Alzheimer Dışı Demanslar 2: Frontotemporal Demans

Transkript

1 ISSN

2 Derleme Yazısı Alzheimer Dışı Demanslar 2: Frontotemporal Demans Gülsen BABACAN-YILDIZ Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji AD, İstanbul Yazışma adresi: Gülsen BABACAN-YILDIZ, Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji AD, Adnan Menderes Bulvarı Vatan Caddesi, Fatih/ İstanbul e-posta: Özet Frontotemporal demans (FTD) ilerleyici bir nörodejeneratif beyin hastalığıdır. Özellikle 65 yaşından önce başlayan demansın yaygın nedenlerindendir. İki alttipi vardır; (1) kişilik, davranış ve bilişsel değimlerle prezente olan davranışsal varyant ve (2) ilerici nonfluent afazi (PNFA), kelime anlamı kaybıyla giden akıcı bir afazi (semantik demans) veya kelime bulma araları nedeniyle sık duraksamalarla giden spontan konuşmada oranında azalmayı (Logopenik primer progresif afazi) içeren dilsel varyant. Her klinik varyant topografik olarak farklı serebral tutulum ile ilişkilidir. FTD nöropatolojik ve genetik olarak heterojen bir bozukluktur ve nörogörüntülemede genellikle asimetrik olan frontal ve temporal atrofi bulunur. Halen FTD için FDA nın onayladığı bir tedavi yoktur. Bu gözden gözden geçirme yazısında FTD i daha iyi anlamak için bu hastalıkla ilgili klinik, nöropatolojik, görüntüleme ve genetik gelişmeler tartışıldı. Anahtar sözcükler: Frontotemporal demans, Azheimer Dışı demanslar Geriatri ve Geriatrik Nöropsikiyatri 2012;3(1):19-31 Summary Frontotemporal Dementia Frontotemporal dementia is a progressive neurodegenerative brain disorder. It is a common cause of dementia, particularly in younger individuals with disease onset at ages less than 65. There are two variants; (1) behavioral variant FTD, presenting with changes in personality, behavior and cognition and (2) language variant FTD including a progressive nonfluent aphasia (PNFA), a fluent aphasia with early loss of word meaning (semantic dementia) or a decreased rate of spontaneous language production with frequent halts due to word-finding pauses (Logopenic primer progressive aphasia). Each clinical variant is associated with topographically distinct cerebral involvement. FTD is a neuropathologically and genetically heterogeneous disorder and classically frontal and temporal atrophy which is often asymmetrical is present in neuroimaging. Currently, there are no FDA-approved treatments for FTD. In this review article, clinical, neuropathological, imaging, and genetic developments related to this disease were discussed for better understanding of FTD. Key words: Frontotemporal dementia, Non- Alzheimer dementias Geriatr Neuropsychiatr 2012;3(1):19-31

3 Babacan-Yıldız G 20 Tanımlama Frontotemporal demans (FTD) farklı klinik sunumlar, farklı genetik bulgular ve farklı patolojiler içeren bir klinik sendromdur. Sıklıkla klinik tablodan bahsederken Frontotemporal demans, altta yatan patolojiden bahsedilecekse Frontotemporal lober dejenerasyon deyimi kullanılmaktadır. Ancak bugüne kadar Pick hastalığı, Alzheimer dışı demans tipinin Frontal lob dejenerasyonu, Ayırdedici Histopatolojisi Olmayan Demans (Dementia lacking distinctive histology), Primer progresif demans, Semantik demans, Frontotemporal lober dejenerasyon, Pick kompleksi, Frontotemporal demans ve kromozom 17 ilişkili parkinsonizm, ubiqutin-pozitif inklüzyonlu Frontotemporal lob dejenerasyon gibi FTD yi tanımlamak için farklı farklı terminolojiler de kullanılmıştır (1). Tarihsel olarak ilk kez Arnold Pick 1892 de progresif afazisi, davranışsal semptomları ve solda fokal temporal lob atrofisi olan bir vaka bildirmiş ve yıllar sonra aynı vakanın nöropatolojik incelemesini yapan Alois Alzheimer gördüğü bu argirofilik tau-pozitif intranükleer nöronal inklüzyonları Pick Cisimcikleri olarak adlandırmıştır (2,3). Bu nedenle de uzun yıllar boyunca Pick hastalığı FTD ile sinonim olarak kullanılmıştır. Tanımsal olarak en genel anlamıyla FTD, bilinmeyen bir şekilde farklı nöropatolojik ve genetik nedenlerle genelde sol frontal ve temporal bölgelerde oluşan atrofiye bağlı olarak gelişen davranış veya dil ile ilgili işlevlerde kademeli ve ilerleyici bozulmayla karekterize nörodejeneratif bir hastalıktır. Hastalığın ilerleyen evrelerinde bilişsel işlevlerde bozulmalar da mutlaka eklenmektedir. Otopsi serilerinde FTD in tüm demanslar içinde %5-6, erken başlangıçlı demanslar içinde ise %8-17 oranında olduğu tespit edilmiştir (4). Genel olarak 65 yaşın altında Alzheimer hastalığı sonrası ikinci, 65 yaş üzerinde ise Alzheimer hastalığı ve Lewy cisimcikli demansdan sonra üçüncü en sık görülen demans tipi olduğu kabul edilmektedir. Ancak bazı yazarlar da FTD ın 60 yaşından önce Alzheimer Hastalığı ile eşit veya daha sık olduğunu bildirmişlerdir (5-7). Hastalığın kesin prevelansı bilinmiyor ve az sayıda yapılan epidemiyolojik çalışmalarda da % gibi geniş bir prevalans aralığı rapor edilmiştir (8,9). Başlangıç yaşı ortalama yaş olmakla beraber %10 hastada 70 yaş üstünde başlama da bildirilmiştir. Familial ve sporadik FTD ler başlama yaşı ve hastalık süresi açısından birbirine benzerdir. Görülme sıklığı cinsiyetle ilişkili değildir (10). Klinik Belleğin ve görsel mekansal yeteneklerin hastalığın başlangıcında korunmuş olması ve hastaların günlük yaşam aktivitelerinde göreceli olarak sıkıntı yaşamıyor olması diğer demanslardan oldukça farklı ve kayda değer bir ayırımdır ve sıklıkla da bu durum tanı konusunda gecikmeye neden olmaktadır. FTD hem klinik hem patolojik hem de genetik açıdan çok değişkenlik gösterdiği için böyle bir tanı düşünülen hastanın çok dikkatli bir şekilde muayene edilmesi ve eğer mümkünse patolojik ve genetik incelemelerin yapılması bizi doğru tanıya daha çok yaklaştıracaktır. FTD nin belli başlı iki kliniği vardır: Birincisi davranışsal semptomların ağırlıklı olduğu Davranışsal Tip FTD (dvftd) veya Frontal Tip FTD (fvftd) ki sıklıkla FTD deyince akla gelen bu tiptir, Diğeri ise farklı dil bozukluklarının ön planda olduğu Dilsel Tip (dlftd) veya temporal tip (tmftd) tir (11). Dilsel tipi tanımlamak için progresif akıcı olmayan afazi (PNFA), semantik demans, frontotemporal demansın afazik tipi, frontotemporal lobar dejenerasyonun (FTLD) temporal tipi, Gogi afazisi ve progresif afazi gibi terimler kullanılmıştır. Ancak bu terimlerin hiçbiri tüm dlftd nin alt-tiplerini kapsamadığı için M.Mesulam dlftd için Primer Progresif Afazi (PPA) terimini kullanmıştır (12). Gorno-Tempini ve arkadaşları ise PPA yı dil fonksiyonlarındaki kayba göre Agramatik PPA, Semantik PPA ve Logopenik PPA olarak üç farklı alt-tipini tanımlanmıştır (13). dlftd de primer olarak sol temporal tutulum vardır ancak sağ temporal lobun ağırlıklı olarak tutulduğu FTD vakalarının

