aylık TSH takibiyle doz ayarlanmalı Şekil 5. Gebelikte subklinik/aşikâr hipotiroidiye yaklaşım. Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, Monzani F, Peeters RP, Razvi S, et al. 2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013;2(4):215-28. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I, Mechanick JI, et al; American Association Of Clinical Endocrinologists And American Thyroid Association Taskforce On Hypothyroidism In Adults. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Thyroid 2012;22(12):1200-35. Lazarus J, Brown RS, Daumerie C, Hubalewska-Dydejczyk A, Negro R, Vaidya B. 2014 European thyroid association guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children. Eur Thyroid J 2014;3(2):76-94. Haymart MR, Glinberg SL, Liu J, Sippel RS, Jaume JC, Chen H. Higher serum TSH in thyroid cancer patients occurs independent of age and correlates with extrathyroidal extension. Clin Endocrinol (Oxf) 2009;71(3):434-9. Fiore E, Rago T, Provenzale MA, Scutari M, Ugolini C, Basolo F, et al. L-Thyroxine-treated patients with nodular goiterhave lower serum TSH and lower frequencyof papillary thyroid cancer: results of a crosssectionalstudy on 27,914 patients. Endocr Relat Cancer 2010;17(1):231-9. Boekholdt SM, Titan SM, Wiersinga WM, Chatterjee K, Basart DC, Luben R, et al. Initial thyroid status and cardiovascular risk factors: the EPIC-Norfolk prospective population study. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;72(3):404-10. Pasqualetti G, Tognini S, Polini A, Caraccio N, Monzani F. Is subclinical hypothyroidism a cardiovascular risk factor in the elderly? J Clin Endocrinol Metab 2013;98(6):2256-66. Biondi B. Mechanisms in endocrinology: heart failure and thyroid dysfunction. Eur J Endocrinol 2012;167(5):609-18. Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, Cappola AR, Razvi S, Walsh JP, et al; Thyroid Studies Collaboration. Subclinicalhypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA 2010;304(12):1365-74. Thangaratinam S, Tan A, Knox E, Kilby MD, Franklyn J, Coomarasamy A. Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence. BMJ 2011;342:d2616. 7