Nörofibromatozis ve Optik Gliom Dışı Tümörler

Transkript

1 Nörofibromatozis ve Optik Gliom Dışı Tümörler Dr Ali Varan Hacettepe Üniversitesi, Kanser Enstitüsü, Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı, Ankara

2 Nörofibromastozis 1/ Otozomal dominant NF tip 1, NF tip 2 NF1 geni: 17q11.2

3 NF Tanı kriterleri Cafe-au-lait: Prepubertal 5 mm den büyük 6 veya daha fazla, postpubertal 15 mm den büyük 2 veya daha fazla nörofibrom, 1 tane pleksiform nörofibrom Aksiller inguinal çillenme Optik gliom Lisch nodülleri Kemik lezyonları: Osteoartroz, sfenoid kanad displazisi 1 0 akrabalarda NF varlığı

4 Nörofibromlar Genelde adolesan sonrası Yaşla boy ve sayı artar Gebelikle artırabilir Ana morbidite nedeni: Sayı Görüntü Boyut

5 Pleksiform nörofibromlar Genelde konjenital Pigmente ve kıllı olabilir Difüz, solucan yumağı tarzında, sinir trasesi boyunca ilerler %8-12 si MPNST ye döner

6 TEDAVİ

7 Rapamisin (sirolimus) Faz II çalışmaları İnefektif Korf B, 14. European NF meeting

8 Progresif pleksiform nörofibromda sirolimus (NF Konsorsiyum) 5 yıla kadar uygulanmış PFS Sirolimus: 15.4 ay Tedavisiz: 11.9 ay Maksimum azalma: %17 Sonuç Seçilmiş vakalar için Ek tedaviler önerilir (MEK inhibitörleri vb.) Weiss et al, Neuroncol 2015

9 Sirolimus-Pleksiform nörofibrom-ağrı 3 vakalık seri 1 yıl kullanım Boyutta fark yok Ağrıyı belirgin azaltmış Hua et al, Pediatrics 2014

10 Pirfenidon Progresif pleksiform nörofibromda Faz 2 Oral antifibrotik Preklinik çalışmalar ile erişkinlerde %30 başarılı bulunmuş Kontrolle karşılaştırıldığında başarılı değil P=0.9 Wiedemann, PBC 2014

11 Farnesil Transferaz İnhibitörleri RAS yolağında farnesilasyonu katalize eden enzim inhibitörü Faz II Tolere edilebilir Plaseboya herhangi bir üstünlüğü yok Wiedeman, Neuro Oncol 2014

12 Interferon Palyatif, Vaka raporları, Şiddetli ağrı gibi semptomları önleyebilir Kebudi et al, MPO 1996

13 Pegylated IFN, Faz I Antianiojenik, antiproliferatif Ağrı yanıtı %69 %90 subjektif azalma Toksisite fazla Jakacki, Neurology 2011

14

15

16

17 Cediranib VEGF, serin tirozin kinaz ve c-kit inhibitörü 26 hastalık Faz II çalışması (Mayo clinic) 13 hasta toksisite nedeni ile çalışmayı bıraktı HT, diare, kilo kaybı NF Consortium, AJMG, 2010

18 Sorafenib Oral tirozin kinaz reseptör inhibitörü Faz I Toksisite çocuklarda fazla Henüz net sonuç yok Kim et al, 2014

19 İmatinib mezilat-faz II Kinaz inhibitörü 36 hastada Değerlendirilebilen 23 hastada %20 azalma Bir hasta konvülzyon ile kaybedildi. Daha fazla çalışmaya ihtiyaç var Robertson et al, Lancet Oncol, 2012

20 Nilotinib Kinaz inhibitörü Hücre kültürü ve ksenograftlarda İmatinibe göre daha potent bulunmuş Azalma oranı(p=0.005) Nilotinib: %68 İmatinib: %47 Tedavisiz: %33 Wei et al, PLOS, 2014

21 NF-1 Kognitif fonksiyonlar Lovastatin Faz 1 çalışması: 26 hasta Yan etki minimal Kolesterol seviyeleri düşürmekte Kognitif fonksiyonlarda pozitif iyileşme Faz 2 çalışmaları yapılmakta Krab et al, JAMA 2008

22 NF-1 Kognitif fonksiyonlar ve Davranış Problemleri Simvastatin HMG-CoA redüktaz inhibitörü Randomize plasebı kontrollü 84 hasta Herhangi bir iyileşme yok Tavsiye edilmiyor Van der Vaart, Lancet Oncol 2013

23 Carboplatin 21 yaş, NF1+Seminom Carboplatin pleksiform neurofibromda %54 azalma Vaka raporu Hummel, PBC 2011

24 Selumetinib Oral MAPK inhibitörü 24 hastada maksimum tolerabilite ve toksisite çalışması yıl her gün iki doz Tüm hastalarda tümör volümünde azalma : Median %31 Progresyon yok Parsiyel cevap %56 Dombi et al, NEJM, 2016

25 Selumetinib, Toksisite ve Cevap

26 Selumetinib

27 Orbital-Periorbital pleksiform nörofibrom cerrahisi Tavsiye edenler var %10-20 amblyopi Glokom Şaşılık Cerrahi konusu halen belirsiz Multidisipliner yaklaşım Cerrahi çıkartılan Px lerin rekürrensi periorbitallerde iki kat fazla

28 Cerrahi Kısmen agresif Kapak rekonstrüksiyonu ve ptosis cerrahisi gerekmekte Cerrrahi endikasyonlar Progresif fonksiyon bozukluğu Progresif görme kaybıı Yaşamsal organ bozukluğu (Kavernöz sinüs infiltrasyonu gibi) Avery et la, Ophtalmology 2017

29 Skolyoz Cerrahisi Yüksek komplikasyon oranı Kırık Psödoartroz Enfeksiyon Aparatın dislokasyonu

30 Deng et al, JNS 2017

31 Servikal Kifoz Cerahisi Ortalama %69 korreksiyon Komplikasyon oranı düşük Deneyimli bir ekip Helenius et al, J Bone Joint 2017

32 NF ve Kanser Riski Relatif risk 2.7 Kumulatif risk %20 (50 yaş civarında) 10 yaşın altında 4 kat yaşta 6 kat yaşta 7 kat CNS ve malign hastalık oranı %5 Prevalans 16 yaş altında %15

33 NF ve Kanserler Kuvvetle ilişkili Gliomlar MPNST JMML Feokromositoma GIST Rabdomyosarkoma Yohay et al, 2009

34 NF ve Kanserler Muhtemel ilişkili Meme kanseri Melanom ALL NHL Karsinoid Wilms Yohay et al, 2009

35 SSS tümörleri Nörofibromdan sonra görülen en sık 2. tümör gliomlardır Çoğunlukla düşük gradeli ve yavaş seyirli Nadiren agresif yüksek gradeli Ölüm kayıtlarında normal populasyona göre NF lerde risk 5.5 artmıştır Asemptomatik oranı %15-20

36 SSS tümörleri (lokalizasyon) Lokalizasyon % Optik yolak 66 Beyin sapı 17 Serebral hemisferler 7 Bazal ganglia 5 Serebellum 4 Medulla spinalis 1

37 Beyin Sapı Tümörleri NF-1 lerin %4 ünde Rutin MRG taramada %18, OPG lerde bakıldığında %40-50 Çoğunlukla asemptomatik Az oranda başağrısı, kusma, kafa çifti tutulumu, hemiplezi, ataksi Hidrosefali az oranda fakat şant ihtiyacı Hiç mortalite yok, çok nadiren progresyon

38 Yüksek gradeli beyin tümörleri 5/740 %0.6 Yüksek gradeli gliom 4 0.3; 1.5; 2; 5 yaş Anaplastik medulloblastom 1 1 yaş Tümü eksitus Rosenfeld et al, Child Nerv Syst 2009

39 Japonya Çocuk Kanser Kayıtları NF+malign hastalık/ kanserli çocukta 6 OPG 2 medulloblastom 4 astrositom 4 unspesifiye gliom Matsui et la, Cancer 1993

40 Japonya Çocuk Kanser Kayıtları Tüm çocukluk çağı kanserlerinde NF1 oranı %0.21 CNS 16/2356 Periferik sinir sistemi 14/2946 Sarkoma 10/826 Lösemi 12/10761 Teratom 1/158

41 Malign Periferik Sınır Kılıfı Tümörleri Periferik sınır kılıfı tümörü Genelde pleksiform mörofibrom zemininde Genel populasyonda 0.001% NF te yıllık insidans 1-1.6/1000 NF1 de tüm yaşam boyunca risk %5-15 Ağrılı kitle Nörolojik defisit Korf, 2000, Ferner 2012

42 MPSKT Ortalama yaş NF1 28 Non-NF1 34 Metastaz oranı %40 Yaşam oranı NF1 %16 Non-NF1 %53 Korf, 2000, Ferner 2012

43 MPSKT tanısı MRI: Target bulgusu (hemoraji, nekroz) PET: Sensitif fakat spesifitesi az Biyopsi

44 MPKST tedavisi Yapılabiliyorsa total cerrahi, ekstremitede bazen amputasyon Kemoterapiye rezistan, metastatik hastalıkta ifosfamid, adriamisin Agresif olup çoğu zaman mortal OS: %20-40

45 Hasta sayısı 13 E/K 7/6 Median yaş 11 ( )

46 NF-MPSKT Hasta özellikleri Yaşlar: ,5-17 Cafe-au-lait: 5 Cins: K/E: 3/2

47 NF-MPSKT Hasta özellikleri Lokalizasyon Boyun Psoas Uyluk Abdomen paravertebral Sol temporal bölge

48 Tedavi ve sonuç NF1 İlk vaka: Tek RT (Hastalıksız izlem) Diğerleri KT+RT (Eksitus) Non NF1 Hastalıksız izlem 3 Eksitus 5

49

50

51 Rabdomyosarkom (IRS sonuçları) Oran: %0.5 Genel populasyona göre %20 artmış risk Mesane prostat lokalizasyonu NF1 de fazla Yaşam oranları açısından fark yok Sung et al, J Pediatr 2004

52 Lösemi 500 kat artmış bir insidans Özellikle myeloid ve bilhassa JMML JMML agresif olup, HSmegali, ateş, solukluk, döküntü ve LAP ile başvurur JMML lerin %15 i ise NF1 ALL için 5.4 kez artan insidansı var Juvenil ksantogranulomlarda eşlik edebilir ve varlığı JMML riskini artırır

53 Lenfoma 100 kat artmış bir risk mevcut Ortalama yaş: 24 Çoğu T hücreli NHL Survival düşük Luengarun et al, 2012

54 Feokromositoma NF te insidans % Otopsi serilerinde %13 Daha çok erişkin yaşta görülür Hipertansiyon Çoğunlukla benign

55 Meme Kanseri Relatif risk: 5 40 yaştan sonra mamografi US mortalite kayıtlarında artan bir risk yok Datalar yetersiz Yohay 2009

56 Melanom Vaka takdimleri İlişki net değil

57 TÜRKİYE ÇALIŞMALARI

58 9 EYLÜL ÜNİVERSİTESİ 78 NF 1 OPG 9 hasta (%11.5) Kistik astrositom Beyin sapı gliomu SSS tümörü (doku tanısız): 1 vaka MPNST 2 vaka (Eksitus) Rabdomyosrakom 2 vaka Cecen et al, Childs Nerv Syst 2011

59 ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ 20 tümör 120 NF 1 OPG 10 Pilositik astrositom 3 GBM 1 Lösemi 3 AML 1 ALL 1 JMML 1 Hodgkin 1 NHL 1 Malign Triton Tümöür 1 İncecik et al, TJP 2013

60 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ 473 NF1, 26 non OPG Varan et al, Clinical genetics 2016

61 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ 473 NF1, 26 non OPG

62 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ 473 NF1, 26 non OPG