4 farklı bir grup olduğunu iddia edenler de vardır. Bu grupta da sosyal disinhibisyon, depresyon ve agresiviteyi içeren davranışsal bozukluklar vardır. Ancak bunlara ek olarak prosopagnosi, epizodik bellek kusuru, kaybolmalar, aşırı dindarlık, cross-modal duyusal deneyimler ve görsel varsanılar bildirilmiştir (14). Hiçbir FTD alt-tipinde tek bir nöropatoloji yoktur ve muhtemeldir ki konu üzerindeki araştırmalar arttıkça bunun gibi yeni alt-tipler de tanımlanacaktır. Tablo 1 de genel anlamda klinik ve nöropatolojik olarak FTD nin tipleri verilmiştir. Bu gözden geçirme yazısında ağırlıklı olarak FTD nin dvftd alt tipinden bahsedilecektir. FTD lerin %50 sinden fazlası dvftd alttipindendir. Ne sporadik ve ailesel, ne de erken ve geç başlangıçlı dvftd ler arasında klinik açıdan fark yoktur (15). dvftd de klinik kriterler bilişsel fonksiyonlardan çok davranışsal değişiklikler üzerine odaklanmıştır ve duygusal küntlük, empati kaybı, apati, bencillik, kişisel temizliğini önemsememe gibi oldukça geniş bir semptom spekturumu vardır. Diğer sık görülen semptomlar arasında disinhibisyon, irritabilite, hiperoralizm, oburluk, tatlı yiyeceklere karşı düşkünlük, hiç durmadan amaçsız yürümeler, yaşından beklenmeyecek şekilde çocuksu davranışlar, ortama uygun olmayan şakalar veya cinsel içerikli konuşmalar yapma, sigara ve alkol tüketiminde artış ve istifleme sayılabilir (16-18). dvftd için olmazsa olmaz klinik özellikler ise sinsi başlangıç ve ilerleyici seyir, erken dönemde sosyal ve kişisel davranışlarda bozulma, yine erken dönemde iç görü kaybı ve duygusal küntlüktür (19,20). Erken evrede ilk semptom olarak panik atak veya obsesif kompulsif bozukluklar (OKB) da bildirilmiştir. Ancak klasik OKB den farklı olarak FTD deki görülen OKB a ajitasyon eşlik etmemektedir (21,22). Bu nedenle geç başlangıçlı OKB lerde FTD nin ayırıcı tanıda akılda tutulması gerekir. Özetle FTD de depresyondan psikoza, bipolar bozukluktan OKB e kadar oldukça geniş bir spektrumda psikiyatrik semptomlar bulunabilir ve erken evrede bu yakınmalar nedeniyle sıklıkla bir psikiyatrist tarafından değerlendirilme öyküsü pek çok hastada bildirilmiştir. Ancak psikiyatrik semptomların bu kadar yaygın olmasına karşın, FTD de psikiyatrik bozuklukların sıklığını inceleyen çalışmalar oldukça sınırlıdır. Genel olarak bakıldığında FTD de psikiyatrik semptomlar duygudurumda bozulmalar, kişilik ve davranış değişiklikleri ve psikotik bulgular olarak 3 ana kategoriye ayrılabilir (23). Oldukça sinsi başlangıçlı kişilik değişiklikleri ve kişiler arası ilişkilerde bozulma en önemli erken evre kişilik ve davranış bozukluğu semptomlarıdır. Hastalığın ileri evresinde %81 lere varan oranda sterotipik davranışlar gözlenir. En sık görülen sterotipik davranışlar sabit fikirlilik, perseveratif davranışlar, istifleme 21 Tablo 1. Frontotemporal demansın klinik ve nöropatolojik olarak sınıflaması

5 Babacan-Yıldız G 22 ve ritüalistik davranışlardır. Sözel sterotipilere daha az sıklıkla rastlanır ve sıklıkla da bu hastalar disinhibe dvftd grubundandır (15). Apati en yaygın duygudurum bozukluğudur ve sıklıkla da depresyon ile karıştırılmaktadır (24). Diğer yandan bazı hastalar kendine aşırı güven artışı ve çocuksuluk gibi davranışsal bozuklukları nedeniyle hipomani veya mani olarak yanlış duygudurum bozukluğu tanısı almaktadır (25). Bu nedenle geç başlangıçlı ve tedaviye dirençli mani ve depresyon düşünülen hastalarda ayırıcı tanıda mutlaka FTD akla gelmelidir. AH hastalarının aksine FTD hastalarında psikotik semptomlar çok daha düşük oranlarda bildirilmiştir. Yaklaşık %13-14 oranınında bildirilen psikotik semptomlar tüm FTD alttiplerinde görülmekle birlikte sıklıkla dvftd alt tipinde rastlanır (26,27,28). Somatik ve paranoid sanrılar daha sıklıkla ve özellikle de erken evrede görülür (29). Varsanılar işitsel, görsel, taktil ve tat ile ilgili olabilir. Varsanı ve sanrılar dışında şizofreninin negatif belirtileri arasında yer alan dürtü ve girişim eksikliği, sosyal içe kapanma, yargılamada bozulma, kayıtsızlık, içgörü kaybı ve duygusal küntleşme de FTD de görülür. Başlangıç semptomlarına göre dvftd nin apatik ve disinhibe tip olarak ikiye ayrılabileceği belirtilmektedir. Ancak ileri evrelerde her iki tip örtüşmektedir (30). Apatik ve disinhibe dvftd tiplerinde prefrontal ve temporal bölgelerin farklı bölgeleri etkilenir. Apatik dvftd de özellikle sağ dorsolateral prefrontal korteks ve anterior singulat (31-33); disinhibe dvftd de ise sağ nukleus akkumbens, sağ superior temporal sulkus ve sağ mediotemporal limbik yapılarda atrofi olduğu bildirilmiştir(33). Sınıflama FTD gerek klinik, gerek genetik gerekse nöropatolojik açıdan oldukça heterojen olduğu için sınıflama yapma konusunda da çelişkiler yaşanmış ve ilk kez 1994 de Lund ve Manchester grupları tarafından belirlenen tanısal kriterler (34) 1998 de Neary ve arkadaşları tarafından (35) ve 2001 de de McKhann ve arkadaşları tarafından revise edilmiştir (36). Ancak sınıflama ile ilgili en son yaklaşım daha çok anatomik lokalizasyon, nöropatolojik yapılara ve genetik özelliklere dayanarak yapılan FTD sınıflamasıdır. Bu gözden geçirme yazısında Neary ve arkadaşları tarafından yapılan sınıflama esas alınmıştır (Tablo 2). Postmortem çalışmalarda bugüne kadar kullanılan klinik kriterleriyle dvftd tanısının %80-90 gibi yüksek oranlarda doğrulandığı gösterilmiştir. Ancak erken evrede sensitiviteleri (%37) çok düşüktür (37,38). Neary kriterleri içinde belirtilmemiş bir grup daha tanımlanmıştır. Selim veya Yavaş dvftd olarak anılan bu grubun klinik olarak dvftd den anlamlı bir farkı olmamasına rağmen bazı açılardan önemli farklılıkları vardır. Örneğin farklardan biri dvftd nin kendine özgü atrofisinin olmaması ve kliniğin yıllar içinde ilerleyici bir seyir göstermemesidir (39-41). Bir diğer bir fark ise dvftd davranışsal semptomlarla başlar ancak yıllar içinde bilişsel bozulmalar eklenir ancak selim dvftd de ise kısmen de olsa davranışsal semptomlar ilerlerken bilişsel semptomlarda kötüleşme izlenmez (41). Sosyal bilişsel testler dvftd i ilerleyici olmayan ve normal görüntülemesi olan dvftd den ayırmada yardımcı olabilir (42,43). Nöropsikoloji Planlama, organizasyon, yargılama, problem çözme ve mental fleksibiliti gibi yönetici işlevlerdeki bozulma FTD için karekteristiktir (44). Oysa bellek, görsel algılama, mekansal yetenekler göreceli de olsa korunmuştur (45,46). Bu nedenle Alzheimer hastalığı tanısında kullanılan MMSE gibi standart demans tarama testlerinin FTD de kullanımı oldukça kısıtlıdır (47). Yönetici işlevler ve dil fonksiyonlarının değerlendirildiği nöropsikolojik testler doğru tanı olasılığını arttırır. Hem bu amaçla hem de davranışsal bozuklukları değerlendirmek amacıyla kullanılan testlerden bazıları Nöropsikiyatrik Envanter (NPI), Frontal Davranış Anketi (FBI), Cambridge Davranış Anketi (CBI), Londra kulesi, Verbal akıcılık (leksikal akıcılık), Frontal Sistem Davranış Skalasının Apati ve Disinhibisyon alt skalası, Cambridge Kumar Testi, Klinik Global İzlenim testleri

6 (CGI), Saat çizimi, Atasözü yorumlama, Benzerlikler ve farklılıklar, Stroop Test, Klinik İçgörü Derecelendirme Skalası, Cornell Depresyon Skalası, BEHAVE- AD, Theory of Mind (ToM) testleri, Wisconsin Kart Sınıflama Testi, Go-no-go test ve Luria halkalarıdır. FTD li hastalarda ayrıca yüzdeki emosyonları tanıma da (özellikle sinirlilik, korku, üzüntü ve iğrenme gibi negatif emosyonlar) bozulmuştur. Bazı hastalarda klasik FTD kliniğine hem klinik hem de patolojik olarak parkinsonian sendromlar, progresif supranükleer palsi (PSP), kortikobazal sendromlar (KBS) ve motor nöron hastalıkları (FTD-MND or FTD- ALS) eşlik edebilir. FTD ve Parkinsonizm FTD e eşlik eden parkinsonizm hastaların yaklaşık yarıya yakınında görülür ve sıklıkla da simetrik akinetikrigid bir sendrom şeklindedir (38). Tremor daha az sıklıkla görülür ve bu da istirahat tremoru şeklinde değil genelde postural özelliktedir (15). Parkinsonizmi olan hastaların hemen hepsi otozomal dominant geçişli dvftd tanılı hastalardır. Parkinsonizmin eşlik ettiği FTD ler genelde 17. kromozom ile ve sıklıkla da MAPT ve progranulin ile ilişkilidir ancak aynı zamanda CHMP2B ve FUS geninde de mutasyon bildirilmiştir. Bu hastalardaki parkinsonizm L-dopaya yanıt vermez. FTD ve Motor Nöron Hastalığı Hastaların yaklaşık %4-15 inde motor nöron hastalığı (MNH) görülür ve sendromun bu hali FTD-MNH hastalığı olarak anılır (48). Kollarda ve dilde kas zayıflığı ve fasikülasyon en sık ve en erken bulgulardır. MND nin görüldüğü FTD hastalarının prognozu daha kötüdür ve yaşam beklentisi daha kısadır. Ancak bazı hastalarda tüm MNH kliniği görülürken bazılarında MNH oldukça sessiz seyretmektedir. Nöropatolojik olarak FTD-MNH olan hastalarda frontotemporal korteksde, hipokampusda, striatumda, beyin sapı ve spinal kordda intranöronal ubikütin inklüzyonları vardır. FTD de MNH erken veya geç dönemde başlayabilir (49,50). Klinik olarak tipik dvftd den farkı olmadığı söylense de psikoz ve afazik semptomların FTD-MNH hastalarında daha yüksek oranda görüldüğü (48,51) hatta böyle semptomları ön planda olan hastalarda sonrasında MNH gelişiminin daha sık olduğu bildirilmiştir (52,53). Ancak dlftd tipinde de MNH görülebilir (54). Tablo 2. Frontotemporal Demans Davranışsal Alt-tipi İçin Tanı Kriterleri (35) I. Tanısal Özellikler Sinsi başlangıç ve yavaş progresyon Erken evrede kişiler arası sosyal ilişkilerde bozulma Erken evrede davranışın düzenlenmesinin bozulma Erken evrede emosyonel küntleşme Erken evrede içgörü kaybı II. Destekleyici Özellikler A) Davranışsal Bozukluklar Kişisel hijyen ve kendine bakımda azalma Zihinsel katılık ve esneklik kaybı Dikkat dağınıklığı ve sabırsızlık Hiperoralite ve beslenme alışkanlığında değişiklik Perseveratif ve stereotipik davranışlar Kullanma davranışı B) Konuşma ve Dilde Bozukluklar Konuşma çıktısında değişiklik Stereotipik konuşma Ekolali Perseverasyon Mutizm C) Fiziksel Özelliklerde Bozukluklar İlkel refleksler İnkontinans Akinezi, rijidite ve tremor Düşük veya labil kan basıncı III. Tetkikler A) Nöropsikoloji: Yönetici işlevlerde bozulma ve kısmen de olsa korunmuş bellek, afazi ve görsel-mekansal işlevlerde korunma B) EEG: Sıklıkla konvansiyonel EEG normal C) Yapısal ve fonksiyonel beyin görüntüleme: Özellikle frontal ve/ veya temporalde atrofi 23

7 Babacan-Yıldız G 24 Nöropatoloji Tüm FTD hastalarında mikroskobik olarak ortak olan nöropatoloji korteksin süperfisyal tabakasında spongioz, gliosis ve nöron kaybıdır. Ancak özellikle de familial FTD lerin moleküler özelliklere dayanılarak daha ayrıntılı sınıflaması yapıldığında insan vücudunda bulunan ancak nedeni bilinmeyen bir şekilde işlev değiştirerek bu hastalığa neden olan bir takım proteinler tespit edilmiştir. Bu anormal proteinlerin tipine göre de farklı nöropatolojilere dayanarak ileri bir sınıflama yapılmıştır. En genel anlamda belli başlı 5 grup ve bunların altında da bazı alttipler tanımlanmıştır. 1. FTD-tau (Tauopatiler/Tau-pozitif FTD): İnsan beyninde mikrotübül stabilizasyonu ve aksonal transportta önemli bir rol oynayan tau proteini düşük molekül ağırlıklı bir proteindir (55). İnsan tau geni 17. kromozomun uzun kolunda yerleşmiştir. Tau proteinin normalde insan beyinde 6 farklı tipi vardır. Tau geninde oluşan mutasyonlar tau proteinindeki mikrotübüllerin yapısını değiştirerek nöronal transportun bozulmasına ve bunun sonucunda nöronun ölümüne neden olmaktadır. Bu hastalarda yapısı bozulmuş ve hiperfosforile olmuş bu tau proteinler ya intranöronal nörofibriler yumaklarda ya da Pick cisimciklerinde çökerler. Taupatinin neden olduğu FTD kliniğiyle seyreden hastalıklar arasında MAPT mutasyonu pozitif olanlar, Pick hastalığı, progresif supranükleer palsi, kortikobazal dejenerasyon, argirofilik tahıl hastalığı ve demansın eşlik ettiği multisistem taupati (MSTD FTD) vardır (56). Bu grupta Pick cisimcikleri içeren alt grup hala Pick hastalığı olarak anılır. 2. FTD-U /FTD-TDP (Ubikütinopatiler/Ubikütinpozitif, TDP-43-pozitif, tau-ve sinnüklein negatif inklüzyonlar): FTD-U morfoloji ve ubiküninin dağılımına göre 4 farklı FTD kliniğinde gözlenir (57,58). TDP-A: Distrofik nöritler, nöronal intranükleer inklüzyonlar ve çok sayıda sitoplazmik inklüzyonlarla karekterize GRN mutasyonu pozitif olanlar; TDP-B: Hem yüzeyel hem de derin kortikal laminada çok sayıda nöronal sitoplazmik inklüzyonların görüldüğü FTD-MND; TDP-C: Bol distrofik nöritler tespit edilen semantik demans; TDP-D: Çok sayıda intranükleer ve seyrek sayıda nöronal sitoplazmik inklüzyonlar ve distrofik nöritlerle karekterize VCP (valosin-containing protein) gen mutasyonu pozitif olanlar (57,59). TDP-C grubunun klinik özellikleri arasında FTD e (sıklıkla dvftd) ek olarak inklüzyon cisimcikli myopati ve kemiğin paget hastalığı yer alır (60). 3. FTD-FUS (Ubikütin-pozitif, TDP-43 negatif, FUS pozitif): FTD-FUS çok küçük bir gruptur ve bunlarda Ubikütinpozitif olmasına rağmen TDP-43 negatifdir(61,62). FUS (fused-in-sarcoma) proteini 526 aminoasit içeren ve DNA tamiri ve RNA birleştirme regülasyonunda rol alan bir nükleer proteindir (63,64). Ancak bu FTD-FUS vakalarının hiçbirinde FUS gen mutasyonu yoktur. FTD-FUS hastaların genç başlangıçlı dvftd kliniği, negatif aile öyküsü ve KMRI larında kaudat atrofisi vardır (65, 66). FUS pozitif inklüzyonlar aynı zamanda nöronal aracılı filament inklüzyon hastalığında da (NIFID) bulunur ve bu hastalarda sıklıkla piramidal ve ekstrapramidal bulguların eşlik ettiği ve aile öyküsü olmayan dvftd kliniği görülür(67). 4. FTD-UPS (Ubikütin-pozitif, TDP-43 negatif, FUS negatif): FTD-UPS olarak adlandırılan grupta ubikütin-pozitif, TDP-43 negatif ve FUS antikoru negatifdir. Bu vakaların çoğunda bir CHMP2B (charged multivesicular body protein 2B) mutasyonu vardır (68). Ayıredici histolojisi olmayan demans (Dementia lacking distinctive histology) olarak anılan demans da bu gruptandır ve bunlarda FTD e özgün klinik ve atrofi olmasına karşın tespit edilmiş herhangi bir anormal protein birikimi yoktur ve CHMP2B mutasyonuyla ilgilidir. Fakat çok az vakada bu mutasyona da rastlanmamıştır (62). 5. FTD-ni (İnklüzyonsuz grup): Herhangibir inklüzyon saptanmayan grup (56) Rohrer ve arkadaşları 95 FTD li hastada yaptıkları nöropatolojik incelemede % 51 vakada TDP-43, % 44 inde tau ve % 5 vakada ise FUS patolojisi tespit

8 ettiklerini bildirmişlerdir (69). Tanısı patolojik olarak da doğrulanmış 90 FTD li hastanın incelendiği bir başka çalışmada taupati saptanan vakaların parkinsonizm ve ubikütin cisimcikleri olan vakaların ise daha çok MNH klinikleri olduğu bildirilmiştir (70). FUS patolojisi olan hastalarda FTLD-tau veya FTLD-TDP patolojisi olanlara göre frontal paralimbik ve ciddi kaudat nukleus atrofisi daha görülür (65,66,69). Nörotransmitterler FTD de her nörodejeneratif hastalıkta olduğu gibi çok sayıda nörotransmitter etkilenir ve pek çok klinik semptom da bu bozulmaya bağlı oluşur. En çok etkilenen nörotransmitterler arasında serotonin, norepinefrin, dopamin,asetilkolin ve glutamat vardır. Serotonin: FTD de yapılan çalışmaların çoğunda serotonerjik defisit olduğu gösterilmiştir (71,72). Rafe nükleusunda nöronların yaklaşık yarıya yakınında meydana gelen dejenerasyona bağlı normalde frontal kortekse olan serotonerjik projeksiyonlar azalmakta ve buna bağlı agresyon, impulsivite ve depresif semptomlar oluşmaktadır (73,74). Serotonerjik defisit daha çok postsinaptiktir (71). Norepinefrin: Norepinefrin ile ilgili çok az sayıda veri bulunmaktadır. Bir çalışmada BOS da norepinefrin düzeyleriyle demans şiddeti arasında pozitif bir korelasyon olduğu gösterilmiştir (75). Dopamin: FTD hastalarında yapılan bir PET çalışmasında putamen ve kaudat nukleusda presinaptik dopamin düzeyinde azalma gösterilmiştir (76). Özellikle presinaptik dopamin düzeyinde azalma tespit edilmiştir (77). Diğer bir SPECT çalışmasında ise striatumda postsinaptik D2 reseptörlerinde azalma olduğu gösterilmiştir. Bu hastaların BOS larında HVA ve dopamin düzeylerinde anlamlı azalma olur (78). Asetilkolin: AH nin aksine FTD de yapılan çalışmaların çoğunda göreceli olarak kolinerjik sistem korunmuştur. Çalışmaların çoğu Meynert nukleus bazalisindeki nöronların korunduğunu göstermektedir (79). Ayrıca hem kortikal kolin asetiltransferaz, hem asetilkolin düzeyi, hem de postsinaptik muskarinik reseptörleri intaktır (80,81). Glutamat: FTD li beyinlerde glutamat ın özellikle α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol propriyonik asit (AMPA) reseptörlerinde anlamlı düzeyde azalma tespit edilmiştir (75). Nörogörüntüleme Nörodejeneratif hastalıklarının hepsinde kendisine özgün özel bir beyin bölgesinde sinapslarda azalma, hücre büzülmesi ve nöron kaybına bağlı doku kaybı vardır ve bu kayıp farklı görüntüleme yöntemleriyle görülebilir. Benzer şekilde FTD de de özellikle frontal ve temporal kortekslerde atrofi meydana gelir. Ancak etkilenen alanlar oldukça ayrıntılı tanımlanmış olmasına karşın hastalığın tam olarak nereden başladığı konusundaki bilgiler henüz yetersizdir. Erken evre dvftd hastaların kranial manyetik rezonans görüntülemelerinde (KMRG) özellikle sağ frontal and paralimbik alanlardaki anterior singulat korteks, frontal insula, medial frontal, orbitofrontal korteks, hippokampus, striatum ve talamusda atrofi olduğu gösterilmiştir (82). Ancak hastalık şiddeti ilerledikçe KMRG da daha lateral frontal alanlara ve sonrasında posterior temporal ve anterior parietal alanları da içeren daha yaygın bir atrofi görülür (83). Ayrıca altta yatan patolojiye bağlı farklı farklı bölgelerde atrofi görüldüğü bildirilmiştir. Pick hastalığı asimetrik olarak özellikle frontal ve temporal loblarda atrofi ve ciddi singulat ve putamen atrofisi, MAPT mutasyonu + olanlarda büyük oranda simetrik temporal lob atrofisi, kortikobazal dejenerasyonda simetrik frontal loblarda atrofisi olduğu gösterilmiştir. Şekil 1 de dvftd li bir hastamızın KMR görüntüsü bulunmaktadır. FTD de difüzyon KMRG de anterior korpus kallosum, bilateral anterior ve singulumda ve unsinat fasikulusu içeren frontal ve temporal bölgelerde fraksiyonel anizotropide azalma tespit edilmiş (84). FTD nın farklı tiplerinde de farklı bölgelerde fraksiyonel anizotropide azalma olduğu bildirilmiştir. MR spektroskopi de posterior singulat korteksde NAA/kreatin oranında azalma olduğu bildirilmiştir (85). 25

9 Babacan-Yıldız G 26 Fonksionel MR da frontal ve temporal bölgelerde beyin aktivasyonlarında istatistiksel olarak anlamlı derecede azalma tespit edilmiştir. Aynı çalışmada serebellumda daha güçlü yanıtlar alınmış ve yazarlar bunun olası bir kompansasyon mekanizmasıyla ilgili olabileceğini düşünmüşlerdir. Örneğin [ 18 F] Fluorodeoxyglucose positron emission tomografide (FDG PET) temporal ve frontal bölgelerde hipometabolizma gözlenmiş (86). Ancak bu tip görüntülemenin hastalığın erken evrelerinde daha faydalı olabileceğini de söylemekte fayda var. Demansiel hastalıklarda beyin perfüzyon ve fonksiyonlarını değerlendiren bir diğer teknik olan arterial spin labelling (ASL) perfüzyon MRG FTD i özellikle Alzheimer hastalığından ayırmada yardımcı tekniklerden biridir (87). Beyin Omurilik Sıvısı (BOS) FTD de oldukça kısıtlı sayıda BOS biyoişaretleyicileri vardır. BOS fosforile tau genellikle normaldir. Tau düzeyi ise normal, azalmış ve artmış olabilir. Yine BOS amiloid β 1-42 düzeyi normal veya azalmış olarak bulunabilir. Ancak amiloid β 1-40 düzeyi hem Alzheimer hastalarından hem de kontrollere göre BOS da daha düşüktür (88). Kanda ve BOS da progranulin protein düzeyinde azalma bulunmuştur ve bu GRN mutasyon taşıyıcılarını taşıyıcı olmayanlardan güvenilir bir şekilde ayırabilir (89,90,91). FTD-TDP i FTD-tau dan ayırmada agouti-related peptid (AgRP), adrenokortotrofik hormon (ACTH), IL-17, IL-23 ve Fas gibi bazı nöropeptitler yardımcı olduğu gösterilmiştir. (92,93). Genetik DvFTD vakalarının %40 ından fazlasında aile öyküsü vardır ve bunlarında yaklaşık %20-25 inde otozomal dominant kalıtım paterni bulunmaktadır (16,94,95). FTD nin diğer alt tipi olan dlftd de kalıtım oranı dvftd den daha düşüktür. Şekil 1. dvftd li bir hastamızın kranial MR görüntülemesi Bugüne kadar FTD e neden olan mutasyonların çoğu 17. kromozom üzerinde yerleşmiş olan MAPT ve progranulin genlerinde (GRN veya PGRN) yerleşmişlerdir. Familial FTD lerin %20 sinde MAPT mutasyonu saptanmıştır (96). Ancak tau geninde MAPT dışında nadir olmakla beraber P301L, L315R, L266V ve R5H gibi 40 ın üzerinde mutasyon daha bildirilmiştir (95,97). GRN geni ise granulin geninin prekürsörü olan progranulini kodlar. Progranulin 593 amino asit içeren nöronal sağ-kalım, nöronal onarım ve tümoral genezis gibi çok sayıda fonksiyonda rol alan glikoprotein yapısında bir gelişme faktörüdür. Ama ubikütin cisimcikli frontotemporal demansların bazılarında TDP-43 olarak da anılan ubiküne edilmiş proteinlerin anormal metabolizasyonu gibi patolojik süreçlerde de rol alır (98). Sporadik FTD vakalarının %5 inde ailesel FTD lerin ise yaklaşık %10 20 sinde GRN mutasyonu pozitif bulunmuştur (99). Ancak GRN geninde 60 ın üzerinde farklı mutasyon daha bildirilmiştir. Kromozom 17 dışında 3. kromozom (100,101) ve 9. kromozomda da mutasyonlar (60,102) hatta 14. kromozomda presenilin 1 geninde mutasyonları olan FTD li vakalar bildirilmiştir (103). Farklı genetik tiplerin farklı tipte atrofiye neden oldukları gösterilmiş. Örneğin GRN mutasyonu olanlarda asimetrik frontal, temporal ve inferior parietal lob atrofisi daha belirginken, MAPT mutasyonlularda simetrik anteromedial temporal lob ve orbitofrontal atrofinin olduğu bildirilmiştir(104,105). Ancak buna karşın genotip ve fenotip arasında anlamlı bir korelasyon bulunamamıştır.

10 Tedavi ve Prognoz Pek çok nörodejeneratif hastalıkta olduğu gibi FTD de de tedavi tamamen semptomatik düzeydedir. Gelecekte altta yatan patolojiye göre tedaviler yapılabileceği öngörülse de bugüne kadar FDA in FTD için onayladığı herhangi bir ilaç henüz yoktur. Semptomatik amaçlı kullanılan medikal tedaviler grubunda kolinesteraz inhibitörleri, antidepresanlar, antipsikotikler ve diğer bazı araştırma düzeyinde olan ilaçlar yer alır. Alzheimer hastalığı tedavisininde FDA in onayladığı iki ilaçtan biri olan kolinesteraz inhibitörlerinin FTD de kolinerjik defisitin ön planda olmaması nedeniyle kullanımı pek de önerilmez. Ancak yine de konuyla ilgili bazıları olumlu bazıları olumsuz çalışmalar vardır. Örneğin galantaminin dlftd nin alt tipi olan PNFA da bazı hastalara yardımcı olduğu bildirilmiştir (106). Rivastigmin ile NPI, BEHAVE-AD, Cornell depresyon skalasında ve yönetici fonksiyonlarda iyileşme bildirmişlerdir. Dokuz hastayla yapılan başka bir çalışma ise hastalar ya donepezil ya rivastigmin almışlar ve her iki grupta da bilişsel testlerde olumlu değişmeler olmuştur (107). Ancak donepezille yapılan başka bir çalışmada donepezilin disinhibisyon ve kompulsionları arttırdığı bildirilmiştir(108). FTD de antidepresanların kullanımıyla ilgili çok sayıda çalışma vardır. Farklı selektif serotonin gerialım inhibitörlerinin (SSRI) davranışsal bozukluklar üzerindeki etkinliği için kanıt düzeyi II olduğu bilinse de (109,110) örneğin son zamanlarda paroksetin ile yapılan küçük ama çift-kör plasebo kontrollü bir çalışmada paroksetinin bu semptomları düzeltmediği hatta bilişsel semptomları da kötüleştirdiği bildirilmiştir (111). Benzer şekilde dizayn edilmiş başka bir çalışmada ise trazodon NPI skorlarında istatiksel olarak anlamlı düzelme sağlamış ayrıca yeme bozukluğu, ajitasyon, irritabilite ve depresyon ve disforide düzelme gözlemlenmiştir (112). Yine bir monoamine oksidaz tip A (MAO-A) inhibitörü olan moklopemid ile yapılan açık etiketli bir çalışmada bu antidepresanın hem affektte hem davranışda hem de konuşmada düzelme sağladığı görülmüş (113). Fluvoksamin ile yapılan 12 haftalık açık etiketli bir çalışmada NPI total skorlarında düzelme bildirilmiştir (114). Sertralin ile yapılan çalışmada ise stereotipik hareketlerde anlamlı azalma olduğu bildirilmiştir. Sitalopram ile 15 FTD hastasında yapılan bir çalışmada ise hem NPI hem de FBI skorlarında anlamlı düzelme görülmüştür (115). Ancak SSRI ların kendi içlerinde karşılaştırmalı çalışmaları bulunmamaktadır. Ama bu hasta grubunda SSRI ların anksieteyi azalttığı ancak depresif semptomlar üzerinde etkili olmadığı bildirilmiştir. Yaşlı demanslı hastalarda, kardiyak mortalite, metabolik ve ekstrapiramidal yan etkileri nedeniyle antipsikotiklerin kullanımı pek önerilmez. Ancak FTD de davranışsal semptomların tedavisinde SSRI ların yeterli olmadığı durumlarda antipsikotik ilaçlar denenebilir. Örneğin 17 FTD hastasıyla yapılan bir çalışmada olanzapin hem davranışsal hem de duygudurum skalalarında anlamlı düzelme göstermiştir. Aripiprazol ve risperidon kullanan FTD hastalarının vaka sunumlarında bu ilaçların davranışsal belirtilerin kontrolünde olumlu etki gösterdiğini bildirilmiştir (116,117). Yukardaki ilaçlara ek olarak farklı ilaç gruplarıyla yapılan çok sayıda çalışma bulunmaktadır. Örneğin 8 FTD li hastada yapılan bir çalışmada metilfenidat ve plasebo karşılaştırılmış ve metilfenidat alan grupta risk alıcı davranışta anlamlı oranda azalma olduğu bildirilmiştir (118). Bir α-2 adrenoreseptor olan idazoksan ile yapılan iki çift-kör plasebo kontrollü çalışmada bazı yönetici işlevlerde düzelme bazılarında da değişme olmadığı rapor edilmiştir (119,120). Bir MAO-B inhibitörü olan selejilin ile yapılan başka bir çalışmada NPI, Stroop ve Paced Auditory Serial Addition Task lerde anlamlı iyileşme bildirilmiştir (121). Memantin ile yapılan bir çalışmada özellikle apati, ajitasyon, ve anksiete alt skalalarında ve total NPI skorlarında anlamlı iyileşme saptanmıştır (122). Amantadin ile yapılan bir çalışmada Clinical Global Impression Skalasında düzelme gözlenmiş (123). Ortalama yaşam beklentisi 2-20 yıl gibi geniş bir aralık olarak verilmiştir. Ancak AH na göre ölüm riski neredeyse iki kat daha yüksektir (124). FTD de beyinsapı tutulumunun hastalığın hızlı progresyonu için önemli bir prognostik faktör olduğu düşünülmektedir (15). 27

11 Babacan-Yıldız G Kaynaklar 16. Neary D, Snowden J, Mann D. Frontotemporal dementia. The Lancet Neurology 2005; 4(11): McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM (1984) Clinical diagnosis of Alzheimer s disease: report of the NINCDS/ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer s disease. Neurology 34: Pick A. U ber die Beziehungen der senilen Hirnatropie zur Aphasie. Pragen Medizinischen Wochenschrift 1892;17: Alzheimer A. U ber eigenartige Krankheitsfa lle des spa teren Alters. Zbl Ges Neurol Psych 1911;4: Barker WW, Luis CA, Kashuba A et al. Relative frequencies of Alzheimer disease, Lewy body, vascular and frontotemporal dementia, and hippocampal sclerosis in the State of Florida Brain Bank. Alzheimer Dis Assoc Disord Oct- Dec;16(4): Ratnavalli E, Brayne C, Dawson K, Hodges JR. The prevalence of frontotemporal dementia. Neurology 2002;58(11): Knopman DS, Petersen RC, Edland SD, Cha RH, Rocca VA. The incidence of frontotemporal lobar degeneration in Rochester, Minnesota, 1990 through Neurology 2004;62(3): Harvey JR. Epidemiology of presenile dementia. In: Hodges J, ed. Early onset dementia: A multidisciplinary approach. New York NY: Oxford University Press Inc; 2001; Rosso SM, Donker Kaat L, Baks T, et al. Frontotemporal dementia in The Netherlands: patient characteristics and prevalence estimates from a population-based study. Brain 2003;126: Borroni B, Alberici A, Grassi M, et al. Is frontotemporal lobar degeneration a rare disorder? Evidence from a preliminary study in Brescia County, Italy. J Alzheimers Dis 2010;19:11e Seelaar H, Kamphorst W, Rosso SM, et al. Distinct genetic forms of frontotemporal dementia. Neurology 2008;71:1220e Perry RJ, Hodges JR. Differentiating frontal and temporal variant frontotemporal dementia from Alzheimer s disease. Neurology 2000;54(12): Mesulam MM, Weintraub S. Primary progressive aphasia and kindred disorders. In: C.Duyckaerts, I.Litvan(Eds.),Handbook of Clinical Neurology, Vol.89.Elsevier,2008 pp: Gorno-Tempini ML, Dronkers NF, Rankin KP et al. Cognition and Anatomy in Three variants of Primary Progressive Aphasia. Ann Neurol 2004;55: Chan D, Anderson V, Pijnenburg Y. et al. The clinical profile of right temporal lobe atrophy. Brain May;132(Pt 5): Epub 2009 Mar Le Ber I, Guedj E, Gabelle A, et al. Demographic, neurological and behavioural characteristics and brain perfusion SPECT in frontal variant of frontotemporal dementia. Brain 2006;129: Bathgate D, Snowden JS, Varma A, et al. Behaviour in frontotemporal dementia, Alzheimer s disease and vascular dementia. Acta Neurol Scand 2001;103: Rosen HJ, Hartikainen KM, Jagust W, et al. Utility of clinical criteria in differentiating frontotemporal lobar degeneration (FTLD) from AD. Neurology 2002;58:1608e15. Neary D, Snowden JS, Gustafson L, et al. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on cilinical diagnostic criteria. Neurology 1998; 51: McKhann GM, Albert MS, Grossman M, Miller B, Dickson D, Trojanowsk J. Clinical and pathological diagnosis of frontotemporal dementia: report of the Work Group on frontotemporal Dementia and Pick s Disease. Arch Neurol 2001; 58: Mendez MF, Shapira JS, Miller BL. Stereotypical movements and frontotemporal dementia. Mov Disord. 2005; 20: Nakaaki S, Murata Y, Shinagawa Y, Hongo J, Furukawa TA, Sato J, Tatsumi H. A case of frontotemporal lobar degeneration (FTLD) with panic attack as the first symptom. J Neuropsychiatry Clin Neurosci Fall;19(4): Onur E, Yalınay PD. Frontotemporal Demans ve Psikiyatrik Belirtiler. Düşünen Adam Psikiyatri ve Nörolojik Bilimler Dergisi 2011;24: Piguet O, Hornberger, Mioshi E, Hodges JR. Behaviouralvariant frontotemporal dementia: diagnosis, clinical staging, and management. Lancet Neurol 2011; 10: Woolley JD, Wilson MR, Hung E, Gorno-Tempini ML, Miller BL, Shim J. Frontotemporal dementia and mania. Am J Psychiatry 2007; 164: Mendez MF, Shapira JS, Woods RJ, Licht EA, Saul RE. Psychotic symptoms in frontotemporal dementia: prevalence and review. Dement Geriatr Cogn Disord 2008; 25: Passant U, Elfgren C, Englund E, Gustafson L. Psychiatric symptoms and their psychosocial consequences in frontotemporal dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord 2005; 19 (Suppl.1): Velakoulis D, Walterfang M, Mocellin, Pantelis C, McLean C. Frontotemporal dementia presenting as schizophrenia-like psychosis in young people: clinicopathological series and review of cases. Br J Psychiatry 2009; 194: Omar R, Sampson EL, Loy CT, Mummery CJ, Fox NC, Rossor MN, Warren JD. Delusions in frontotemporal lobar degeneration. J Neurol 2009; 256: Snowden JS, Bathgate D, Varma A, et al. Distinct behavioural profiles in frontotemporal dementia and semantic dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:323e32. Goldman-Rakic PS. Circuitry of primate prefrontal cortex and regulation of behavior by representational memory. In: Plum F,Mountcastle U, eds. Handbook of Physiology. Washington, DC: The American Physiological Society, 1987: Caycedo AM, Miller B, Kramer J, Rascovsky K. Early features in frontotemporal dementia. Curr Alzheimer Res 2009;6:337

12 Seelaar H, Schelhaas HJ, Azmani A, et al. TDP-43 pathology 33. Zamboni G, Huey ED, Krueger F, Nichelli PF, Grafman J. Apathy and disinhibition in frontotemporal dementia: Insights into their neural correlates. Neurology Sep 2;71(10): The Lund and Manchester Groups. Consensus statement: 50. in familial frontotemporal dementia and motor neuron disease without Progranulin mutations. Brain 2007;130: Lomen-Hoerth C, Anderson T, Miller B. The overlap of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Neurology 2002;59: clinical and neuropathological criteria for fronto-temporal dementiaj Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; Hodges JR, Davies R, Xuereb J, Kril J, Halliday G. Survival in frontotemporal dementia. Neurology. 2003;61(3): Neary D, Snowden JS, Gustafson L, Passant U, Stuss D, Black S, et al. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology 1998; 51: McKhann GM, AlbertM, GrossmanM, Miller B, Dickson D, Trojanowski JQ. Clinical and pathological diagnosis of frontotemporal dementia. Arch Neurol 2001; 58: Knopman DS, Boeve BF, Parisi JE, et al. Antemortem diagnosis of frontotemporal lobar degeneration. Ann Neurol 2005;57: Forman MS, Farmer J, Johnson JK, et al. Frontotemporal dementia: clinicopathological correlations. Ann Neurol 2006;59: Davies RR, Kipps CM, Mitchell J, et al. Progression in frontotemporal dementia: identifying a benign behavioral variant by magnetic resonance imaging. Arch Neurol 2006;63: Kipps CM, Nestor PJ, Acosta-Cabronero J, et al. Understanding social dysfunction in the behavioural variant of frontotemporal dementia: the role of emotion and sarcasm processing. Brain 2009;132: Kipps CM, Nestor PJ, Fryer TD, et al. Behavioural variant frontotemporal dementia: not all it seems? Neurocase Aug 2007, (13): Rankin KP, Kramer JH, Miller BL. Patterns of cognitive and emotional empathy in frontotemporal lobar degeneration. Cogn Behav Neurol 2005;18:28e36. Lough S, Kipps CM, Treise C, et al. Social reasoning, emotion and empathy in frontotemporal dementia. Neuropsychologia 2006;44: Gregory CA, Hodges JR. Clinical features of frontal lobe dementia in comparison to Alzheimer s disease. J Neural Transm 1996;47: Wittenberg D, Possin KL, Rascovsky K, Rankin KP, Miller BL, Kramer JH. The early neuropsychological and behavioral characteristics of frontotemporal dementia. Neuropsychol Rev. 2008;18(1): Diehl-Schmid J, Pohl C, Perneczky R, et al. Behavioral disturbances in the course of frontotemporal dementia. Dementia Geriatr Cogn Disord 2006;22: Mathuranath PS, Nestor PJ, Berrios GE, Rakowicz W, Hodges JR. A brief cognitive test battery to differentiate Alzheimer s disease and frontotemporal dementia. Neurology. 2000;55(11): Neary D, Snowden JS, Mann DMA, Northen B, Goulding PJ, Macdermott N. Frontal-lobe dementia and motor neuron disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry.1990;53(1): Nitrini R, Rosemberg S. Psychotic symptoms in dementia associated with motor neuron disease: a pathophysiological hypothesis. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1998;10(4): Bak TH, O Donovan DG, Xuereb JH, Boniface S, Hodges JR. Selective impairment of verb processing associated with pathological changes in Brodmann areas 44 and 45 in themotor neurone disease-dementia-aphasia syndrome. Brain. 2001; 124(pt 1): Caselli RJ, Windebank AJ, Petersen RC, Komori T, Parisi JE, Okazaki H, Kokmen E, Iverson R, Dinapoli RP, Graff-Radford NR, et al. Rapidly progressive aphasic dementia and motor neuron disease. Ann Neurol Feb;33(2): Brunden KR, Trojanowski JQ, Lee VM. Evidence that nonfibrillar tau causes pathology linked to neurodegeneration and behavioral impairments. J Alzheimer s Dis. 2008;14: Mackenzie IR, Neumann M, Bigio EH, et al. Nomenclature and nosology for neuropathologic subtypes of frontotemporal lobar degeneration: an update. Acta Neuropathol 2010;119: Sampathu DM, Neumann M, Kwong LK, et al. Pathological heterogeneity of frontotemporal lobar degeneration with ubiquitin-positive inclusions delineated by ubiquitin immunohistochemistry and novel monoclonal antibodies. Am J Pathol 2006;169: Mackenzie IR, Baborie A, Pickering-Brown S, et al. Heterogeneity of ubiquitin pathology in frontotemporal lobar degeneration: classification and relation to clinical phenotype. Acta Neuropathol (Berl) 2006;112: Cairns NJ, Bigio EH, Mackenzie IR, et al. Neuropathologic diagnostic and nosologic criteria for frontotemporal lobar degeneration: consensus of the Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration. Acta Neuropathol (Berl) 2007;114: Watts GD, Wymer J, Kovach MJ et al. Inclusion body myopathy associated with Paget disease of bone and frontotemporal dementia is caused by mutant valosin-containing protein. Nat Genet Apr;36(4): Epub 2004 Mar Mackenzie IR, Foti D, Woulfe J, et al. Atypical frontotemporal lobardegeneration with ubiquitin-positive, TDP-43-negative neuronal inclusions. Brain 2008;131: Urwin H, Josephs KA, Rohrer JD, et al. FUS pathology defines the majority of tau- and TDP-43-negative frontotemporal lobar degeneration. Acta Neuropathol 2010;120: Vance C, Rogelj B, Hortobagyi T, et al. Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6. Science 2009;323:

13 Babacan-Yıldız G 64. Kwiatkowski TJ Jr, Bosco DA, Leclerc AL, et al. Mutations in 79. Hansen LA, Deteresa R, Tobias H, et al: Neocortical mor the FUS/TLS gene on chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis. Science 2009;323:1205e8. Seelaar H, Klijnsma KY, de Koning I, et al. Frequency of ubiq- 80. phometry and cholinergic neurochemistry in Pick s disease. Am J Pathol 1998; 131: Procter AW, Qurne M, Francis PT. Neurochemical features uitin and FUS-positive, TDP-43-negative frontotemporal lobar degeneration. J Neurol 2010;257: of fronto-temporal dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 1999;10 Suppl 1: Josephs KA, Whitwell JL, Parisi JE, et al. Caudate atrophy 81. Bowen DM, Benton JS, Spillane JA, Smith CC, Allen SJ. Cho- 67. on MRI is a characteristic feature of FTLD-FUS. Eur J Neurol 2010;17: Neumann M, Roeber S, Kretzschmar HA, et al. Abundant FUS- lineacetyltransferase activity and histopathology of frontal neocortex from biopsies of demented patients. J Neurol Sci 1982;57: immunoreactive pathology in neuronal intermediate filament inclusion disease. Acta Neuropathol 2009;118: Holm IE, Isaacs AM, Mackenzie IR. Absence of FUS-immu- 82. Seeley WW, Crawford R, Rascovsky K, et al. Frontal paralimbic network atrophy in very mild behavioral variant frontotemporal dementia. Arch Neurol 2008;65: noreactive pathology in frontotemporal dementia linked to chromosome 3 (FTD-3) caused by mutation in the CHMP2B gene. Acta Neuropathol 2009;118:719e Schroeter ML, Raczka K, Neumann J, et al. Neural networks in frontotemporal dementia: a meta-analysis. Neurobiol Aging 2008;29: Rohrer JD, Lashley T, Schott JM et al. Clinical and neuroanatomical signatures of tissue pathology in frontotemporal lobar degeneration. Brain Sep;134(Pt 9): Zhang Y, Schuff N, Du AT, et al. White matter damage in frontotemporal dementia and Alzheimer s disease measured by diffusion MRI. Brain 2009;132: Forman MS, Farmer J, Johnson JK, et al. Frontotemporal dementia: clinico-pathological correlations. Ann Neurol. 2006;59: Sparks DL, Danner FW, Davis DG, Hackney C, Landers T, Coyne CM. Neurochemical and histopathologic alterations characteristic of Pick s disease in a non-demented individual. J Neuropathol Exp Neurol 1994; 53: Procter AW, Qurne M, Francis PT. Neurochemical features of fronto-temporal dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 1999;10 Suppl 1: Asberg M. Neurotransmitters and suicidal behavior. The evidence from cerebrospinal fluid studies. Ann NY Acad Sci 1997;836: Moore P, Landolt HP, Seifritz E, et al. Clinical and physiological consequences of rapid tryptophan depletion. Neuropsychopharmacology 2000;23: Engelborghs S, Vloeberghs E, Le Bastard N, Van Buggenhout M, Mariën P, Somers N, Nagels G, Pickut BA, De Deyn PP. The dopaminergic neurotransmitter system is associated with aggression and agitation in frontotemporal dementia. Neurochem Int May;52(6): Epub 2007 Nov Rinne JO, Laine M, Kaasinen V, Norvasuo-Heila MK, Nagren K, Helenius H. Striatal dopamine transporter and extrapyramidal symptoms in frontotemporal dementia. Neurology 2002;58: Mihara M, Hattori N, Abe K, Sakoda S, Sawada T. Magnetic resonance spectroscopic study of Alzheimer s disease and frontotemporal dementia/pick complex. Neuroreport 2006;17: Gilman S, Koeppe RA, Little R, et al. Differentiation of Alzheimer s disease from dementia with Lewy bodies utilizing positron emission tomography with [18F]fluorodeoxyglucose and neuropsychological testing. Exp Neurol 2005;191 (Suppl 1):S95 S Hu WT, Wang Z, Lee VM. et al. Distinct cerebral perfusion patterns in FTLD and AD. Neurology Sep 7;75(10): Verwey NA, Kester MI, van der Flier WM, et al. Additional value of CSF amyloid-beta 40 levels in the differentiation between FTLD and control subjects. J Alzheimers Dis 2010;20: Coppola G, Karydas A, Rademakers R, et al. Gene expression study on peripheral blood identifies progranulin mutations. Ann Neurol 2008;64: Finch N, Baker M, Crook R, et al. Plasma progranulin levels predict progranulin mutation status in frontotemporal dementia patients and asymptomatic family members. Brain 2009;132: Ghidoni R, Benussi L, Glionna M, et al. Low plasma progranulin levels predict progranulin mutations in frontotemporal lobar degeneration. Neurology 2008;71: Sedaghat F, Gotzamani-Psarrakou A, Dedousi E, Arnaoutoglou M, Psarrakos K, Baloyannis I, Dimitriadis AS, Baloyannis SJ. Evaluation of dopaminergic function in frontotemporal dementia using I-FP-CIT single photon emission computed tomography. Neurodegener Dis. 2007;4(5): Epub 2007 Jul Nagaoka S, Arai H, Iwamoto N, et al. A juvenile case of frontotemporal dementia: neurochemical and neuropathological investigations. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1995;19: Hu WT, Chen-Plotkin A, Grossman M, et al. Novel CSF biomarkers for frontotemporal lobar degeneration. Neurology Published Online First: November doi: / WNL. 0b013e318200d78d. Hu WT, Chen-Plotkin A, Arnold SE, et al. Biomarker discovery for Alzheimer s disease, frontotemporal lobar degeneration, and Parkinson s disease. Acta Neuropathol 2010;120: Boxer AL, Miller BL. Clinical features of frontotemporal dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord (Suppl 1): S36.

14 95. Rosso SM, van Herpen E, Pijnenburg YA. et al. Total tau and phosphorylated tau 181 levels in the cerebrospinal fluid of patients with frontotemporal dementia due to P301L and G272V tau mutations. Arch Neurol Sep;60(9): Snowden JS, Pickering-Brown SM, Mackenzie IR et al. Progranulin gene mutations associated with frontotemporal dementia and progressive non-fluent aphasia. Brain Nov;129(Pt 11): Bird TD, Nochlin D, Poorkaj P, Cherrier M, Kaye J, Payami H, Peskind E, Lampe TH, Nemens E, Boyer PJ, Schellenberg GD. A clinical pathological comparison of three families with frontotemporal dementia and identical mutations in the tau gene (P301L) Brain Apr;122 ( Pt 4): Zhang YJ, Xu YF, Dickey CA, et al. Progranulin mediates caspase-dependent cleavage of TAR DNA binding protein-43. J Neurosci. 2007;27: Gass J, Cannon A, Mackenzie IR, Boeve B, Baker M, Adamson J, et al. Mutations in progranulin are a major cause of ubiquitin-positive frontotemporal lobar degeneration. Hum Mol Genet, 2006; 15: Holm IE, Englund E, Mackenzie IR, et al. A reassessment of the neuropathology of frontotemporal dementia linked to chromosome 3. J Neuropathol Exp Neurol. 2007;66: Gydesen S, Brown JM, Brun A, et al. Chromosome 3 linked frontotemporal dementia (FTD-3). Neurology. 2002;59: Kovach MJ,Waggoner B, Leal SM, et al. Clinical delineation and localization to chromosome 9p13.3-p12 of a unique dominant disorder in four families: hereditary inclusion body myopathy, Paget disease of bone, and frontotemporal dementia. Mol Genet Metabol. 2001;74: Raux G, Gantier R, Thomas-Anterion C, et al. Dementia with prominent frontotemporal features associated with L113P presenilin 1 mutation. Neurology. 2000;55: Rohrer JD, Lashley T, Schott JM et al. Clinical and neuroanatomical signatures of tissue pathology in frontotemporal lobar degeneration. Brain Sep;134(Pt 9): Whitwell JL, Avula R, Senjem ML, et al. Gray and white matter water diffusion in the syndromic variants of frontotemporal dementia. Neurology 2010;74: a randomized, controlled, open 14-month study. Eur Neurol. 2003;49: Deakin JB, Rahman S, Nestor PJ, et al. Paroxetine does not improve symptoms and impairs cognition in frontotemporal dementia: a double-blind randomized controlled trial. Psychopharmacol. 2004;172: Lebert F, Stekke W, Hasenbroekx C, et al. Frontotemporal dementia: a randomised, controlled trial with trazodone. Dement Geriatr Cogn Disord. 2004;17: Adler G, Teufel M, Drach LM. Pharmacological treatment of frontotemporal dementia: treatment response to the MAO-A inhibitor moclobemide. Int J Geriatr Psychiatry. 2003;18: Ikeda M, Shigenobu K, Fukuhara R, Hokoishi K, Maki N, Nebu A, et al. Efficacy of fluvoxamine as a treatment for behavioral symptoms in frontotemporal lobar degeneration patients. Dement Geriatr Cogn Disord. 2004; 17: Herrmann N, Black SE, Chow T et al. Serotonergic Function and Treatment of Behavioral and Psychological Symptoms of Frontotemporal Dementia. Am J Geriatr Psychiatry Nov Curtis RC, Resch DS. Case of Pick s central lobar atrophy with apparent stabilization of cognitive decline after treatment with risperidone. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: Fellgiebel A, Müller MJ, Hiemke C. et al. Clinical improvement in a case of frontotemporal dementia under aripiprazole treatment corresponds to partial recovery of disturbed frontal glucose metabolism. World J Biol Psychiatry 2007; 8: Rahman S, Robbins TW, Hodges JR, Mehta MA, Nestor PJ, Clark L, et al. Methylphenidate ( Ritalin ) can ameliorate abnormal risk-taking behavior in the frontal variant of frontotemporal dementia.neuropsycho pharmacology. 2006; 31: Sahakian BJ, Coull JJ, Hodges JR. Selective enhancement of executive function by idazoxan in a patient with dementia of the frontal lobe type. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994; 57: Coull JT, Sahakian BJ, Hodges JR. The alpha(2) antagonist idazoxan remediates certain attentional and executive dysfunction in patients with dementia of frontal type. Psychopharmacology (Berl). 1996; 123: Kertesz A, Morlog D, Light M, et al. Galantamine in fronto Moretti R, Torre P, Antonello RM, Cazzato G, Bava A. Effects of temporal dementia and primary progressive aphasia. Dement Geriatr Cogn Disord. 2008;25(2): selegiline on fronto-temporal dementia: a neuropsychological evaluation. Int J Geriatr Psychiatry. 2002; 17: Lampl Y, Sadeh M, Lorberboym M: Efficacy of acetylcholinest Swanberg MM: Memantine for behavioral disturbances in erase inhibitors in frontotemporal dementia. Ann Pharmacother 2004; 38: frontotemporal dementia: a case series. Alzheimer Dis Assoc Disord 2007; 21: Mendez MF, Shapira JS: Preliminary findings: behavioral 123. Drayton SJ, Davies K, Steinberg M, Leroi I, Rosenblatt A, 109. worsening on donepezil in patients with frontotemporal dementia. Am J Geriatr Psychiatry 2007; 15:84 87 Swartz JR, Miller BL, Lesser IM, et al. Frontotemporal demen- Lyketsos CG. Amantadine for executive dysfunction syndrome in patients with dementia. Psychosomatics. 2004; 45: tia: treatment response to serotonin selective reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry. 1997; 58: Moretti R, Torre P, Antonello RM, et al. Frontotemporal demen Koedam el Pijnenburg ya, Deeg DJ, et al. early-onset dementia is associated with higher mortality. Dement Geriat cogn Disord 2008;26: tia: paroxetine as a possible treatment of behavior symptoms: