HEMOLİTİK ÜREMİK SENDROM ETİYOPATOGENEZ Dr. Nurcan Cengiz
1955 de tanımlandı (Gasser) Çocukluk çağında akut böbrek yetmezliğinin en sık nedenlerindendir. Batıda kronik böbrek yetmezliğinin de önemli sebeplerinden biridir.
Trombotik Mikroanjiopati Bozuklukları Hemolitik Üremik Sendrom Trombotik Trombositopenik Purpura HELLP Sendrom
TMA nın Klinik Özellikleri Mikroanjiopatik hemolitik anemi Trombositopeni Değişen derecelerde organ hasarı
HUS TTP Renal tutulum +++ +/- Hemoliz ++ +++ Trombositopeni ++ +++ Hipertansiyon + -/+ Ateş + + Nörolojik bulgu +/- +++ Karaciğer +/- +/-
Patoloji Glomeruler trombotik mikroanjiopati Glomeruler kapiller duvarda kalınlaşma, subendotelyal aralıkta genişleme, çift kontur görünümü Glomeruler kapiller, preglomeruler arteriol D+ HUS Arteriyel trombotik mikroanjiopati Arteriol, interlobuler arterler intimal ödem,arter duvarında nekroz,luminal daralma ve trombus Glomerul iskemik ve büzüşmüş görünümde D- HUS Ağır HT ve kötü renal prognoz Kortikal nekroz D+ HUS
Normal kapiller Toksin endotelial hücre hasarlanmasına neden olur. TMA kapiller Daralmış lümen Subendotelial alanda genişleme Trombüs Courtesy of P Tarr MD, Univ of Washington
Atipik HUS Nedenleri Kompleman Regülasyon Bozuklukları Faktör H mutasyonları MCP mutasyonları Faktör I mutasyonları Anti-FH otoantikorları Sistemik Hastalıklar Kemik iliği transplantasyonu Malignensiler SLE ve antifosfolipid send. Gebelik Post-tx de novo HUS Kollajen tip III GN Etiyolojisi bilinmeyen Enfeksiyonlar Streptecoccus pneumoniae HIV İlaçlar Siklosporin, Takrolimus OKT3 mitomisin C, sisplatin oral kontraseptifler Kokain Quinine Diğer vwf cleaving proteaz eksikliği Kobolamin metabolizma bozuklukları
Kompleman Proteinleri C1 (qrs), C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 Faktör B, D, I, H ve properdin Mannoz binding lectin (MBL), MBL-associated serin protease (MASP1 ve MASP2) C1 inhibitör (C1-INH), C4 binding protein, Decay accelerating faktor (DAF) Kompleman reseptör 1 (CR1), Protein S (vitronectin)
Klasik Yolda C3 Konvertaz Oluşumu
Klasik Yolda C5 Konvertaz Oluşumu
Lektin Yolunda C3 Konvertaz Oluşumu
Lektin Yolunda C5 Konvertaz Oluşumu
Alternatif Yol (C3 ün Spontan Aktivasyonu)
Aktive C3 ün DAF İle Kontrolu
Faktör H ve I nın CR1 İle Kontrolu
Alternatif Yolda Stabilize C3 Konvertaz
Alternatif Yolda Stabilize C5 Konvertaz
Litik Yol (Membran Saldırı Kompleksi)
Faktör H 150 kd mol ağırlığında bir glikoprotein Sentez yeri karaciğer, endotel hücreleri, trombositler, fibroblastlar Alternatif yolun sınırlanmasında esansiyel regülatör rolü oynar Kromozom 1q32: RCA gen lokusu
1981 de tanımlanmış (Thomson ve Winterborn) 1998 de FH mutasyonun ahus ile ilişkisi bildirilmiş (Warwicker) FH mutasyonları ahus vakalarının %10-22 sinde gösterilmiş (%30-40) Büyük kısmı heterozigot (50 farklı mutasyon )
Faktör H Mutasyonları
MCP (CD46) 2003 de 3 ailede tanımlanmış (Richards) Membran kofaktör protein Eritrositler hariç tüm hücrelerin yüzeyinde bulunur 1q32, RCA gen lokusu ahus vakalarının %13 ünde MCP mutasyonları gösterilmiş 20 den fazla mutasyon saptanmış Heterozigot, homozigot veya birleşik heterozigot
MCP Mutasyonları
Faktör I 2004 de tanımlanmış (Fremeaux-Bacchi) 88 kd ağırlığında bir serum glikoproteini Sentez yeri karaciğer C3b ve C4b yi parçalayan spesifik bir serin proteaz (kofaktör varlığında) C3b için Faktör H, CR1 C4b için C4BP, CR1 4q25
ahus vakaları içinde %3-12 (Durey) Mutasyonlar heterozigot ve inkomplet penetrans %40 ahus ile sonuçlanır (Düşük FI düzeyi)
Faktör I Mutasyonları
Faktör I Mutasyonları
Enfeksiyonlar Streptococcus Pneumoniae ahus de %40 oranında saptanmış (USA) <2 yaş insidans daha yüksek Pnömoni, ampiyem, menenjit Neurominidaz, T (Thomsen-Freidenreich) antijeni taşıyan glomerül endotel, trombosit ve eritrositlerin yüzeyindeki glikoproteinlerden sialik asidi parçalar
Buraya normalde plazmada bulunan anti-t IgM antikorları bağlanır Trombosit agregasyonu ve endotel hücre hasarı TMA
HIV Patogenez? Endotel hasarı ve prokoagülan aktivite artışı
İlaçlar Immune-mediated hasar: Quinine Direkt toksisite: Mitomycin C, alkilleyici ajanlar
Gebelik Genellikle terme yakın veya postpartum Prokoagulan faktörler Fibrinolitik aktivite Endotel trombomodulin Adamts13 aktivite FH ve FI mutasyonları
Transplantasyon Renal Tx De novo ve rekürren HUS Kalsinörin inhibitörleri (endotel hasarı) Akut rejeksiyon CMV enfeksiyonu
Kemik iliği Tx Radyoterapi GVH Enfeksiyonlar (aspergillus, CMV) İlaçlar (kalsinörin inh, sirolimus, antitimosit globulin Mortalite %61
Metilmalonik Asidüri ve Homosistinüri Nörolojik, metabolik ve gelişimsel semptomlar Vit B12 metabolizmasında bozukluk Endotel hücre disfonksiyonu