Folatlar, ilk kez 1940'larda sentezlenmiþ,

Transkript

1 Duygudurum Bozukluklarý ve Folatlar Prof. Dr. Hüray FÝDANER* Folatlar, ilk kez 1940'larda sentezlenmiþ, baþlangýçta tüm iþlevlerinin hemopoetik alanda olduðu düþünülmüþtür. Oysa bugün bu vitaminin doðum defektlerini önlediði, ayrýca bazý kanserlerin oluþumu ve kardiyovasküler alanlardaki etkileri bilinmektedir. Merkezi sinir sistemi üzerindeki etkileri nedeniyle psikiyatrideki önemi artmakta ve bu alanda çalýþmalar sürmektedir. Oral alýnan folat iki biçimde bulunur: Folik asit ve folinik asit. Folinik asit metabolik aktif preparattýr. Folik asite yanýt alýnamayan durumlarda yeðlenebilir. Bilinen endikasyon alanlarý dýþýnda diþ etlerini güçlendirme amacýyla, serviks displazisinde, ülseratif kolitte ve vitiligoda saðaltým amacýyla kullanýlýr. Tahýllar, koyu yeþil sebzeler, portakal suyu, sakatatta bulunur. Aþýrý piþirme vitamini yok eder. Folatlarýn önemi, hem genel týpta, hem de psikiyatrik bozukluklarda giderek artmaktadýr. Folatlarýn organizmadaki etkilerini anlayabilmek için B 12 ve homosistein ile iliþkilerini bilmek gerekir. Folat-B 12 -homosistein Ýliþkisi Psikiyatrik bozukluklarla B 12 ve folat düzeyi iliþkisi 1940'lardan bu yana üzerinde çalýþýlan bir konudur. * Dokuz Eylül Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, ÝZMÝR Belki sadece demansla iliþkisinin iyi bilindiði söylenebilir. Diðer psikiyatrik bozukluklar ise yeterince çalýþýlmamýþtýr (Hutto 1997). Folat, organizmada glisinden serin sentezi için karbon saðlayýcý olarak iþlev görür. Folat, baþlangýçta 5-Metil-tetra-hidro-folat'a dönüþmekte, B 12 vitaminine baðlý methionin sentetazýn katalize ettiði bir reaksiyon yoluyla homosisteinle birleþmekte ve L- methionin ortaya çýkmaktadýr. Methioninin oluþumu bu yolla ve bir miktar diyetle alým þeklindedir. Methionin, methionin adenozin transferaz (MAT) enzimi aracýlýðýyla ATP ile birleþir ve S adenozilmethionin ortaya çýkar (SAMe veya ademethionin). SAMe ise merkezi sinir sisteminde gerçekleþen 35 kadar transmetilasyon reaksiyonundan sorumludur. Bu süreç, pürin prekürsörleri, transfer RNA, metilkobalamin sentezi, metil kobalamin senteziyle de dolaylý olarak ilgilidir (Jaffe ve Schilling 1991). Özetle, Folat ve B 12 vitaminleri, homosisteinin methionine dönüþmesi ve adenosil-methionin sentezi için gerekli maddelerdir. S-adenozil methionin, protein, fosfolipit, DNA ve nörotransmitter metabolizmasýndaki pek çok metillenme aþamasýndan sorumludur. Folat ve B 12 yetmezliði öteden beri depresyon, demans, demiyeline myelopatilerden sorumlu bulunmuþtur. Folat yetmezliði özgül olarak merkezi monoamin metabolizmasýný etkiler (Bottiglieri 1996). Folat ve B 12 eksikliði homosis- 272

2 DUYGUDURUM BOZUKLUKLARI VE FOLATLAR tein düzeyinin yükselmesini sonuçlar. Bu da kardiyovasküler ve kognitif sorunlarý ortaya çýkarýr. Özellikle yaþlýlarda homosistein düzeylerinin yüksek bulunmasý B 12 yetmezliðini düþündürür (Stabler ve ark. 1996). Homosisteik asit ve sülfinik asit NMDA reseptörleri üzerinnde endojen agonist etki yapar. Homosisteinemiyle iliþkili 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase enziminin kalýtýmsal yatkýnlýkla iliþkili olabileceði söylenmektedir (Parnetti ve ark. 1997). Homosisteinin serum düzeyi 13.2 mikromol/lt den azsa normal sýnýrlarda olduðu söylenir mikromol/lt düzey yükselme eðilimini gösterir, 16 mikromol/lt den fazla deðerler yüksek homosistein düzeyi anlamýna gelir. Folat yetmezliði dendiðinde, eritositte 140 ng/ml, plazmada 3 ng/ml nin altýndaki deðerler anlaþýlýr. Genel olarak plazmada ölçülür 2.5 ng/ml nin üzeri normal, ng/ml düþük, 1.5 ng/ml nin altýndaki deðerler yetmezlik olarak kabul edilir. B 12 için 200 pg/ml nin üzerindeki serum düzeyleri normal kabul edilir pg/ml düþük, 160 pg/ml den aþaðýdaki deðerler yetmezlik sýnýrýndadýr (Fava ve ark. 1997). Genel Týp ve Folatlar Kanser ve folatlar: Mikroskop altýnda bakýldýðýnda folat yetmezliði olan hücreler prekanseröz hücrelere benzetilmiþtir. 1980'lerden sonra ise bu iki durum arasýnda iþlevsel bir iliþkinin olduðu bilinmektedir. Bugün folatlarýn kanserden koruyucu olduðu kabul edilir. Ancak bu etki doza baðýmlýdýr ve günlük dozun en az bir miligram olmasý gerekir. Yalnýzca, folat varlýðýnda büyüyen kolorektal kanserler bunun dýþýndadýr. Folat düzeyi ile diðer epitel kökenli kanserler (serviks, mide, özafagus, akciðer) de iliþkili bulunmuþtur. Folatlar, kanser kemoterapisinde kullanýlan bazý ilaçlarla akrabadýrlar. 1949'da bulunan ve folatlardan sadece iki atomu farklý olan bir madde olan methotrexate, özellikle çocukluk dönemi lösemilerinde baþarýyla kullanýlmaktadýr. Methotrexate, folik asitin 4-amino, 10- methyl türevidir. 1950'lerde Heidelberger ve arkadaþlarýnýn bulduðu folata baðlý bir dizi kimyasal süreci durduran bir baþka ilaç olan 5-fluorouracil, thymidine sentezini inhibe ederek kanser hücrelerinin çoðalmasýný önlemekte ve kanser kemoterapisinde kullanýlmaktadýr. Bazý antibiyotiklerin, örneðin sulfonamidlerin etki düzeneði de bakteride folat sentezinin inhibisyonudur. Gebelik / doðum ve folatlar: Folat, spina bifida, anansefali gibi konjenital nöral tüp defektlerini önlemektedir. Ýlk kez 1950'lerde annelerin folat serum düzeyi ile yeni doðanda defekt görülme sýklýðý arasýnda iliþki bulunmuþtur. 1970'lerde yapýlan olgu-kontrol çalýþmalarýyla bu gözlem desteklenmiþtir. Gebeliðin ilk altý haftasýnda yüksek dozda (400 µg/gün) folat kullanýldýðýnda, bu defektlerin %80 önlenebildiði gösterilmiþtir. Diyetle ancak ortalama 180 µg/gün alýnabildiðini de belirtmek gerekir. Maternity blues ve post partum depresyonla folat yetmezliði iliþkili bulunmuþtur (Rouillon ve ark. 1992). Kardiyovasküler sistem ve folatlar: Folat eksikliði serum homosistein düzeyinin yükselmesini sonuçlar. Homosistein düzeyinin artmasý tromboembolik hastalýk riskini arttýrmaktadýr. Folat düzeyinin azalmasý, folat prekürsörü olan homosisteinin artmasýna yol açarak tromboembolik hastalýklara yol açmaktadýr. Bunlarýn baþlýcalarý myokard enfarktüsü, serebral ve periferik vasküler hastalýklardýr. "Framingham Heart Study" gibi geniþ ölçekli çalýþmalarda homosistein düzeyini yükselten en önemli etkenin folat eksikliði olduðu konusu kesinlik kazanmýþtýr. Merkezi sinir sistemi ve folatlar: Folat, mental iþlevlerle yakýn iliþkili bir vitamindir. Folat eksikliðinde genel olarak depresif belirtiler sýk görülür. Folattan yoksul diyet alanlarda bitkinlik unutkanlýk tanýmlanmýþ, maddenin eklenmesiyle tablonun düzeldiði gözlemlenmiþtir. Eksiklik þiddetlendikçe depresif belirtilerin arttýðý, tabloya megaloblastik anemi ve polinöropati tablosunun eklendiði gözlenmiþtir. Ayrýca major depresif bozukluk tanýsý alan olgularýn %15-%38 kadarýnda folat eksikliði bildirilmiþtir (Alpert ve Fava 1997). Folat eksikliði ayrýca yaþlýlarda kognitif bozulmaya yol açar (Bell ve ark. 1990, Ortega ve ark. 1996). 273

3 FÝDANER H. Duygudurum bozukluklarý ve folatlar: Folat eksikliði ile hastalarýn psikiyatri kliniðine yatýþlarý arasýnda iliþki bulunmuþtur. Depresyondaki hastalarda serumda veya kýrmýzý kürelerdeki folat düzeyinin azaldýðý saptanmýþtýr. Bu olgularda anemi enderdir, olgularýn ancak dörtte birinde makrositoz görülmektedir. B 12 eksikliði folat eksikliðine göre daha enderdir. B 12 düzeyleri depresyonlu olgularý depresyonsuzlardan ayýrmaya yetmemektedir. Ancak folat eksikliði olan olgularýn çoðunda B 12 düzeyleri de düþük olmaktadýr. Bir çalýþmada hastaneye yatýrýlarak saðaltýmý gereken psikiyatrik olgularda eritrosit içi folat düzeyleri, ayaktan izlenenlerden daha düþük bulunmuþtur. Ancak bunun hastalarýn diyet özelliklerinden mi yoksa hastalýktan mý kaynaklandýðý kesin deðildir (Thornton ve Thornton 1978). Tanýlar açýsýndan bakýldýðýnda depresif bozukluk tanýsý alanlarýn diðer alt gruplardan daha düþük folat düzeyine sahip olduðu görülmüþtür. Folat düzeyi azalmýþ olan ikinci hasta grubu alkolizm saðaltýmý görenlerdir. En düþük folat düzeyleri ise endojen depresyonlularda bulunmuþtur (Carney ve ark. 1990). Bir baþka çalýþmada, major depresyonu olan bazý olgularda kýrmýzý küre folatý düþük bulunduðu halde bu özelliðin endojenite ve kilo kaybýyla iliþkisi gösterilememiþtir (Abou-Saleh ve Coppen 1989). DST non-supresif olan hastalarda B 12 eklenmesi depresif belirtileri deðil DST testi bulgularýný düzeltmektedir (James ve ark. 1986). Bir çalýþmada folat metaboliti olan "5-metil-tetra-hidro-folat" düzeyleri tedavi öncesinde depresyon þiddeti ile paralel düzeyde azalma göstermiþtir. Günde 50 mg metil-tetra-hidro-folat verilen MD li yaþlý hastalarýn %81 inde düzelme görülmüþtür (Guaraldi ve ark. 1993). Görüldüðü gibi folat düzeyleri ile saðaltýma yanýt arasýnda iliþki olduðunu gösteren kanýtlar mevcuttur. Folat düzeyi düþük olan olgular saðaltýma folat düzeyi normal olanlardan daha güç yanýt vermektedir. Major depresyon tanýsý alan 213 olgu ile yapýlan bir çalýþmada, folat düzeyi düþük ve normal olan kiþilerin fluoksetinle saðaltýma baþlandýktan 8 hafta sonraki yanýtlarý karþýlaþtýrýlmýþ, folat düzeyi düþük olanlarýn yanýtlarý normal bulunanlara göre zayýf bulunmuþtur. Hatta düþük folat düzeyleri, tedavi öncesi saptanan depresyon þiddetine kýyasla tedaviye yanýt açýsýndan daha önemli bir faktör olarak deðerlendirilmiþtir, ayrýca düþük folat düzeylerinin melankolik depresyonu olan grupta daha çok olduðu dikkati çekmiþtir (Fava ve ark. 1997). Bu alandaki ilginç bir bulgu, folat düzeyinin düþük olmasýnýn trisikliklere yanýttan çok SSRI grubu ilaca yanýtlarý etkilemiþ olmasýdýr. Folat yetmezliði ve major depresyonu olan kiþilerde tek baþýna folat verilmesinin bile depresyon belirtilerini ortadan kaldýrdýðý bildirilmektedir. Bu bulgu, akla folatlarýn intrensek antidepresan olma özelliði mi var sorusunu getirmektedir. Özellikle tedaviye dirençli depresyonda hastanýn folat düzeyinin kontrol edilmesi gerekir. Major depresyon tanýlý 213 hastada yapýlan bir çalýþmada makrositoz ve anemi görülmediði halde düþük folat ve B 12 düzeyi saptanabildiði, saðaltýma direnç deðerlendirilirken bu ölçümlerin yapýlmasýnýn önemli olduðu vurgulanmaktadýr. Yanýt vermeyenlerin dörtte birinde Folat, dörtte birinde B 12 eksikliði saptanmýþtýr (Mischoulon ve ark. 2000). Major depresif bozuklukta ayrýca SAMe eklenmesiyle antidepresanlar ölçüsünde düzelme saðladýðý bildirilmiþtir (Reynolds ve ark. 1984). SAMe tetrahidrobiopterin (BH4) sentezini kontrol eder. Tetrahidrobiopterin (BH4) ise depresif bozukluklarda etkili mono aminlerle iliþkili (Da, NE, 5-HT) fenilalanin ve triptofan metabolizmasýnda rol oynar (Carney ve ark. 1986). Yani SAMe merkezi sinir sisteminin en önemli metil saðlayýcýsýdýr. Yapýlan çalýþmalarda depresyonu olan kiþilerde BH4 sentezi, kontrollerle karþýlaþtýrýldýðýnda yetersiz bulunmuþtur. BH4 ile serum folat düzeyleri iliþkili bulunmuþ, folat düzeyleri düþük olmayan MD hastalarýnda BH4 yüksek bulunmuþtur. BH4, katekolamin ve indolaminlerin sentezinde önemli bir kofaktör olarak deðerlendirilmiþtir. Ayrýca egzojen BH4'ün antidepresan etkisi olabileceði düþünülmüþtür (Knapp ve Irwin 1989). Bir çalýþmada major depresif bozukluðu olan 44 olguda folat düzeyleri ölçülmüþ, düþük folat düzeyleri ile mevcut epizodun yineleyici tipte olmasý, hastanýn yaþý ve hastalýðýn baþlangýç yaþý ile arasýnda pozitif yönde korelasyon bulunmuþtur (Levitt ve Joffe 1989). Hong Kong'da yapýlan bir çalýþmada Major depresyon tanýsýyla ilk kez baþvuran hastalarýn serum folat düzeylerinin kontrol grubuna göre düþük, 274

4 DUYGUDURUM BOZUKLUKLARI VE FOLATLAR kýrmýzý küre folat düzeylerinin ise yüksek olduðu gösterilmiþtir. Bu düzeylerin hastalarýn yaþý, hastalýk süresi, önceden kullandýklarý psikotroplar ve Hamilton Depresyon ve Beck Depresyon Ölçeði puanlarý ile iliþkisi gösterilememiþ ve hastalýða ikincil olduðu düþünülmüþtür (Lee ve ark. 1998). Düþük folat düzeyi ile giden depresyonun daha çok melankolik özellikte olduðu ve fluoksetine daha zayýf yanýt verdiði görülmüþtür. Oysa homosistein ve B 12 düzeyleri depresyon ile bu derecede iliþkili bulunmamýþtýr (Fava ve ark. 1997). Klinik düzeyde depresyonu olan kiþilerin diyetlerinde bazý ana maddelerin-örneðin triptofanýn azalmasý ve çoðalmasýnýn beyinde serotonin sentezini etkilediði ve klinik belirtilerde deðiþmelere yol açtýðý bilinir. Ayrýca triptofan yoksunluðu SSRI grubu ilaçlarýn etkisini azaltmaktadýr. Alpert ve Fava serum ve kýrmýzý kürelerdeki folat konsantrasyonu azalmasýnýn depresyonlu hastalarýn yaklaþýk %38'inde görüldüðüne iþaret etmiþlerdir. Folat yetmezliði ile antidepresanlara yanýtsýzlýk arasýnda iliþkiye dikkat çekmiþler, hastanýn saðaltým planýna folat eklemenin risksiz ve düþük maliyetli olduðunu da öne sürmüþlerdir. Ancak aþýrý folat ve SSRI kullanýmýnýn serotonin sendromuna yol açabileceði de unutulmamalýdýr. Hong Kong'da major depresyonu olan kiþilerle yapýlan bir çalýþmada MD de serum folatý düþük olduðu halde, eritrosit içi folat düzeyleri kontrollerden farksýz ve normal düzeyde bulunmuþtur (Lee ve ark. 1998). Bir baþka çalýþmada antidepresana iyi yanýt veren olgularýn kýrmýzý küre folat düzeyleri yüksek bulunmuþtur (Wesson ve ark. 1994). 46 yatan hastada yapýlan incelemelerde olgularýn %52 sinde kontrol grubuna göre düþük plazma homosisteini bulunmuþ, plazma homosisteini düþük olan hastalarda serum kýrmýzý küre ve BOS ta folat düzeyi ve ayrýca BOS ta 5-HIAA, HVA, ve MHPG düþük bulunmuþtur. Kontrol grubundan farklý olarak depresyon grubunda serum homosistein düzeyi kýrmýzý küre folat düzeyi ile iliþkili bulunmuþtur. Buradan yola çýkýlarak vitamin replasmanýnýn önemi vurgulanmýþtýr (Botigliari ve ark. 2000). Serum MeTHF düzeyleri ECT tedavisi öncesi ve sonrasý karþýlaþtýrýlmýþ, hastalarda genel olarak kontrollerden düþük olmasý dýþýnda tedaviyle ortaya çýkan bir fark gösterilememiþtir (Wilkinson ve ark. 1994). Folat düzeyleri bipolar bozukluklarda da çalýþýlmýþtýr. Manik epizoddaki hastalarla yapýlan bir çalýþmada kýrmýzý küre folat düzeyi kontrol grubundan düþük bulunmuþtur. Bu durumun, hastalarýn diyetle folat alým düzeyinden çok hastalýkla iliþkili olduðu öne sürülmüþtür (Hasanah ve ark. 1997). Kuþkusuz, bu bilgileri yorumlarken hastanýn yaþý, hastalýðýn kroniklik düzeyi, komorbidite, kaçýncý epizod olduðu, ilk epizoddan bugüne geçen süre, kullanýlan ilaçlar ve diðer beslenmeye baðlý yetersizlikler gibi deðiþkenler dikkate alýnmalýdýr. Serum folat düzeyinin ne ölçüde MSS deki düzeyi yansýttýðý ise bir baþka sorudur. Oral yolla alýnan metilfolatýn, kan beyin bariyerini geçtiði bilinmektedir. Lityum kullanan hastalarla yapýlan çalýþmalarda farklý sonuçlar vardýr. Lityum kullanan ve düþük folat düzeyleri olanlarýn belirtilerinin daha aðýr olduðu, ve folat eklenmesinden yararlandýklarýný öne sürenler olduðu gibi (Coppen ve Abou-Saleh 1982). Lityum kullanan hastalarda hastalýk þiddeti, hastaneye yatýþ sayýsý gibi deðiþkenlerle folat düzeylerinin iliþkili bulunmadýðýný öne sürenler de vardýr. Lityum kullananlarda folat eklenmesinin, folat düzeyi düþük olan unipolar grup için daha akýlcý olacaðý düþünülmüþtür. Yazarlar lityum kullanýmý sýrasýnda iyi yanýt için mikrogram folik asitin eklenmesini önermektedirler (McKeon ve ark. 1991). Sonuç olarak affektif bozukluðu saptanan kiþilerden özellikle kognitif belirtileri olanlar, saðaltýma iyi yanýt vermeyenler, gebe ve yeni doðum yapanlarda, lityum kullananlar ve yaþlý hastalarda serum folat ve B 12 düzeylerinin bakýlmasýnýn, gerekirse vitamin eklenmesinin, maliyeti fazla olmayan ve iyi sonuçlar alýnabilecek bir iþlem olduðu söylenebilir (Abou-Saleh ve ark. 1999, Lindeman ve ark. 2000). Abou-Saleh MT, Coppen A (1989) Serum and red blood cell folate in depression. Acta Psychiatr Scand, 80: KAYNAKLAR Abou-Saleh MT, Ghubash R, Karim L ve ark. (1999) The role of pterins and related factors in the biology of early postpartum depression. Eur Neuropsychopharmacol, 9(4):

5 FÝDANER H. Alpert JE, Fava M (1997) Nutrition and depression: The role of folate. Nutr Rev, 55: Bell IR, Edman JS, Marby DW ve ark. (1990) Vitamin B 12 and folate status in acute geropsychiatric inpatients: Affective and cognitive characteristics of a vitamin nondeficient population. Biol Psychiatry, 27: Bottiglieri T (1996) Folate, vitamin B 12, and neuropsychiatric disorders. Nutr Rev, 54: Bottiglieri T, Laundy M, Crellin R ve ark. (2000) Homocysteine, folate, methylation, and monoamine metabolism in depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 69(2): Carney MW, Chary TK, Laundy M ve ark. (1990) Red cell folate concentrations in psychiatric patients. J Affect Disord, 19: Carney MW, Edeh J, Bottiglieri T ve ark. (1986) Affective illness and S-adenosyl methionine: A preliminary report. Clin Neuropharmacol, 9: Coppen A, Abou-Saleh MT (1982) Plasma folate and affective morbidity during long-term lithium therapy. Br J Psychiatry, 41: Fava M, Borus JS, Alpert JE ve ark. (1997) Folate, vitamin B 12, and homocysteine in major depressive disorder. Am J Psychiatry, 154: Guaraldi GP, Fava M, Mazzi F ve ark. (1993) An open trial of methyltetrahydrofolate in elderly depressed patients. Ann Clin Psychiatry, 5: Hasanah CI, Khan UA, Musalmah M ve ark. (1997) Reduced red-cell folate in mania. J Affect Disord, 46: Hutto BR (1997) Folate and cobalamin in psychiatric illness. Compr Psychiatry, 38: Jaffe JP, Schilling RF (1991) Erythrocyte folate levels: A clinical study. Am J Hematol, 36: James SP, Golden RN, Sack DA (1986) Vitamin B 12 deficiency and the dexamethasone suppression test. J Nerv Ment Dis, 174:560. Knapp S, Irwin M (1989) Plasma levels of tetrahydrobiopterin and folate in major depression. Biol Psychiatry, 26: Lee S, Wing YK, Fong S (1998) A controlled study of folate levels in Chinese inpatients with major depression in Hong Kong. J Affect Disord, 49: Levitt AJ, Joffe RT (1989) Folate, B 12, and life course of depressive illness. Biol Psychiatry, 25: Lindeman RD, Romero LJ, Koehler KM ve ark. (2000) Serum vitamin B 12, C and folate concentrations in the New Mexico elder health survey: Correlations with cognitive and affective functions. J Am Coll Nutr, 19(1): McKeon P, Shelley R, O'Regan S ve ark. (1991) Serum and red cell folate and affective morbidity in lithium prophylaxis. Acta Psychiatr Scand, 83: Mischoulon D, Burger JK, Spillmann MK ve ark. (2000) Anemia and macrocytosis in the prediction of serum folate and vitamin B 12 status, and treatment outcome in major depression. J Psychosom Res, 1;49(3): Ortega RM, Manas LR, Andres P ve ark. (1996) Functional and psychic deterioration in elderly people may be aggravated by folate deficiency. J NUTR, 126: Parnetti L, Bottiglieri T, Lowenthal D (1997) Role of homocysteine in age-related vascular and non-vascular diseases. Aging (Milano), 9(4): Reynolds EH, Carney MW, Toone BK (1984) Methylation and mood. Lancet, 28: Rouillon F, Thalassinos M, Miller HD ve ark. (1992) Folates and post partum depression. J Affect Disord, 25: Stabler SP, Lindenbaum J, Allen RH (1996) The use of homocysteine and other metabolites in the specific diagnosis of vitamin B 12 deficiency. J Nutr 126(Suppl 4): Thornton WE, Thornton BP (1978) Folic acid, mental function, and dietary habits. J Clin Psychiatry, 39: Wesson VA, Levitt AJ, Joffe RT (1994) Change in folate status with antidepressant treatment. Psychiatry Res, 53: Wilkinson AM, Anderson DN, Abou-Saleh MT ve ark. (1997) 5- Methyltetrahydrofolate level in the serum of depressed subjects and its relationship to the outcome of ECT. J Affect Disord, 32: