Böbrek Hücreli Karsinom Patolojisi ve Moleküler Biyoloji Temeli

Transkript

1 Kitap Bölümü DERMAN Böbrek Hücreli Karsinom Patolojisi ve Moleküler Biyoloji Temeli Öncel İpekçi, Betül Ünal, Tümay İpekçi Böbrek hücreli karsinom (BHK) renal tübül epitelinden köken alan bir grup maligniteyi tanımlamaktadır. Tüm böbrek tümörlerinin yaklaşık %90 kadarını böbrek hücreli karsinomlar oluşturmaktadır. Sıklıkla erişkinlerde izlenirken her iki cins de etkilenir [1]. Etiyoloji Etiyolojisinde en önemli risk faktörü tütün kullanımıdır, bunun yanı sıra endüstriyel ürünler ya da içme suyuyla insan vücuduna nüfuz eden arsenik de etiyoloji de suçlanmaktadır [2, 3]. Böbrek tümörü gelişimi ile ilişkisi kanıtlanmış bir diğer etken de aşırı kilo yani vücut kitle indeksinin 29 kg/m2 nin üstünde olmasıdır. Obezlerde BHK, normal kiloya sahip insanlardan yaklaşık iki kat daha fazla görülmektedir. Bazı çalışmalarda aşırı kilolu ve obezlerde BHK gelişim mekanizmasında östrojenin rol alabileceği bildirilmiştir [4]. Hipertansiyon hikayesi olan hastalarda da BHK gelişiminin daha fazla olduğu bazı çalışmalarda bildirilmiştir [5, 6]. Aile hikayesi, diüretikler yerine antihipertansif ilaç kullanımı ve fenasetin içeren aneljezikler de BHK gelişiminde suçlanan diğer etkenlerdir [2,7]. DOI: /DERMAN.3721 Received: Accepted: Published Online: Corresponding Author: Tümay İpekçi, Üroloji ABD. Başkent Üniversitesi, Alanya Uygulama ve Araştırma Merkezi, Antalya, Türkiye. GSM: Derman Tıbbi Yayıncılık 15

2 Sınıflama Böbrek tümörleri yıllar içerisinde histopatolojik açıdan daha iyi anlaşılmaya başlanmış ve bu tümörlerin tek tip olmadığı içerisinde çok farklı histolojik alt tipleri barındırdığı fark edilmiştir. Günümüze kadar bu bilgilerin kümülatif birikimiyle böbrek tümörleri için çeşitli sınıflamalar yapılmıştır. Kronolojik olarak1986 da Mainz, 1997 de Heidelberg ve 1998 Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) sınıflandırmalarının ardından günümüzde de kullanılmakta olan 2004 DSÖ sınıflandırması yapılmıştır (Tablo 1) DSÖ sınıflandırmasında böbrek hücreli karsinomların farklı alt tipleri çeşitli ana başlıklar altında gruplandırılmaktadırlar (Tablo 2) [8, 9]. Prognostik belirteçler Böbrek hücreli karsinomlarda prognostik belirteçler College of American Pathologists (CAP) [10] tarafından hasta ile ilişkili ve tümör ile ilişkili kriterler olmak üzere sınıflandırılmıştır. Bu bölümde tümörle ilişkili histopatolojik bulgulara dayanan prognostiklerden bahsedilecektir. BHK larda farklı histolojik tiplerin tedaviye yaklaşımda ve prognozda farklılıklara sebep olabileceği bilinmektedir. BHK larda histopatolojik alt tip, nükleer derecelendirme ve patolojik evre en önemli prognostik parametreler arasında kabul edilmektedir [11]. Bu nedenle doğru tanı için BHK alt tiplerinin iyi bilinmesi, nefrektomi materyalinin makroskopik açıdan detaylı incelenmesi, yeterli ve farklı alanlardan örnekleme yapılması, mikroskopik incelemede BHK ların çok çeşitli histolojik görünümlere sahip olabileceğinin akılda tutulması, immunohistokimyasal analizden faydalanılması ve gerekli görülürse moleküler yöntemlere başvurulması gerekmektedir. Sarkomatoid varyant günümüzde kullanılmamakla beraber sarkomatoid alan varlığı kötü prognostik belirteç olarak kabul edilmektedir bu nedenle tümör içerisindeki sarkomatoid diferansiasyon varlığı ve oranı ayrıca belirtilmelidir. Bunlar dışında tümör çapı, cerrahi sınırların durumu, lenfovasküler invazyon varlı- Derman Tıbbi Yayıncılık 16

3 Tablo 1. Böbrek tümörlerinde Dünya Sağlık Örgütü 2004 sınıflama sistemi Böbrek hücreli tümörler Berrak hücreli BHK Multiloküler berrak hücreli BHK Papiller BHK Kromofob BHK Bellini toplayıcı duktus karsinomu Renal medüller karsinom Xp11 translokasyon karsinomları Nöroblastoma eşlik eden karsinom Müsinöz tubuler ve iğsi hücreli karsinom Sınıflandırılamayan BHK Papiller adenom Onkositom Metanefrik Tümörler Metanefrik adenom Metanefrik adenofibrom Metanefrik stromal tümör Nefroblastik tümörler Nefrojenik kalıntı Nefroblastom Kistik parsiyel diferansiye N. Mezenkimal tümörler Çocukluk Çağı Berrak hücreli sarkom Rabdoid tümör Konjenital mezoblastik nefrom İnfantların ossifiye renal tümörü Erişkin Leiyomyosarkom Anjiosarkom Rabdomyosarkom Malign fibröz histiositom Hemanjioperisitom Osteosarkom Anjiomyolipom Epiteloid anjiomyolipom Leiomyom Hemanjiom Lenfanjiom Jukstaglomerüler hücreli tümör Renomedüller interstisyel hücreli tümör Schwannom Soliter fibröz tümör Mikst mezenkimal ve epitelyal tümörler Kistik nefrom Mikst epitelyal ve stromal tümör Sinovial sarkom Nöroendokrin tümörler Karsinoid Nöroendokrin karsinom Primitif nöroektodermal tümör Nöroblastom Feokromositoma Hematopoietik ve lenfoid tümörler Lenfoma Lösemi Plazmositom Germ hücreli tümörler Teratom Koryokarsinom Metastatik tümörler ğı, bölgesel veya uzak metastaz varlığı, Kİ-67 proliferasyon indeksi, P53 durumu da prognostik belirteçler içerisinde sıralanabilir. Evreleme Evrelemede en yaygın kullanılan sistem TNM evreleme sistemidir ve tümörün anatomik yaygınlığına dayanır [12] (Tablo 3). Derman Tıbbi Yayıncılık 17

4 Tablo 2. Böbrek hücreli tümörlerde 2004 Dünya Sağlık Örgütü sınıflaması Böbrek Hücreli Tümörler Malign Berrak hücreli böbrek hücreli karsinom Multiloküler kistik böbrek hücreli karsinom Papiller böbrek hücreli karsinom (Tip 1 ve Tip 2) Kromofob böbrek hücreli karsinom Bellini nin toplayıcı kanal karsinomu Renal meduller karsinom Xp11 translokasyon karsinomları Nöroblastom sonrası gelişen karsinom Müsinöz tübüler ve iğsi hücreli karsinom Sınıflandırılamayan böbrek hücreli karsinom Benign Papiller adenom Onkositom Tablo 3. Böbrek Hücreli Karsinomlarda TNM Evrelemesi TX Primer tümör değerlendirilemiyor T0 Primer tümör bulgusu yok T1 Tümör böbreğe sınırlı, 7 cm T1a Tümör 4 cm T1b Tümör 4-7 cm T2 Tümör böbreğe sınırlı, >7 cm T2a Tümör böbreğe sınırlı, 7-10 cm T2b Tümör böbreğe sınırlı, >10 cm T3 Tümör ana venlere veya perinefrik dokulara yayılım gösteriyor ama aynı taraf adrenal beze yayılım göstermiyor ve Gerota fasyasını aşmıyor T3a Makroskopik olarak ana renal ven veya müsküler tabakalı dallarına yayılım veya perirenal ve/veya renal sinüs yağ dokuya invazyon var ancak Gerota fasyasını aşmıyor T3b Tümör makroskopik olarak diafragma altında vena kavaya invaze T3c Tümör makroskopik olarak diafragma üstünde vena kavaya invaze T4 Tümör Gerota fasyasını aşıyor ve doğrudan invazyon gösteriyor (aynı taraf adrenal bez invazyonu dahil) N-Bölgesel lenf düğümleri NX Bölgesel lenf düğümleri değerlendirilemiyor N0 Bölgesel lenf düğümü metastazı yok N1 Bölgesel lenf düğümü metastazı M-Uzak metastaz MX Uzak metastaz değerlendirilemiyor M0 Uzak metastaz yok M1 Uzak metastaz var Evreleme gruplaması Evre I T1-N0-M0 Evre II T2-N0-M0 Evre III T1, T2-N1-M0 T3-N0, N1-M0 Evre IV T4-Tüm N ler-m0 Tüm T ler-tüm N ler-m1 Histolojik Derecelendirme Tümörün evresinden sonra en önemli prognostik parametre nükleer derecedir [13,14]. Bunun için kullanılan Fuhrman derecelendirmesi (Tab- Derman Tıbbi Yayıncılık 18

5 lo 4) çekirdek ve nükleolus özelliklerine dayalıdır, hücresel veya yapısal atipiyi kullanmaz. Tablo 4. Böbrek hücreli karsinomlarda Fuhrman nükleer derecelendirme sistemi. Derece Özellikler Derece I; küçük, matur lenfosite benzeyen, nükleol belirginliği olmayan, kromatin detayının çok iyi seçilemediği hücreler Derece 2; ince granüler, açık kromatinli çok belirgin olmayan nükleol içeren hücreler Derece 3; kolaylıkla seçilebilen nükleol içeren hücreler Derece 4; belirgin nükleer pleomorfizm, hiperkromazi, bir veya daha fazla sayıda makronükleol taşıyan hücreler Buna göre Fuhrman derecelendirme sistemine göre mikroskopik incelemede x100 büyütme kullanılarak ; Derece 1 de küçük, matur lenfosite benzeyen, nükleol belirginliği olmayan, kromatin detayının çok iyi seçilemediği hücreler Derece 2 de ince granüler, açık kromatinli çok belirgin olmayan nükleol içeren hücreler Derece 3 de kolaylıkla seçilebilen nükleol içeren hücreler Derece 4 de belirgin nükleer pleomorfizm, hiperkromazi, bir veya daha fazla sayıda makronükleol taşıyan hücreler izlenmektedir. Sitogenetik Özellikler Böbrek hücreli karsinomlarda moleküler ve genetik özellikler hastalığın seyrini yani prognozu belirlemede ve hastaya spesifik hedefe yönelik tedavi rejiminin seçilmesinde önemli olduğu bilinmektedir. Ancak bu konudaki çalışmalar yeterli olmayıp moleküler patolojik mekanizmalar henüz tam olarak açıklanamamıştır. Buna rağmen yine de elimizde değerli veriler mevcuttur. Örneğin berrak hücreli karsinomlarının %90 ından fazlasında 3.kromozomun kısa kolunda kayıp (3p delesyonu) ve VHL geninde mutasyon tespit edilmiştir [15,16]. Olguların çoğunda bulunan VHL gen mutasyonu sonucu defektif protein üretilir. Normalde VHL proteininin hücre siklusu ve anjiogenezde düzenleyici Derman Tıbbi Yayıncılık 19

6 rolü vardır. Hipoksiyle uyarılabilen faktörü (HIF-alfa) negatif yönde düzenler ve bu faktör hücre proliferasyonu, neovaskülarizasyon ve ekstrasellüler matriks oluşumunda görev alır. VHL geninde mutasyon sonucu veya hipoksi durumunda HIF-alfa birikmekte hipoksi ile indüklenen genlerin (VEGF,PDGF,TGF-alfa,EPO..vb) transkripsiyonunu aktive etmektedir. Bunun yanı sıra %20 olguda DNA metilasyonu [17] bildirilmiştir.berrak hücreli alt tipte ayrıca 9p ve 14q kromozom kaybı izlenebilir ve 9p kaybının kötü prognoz [18], 14q kaybının ise hem kötü prognoz, hem de ileri evre ve derece ile ilişkili olduğu literatürde bildirilmiştir [19]. Papiller böbrek hücreli karsinomların çoğunluğu sporadik olmakla birlikte bazıları herediter papiller renal karsinom(hprc) veya MET onkogeninde mutasyonla karakterize kazanılmış renal kanser ilişkili olarak ortaya çıkar [20,21]. Genetik olarak oldukça heterojen bir grup olan papiller böbrek hücreli karsinomlarda en sık 7 ve 17. kromozom trizomisi ile Y kromozomu kaybı gözlenir. Bunların dışında, 12, 16 ve 20. kromozom trizomisi de görülebilir [22]. Berrak hücreli böbrek hücreli karsinom Genel olarak yetişkinlerde en sık izlenen renal tümör olup, böbrek hücreli tümörlerinin %60-70 kadarını oluşturmaktadır [23]. Proksimal tübül epitelinden kaynaklandığı düşünülmektedir [24]. Berrak hücreli karsinomlarının %90 dan fazlasında 3.kromozomun kısa kolunda kayıp (3p) ve VHL geninde mutasyon söz konusudur [15,16]. Makroskopi; genellikle kortikal yerleşimli, itici tarzda büyüyen, yalancı fibröz kapsüle sahip kesit yüzü solit sarı, turuncu renktedir. Değişken derecelerde kist, nekroz, hemoraji ve kalsifiksayon görülebilir (Resim 1). Çok küçük boyutlardan çok büyük boyutlara ulaşabilir. Genellikle unilateral, unisentrik olmakla birlikte vakaların %5 inden azı multisentrik ve bilateral olma eğilimindedir [25]. Multisentrik ve bilateral olan vakalar genellikle erken başlangıçlı olup herediter veya VHL Derman Tıbbi Yayıncılık 20

7 Resim 1. Berrak hücreli böbrek hücreli karsinom (Prof.Dr.Kutsal Yörükoğlu izniyle Dokuz Eylül Üniversitesi Patoloji Anabilim Dalı Arşivi nden) sendromu ile ilişkilidir. Mikroskopi; değişken yapılanma göstermesine rağmen en sık solid, alveoler ve asiner patern izlenir. Tümör adaları arasında küçük ince damarlı düzenli damar ağı karakteristiktir. Ayrıca tubuler, mikrokistik, makrokistik yapılanmalar, tabakalar ve kümeler izlenebilir. Mikrokistler içerisinde eritrositler veya eozinofilik materyal bulunabilir. Klasik olarak belirgin hücre membranı, lipit veya glikojen içeriğini kaybetmiş berrak sitoplazmaya sahiptir. Bazı berrak hücreli karsinomlarda, özellikle yüksek dereceli olanlarda veya hemoraji ve nekroz alanlarının yanında belirgin granüler eoizinofilik sitoplazma izlenebilir. Nükleuslar değişken şekilde ve boyutta olmakla birlikte derece artıkça nükleoller belirginleşmeye başlar. Sarkomatöz değişikler vakaların %5 inde izlenebilir ve kötü prognozla ilişkilidir [26]. İmmünhistokimya; sıklıkla DMAK (düşük molekül ağırlıklı keratin) ve CK8 (sitokeratin 8), CK18, CK19, Vimentin ile pozitif, YMAK (yüksek molekül ağırlıklı keratin) ve CK14 ile nadiren pozitiftir [27,28]. Berrak hücreli karsinomların çoğu renal hücre belirteçleri olan CD10 Derman Tıbbi Yayıncılık 21

8 ve EMA ile reaksiyon verir [29]. Multiloküler kistik böbrek hücreli karsinom Genel olarak berrak tümör hücrelerinden oluşan septalarla ayrılmış çok sayıda kist ile karakterize tümörlerdir. Belirgin bir nodül oluşturmaması berrak hücreli karsinomdan ayrımında önemlidir. WHO 2004 sınıflamasında rekürrens ve metastazın görülmediği belirtilmiş, ayrıca birçok hasta üzerinde yapılan kombine çalışmalarda yaşam süresinin 5 yıldan daha fazla olması, rekürrens, metastaz ve kansere bağlı ölümün görülmemesi, tanımlanan hastaların tamamının cerrahi olarak kesin tedavi edilmesi [30] ile, diğer böbrek hücreli tümörlerden ayrılır. Belirgin kistik dejenerasyon gösteren derece 1 berrak hücreli böbrek hücreli karsinomdan ayrımı bu nedenle önemlidir. Makroskopi; iyi sınırlı, fibröz kapsül nedeniyle normal böbrek parankiminden ayrımı yapılabilen, değişken boyutlarda kistik boşluklarla karakterizedir. Kist içerisinde seröz veya hemorajik sıvı mevcuttur (Resim 2). Kistler arasındaki septalarda kalsifikasyon veya osseöz Resim 2. Multiloküler kistik böbrek hücreli karsinom (Prof.Dr.Kutsal Yörükoğlu izniyle Dokuz Eylül Üniversitesi Patoloji Anabilim Dalı Arşivi nden) Derman Tıbbi Yayıncılık 22

9 metaplazi görülebilir. Mikroskopi; tümör hücresi de içerebilen yoğun kollajenöz septalarla ayrılmış farklı boyutlardaki kistlerle karakterizedir. Bazen kist epiteli berrak veya soluk sitoplazmalı yassı veya şişkin hücrelerle döşeli iken bazen kist yüzeyinde epitel izlenmeyebilir. Bazen de çok sıralı papiller yapı oluşturmuş şekilde görülebilir. Septa içerisinde dağılmış haldeki tümör hücreleri nodül oluşturmazlar. Küçük koyu boyanan nükleusa sahiptir. Arada dağılmış tümör hücreleri histiyositler veya retraksiyon artefaktı içeren lenfositlerle karışabilirler. İmmünohistokimya;; berrak sitoplazmalı tümör hücreleri sitokeratinler ve EMA ile kuvvetli boyanır. Tümör hücreleri ayırıcı tanı için kullanılacak olan histiyosit belirteçleri ile boyanmazlar. Papiller böbrek hücreli karsinom (Tip 1 ve Tip 2) Papiller böbrek hücreli karsinom, böbrek hücreli karsinomlardan 2. en sıklıkla görülen tiptir. Renal epitel kökenli neoplazilerin %10-%15 ini oluşturmaktadır [31]. Genellikle vakalar sporadik olmakla birlikte bazıları herediter papiller renal karsinom(hprc) veya MET onkogeninde mutasyonla karakterize kazanılmış renal kanser ilişkili olarak ortaya çıkar [32]. Makroskopi; sıklıkla hemoraji, nekroz ve kistik dejenerasyon alanları bulunur. Psödokapsüle sahip olup %90 ı renal parankime sınırlıdır (33) bilateral ve multifokal olma eğilimi diğer böbrek hücreli tümörlerden daha fazla görülür. Kesit yüzü gri, sarı, kırmızı değişken renklerde görülebilir (Resim 3). Mikroskobi; değişken derecelerde papilla ve tubul yapıları ile karakterizedir. Kistik boşluklar ve kist yüzeyinde papiller çıkıntılar, kist duvarını infiltre etmiş tümör hücreleri izlenebilmektedir. Tümör papillaları belirgin fibrovasküler korlara sahip olup köpüksü makrofajlar, kolesterol kristalleri de içerebilir. İki morfolojik tip tanımlanmıştır: Tip1 tümörler papilla çevresinde tek sıralı, dar sitoplazmalı, papilla bazal membranına oturan hücrelerden Derman Tıbbi Yayıncılık 23

10 Resim 3. Papiller Böbrek Hücreli Karsinom (Prof.Dr.Kutsal Yörükoğlu izniyle Dokuz Eylül Üniversitesi Patoloji Anabilim Dalı Arşivi nden) oluşurken, Tip2 tümörlerde psödostratifikasyon, geniş eozinofilik sitoplazmalı nükleer derecesi yüksek tümör hücreleri izlenmektedir. İmmünohistokimya; tümör hücrelerinde CK7 ile pozitiflik bildirilmiş olup tip1 tümörlerde tip2 den daha fazla oranda ekspresyon görülmektedir. Ayrıca tip1 tümörlerde MUC-1 pozitifliği, tip2 tümörlerde E-cadherin ve CK20 pozitifliği görülmektedir [34]. Kromofob böbrek hücreli karsinom Cerrahi olarak çıkarılan renal epitelyal tümörlerin %5ini oluşturur. Toplayıcı sistemin interkalar hücrelerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Kromofob böbrek hücreli karsinomlar genellikle sporadik olarak görülmekle birlikte az bir kısmı birt-hogg-dube sendromu olan hastalarda herediter geçişli olabilir [35]. Makroskopi; solid, homojen, iyi sınırlı, hafif lobule görünümdedir (Resim 4a). Fikse olmamış taze dokularda kesit yüzü açık kahverengi görülürken fiksasyon sonrası açık griye dönüşür. Nekroz, hemoraji, santral skar Derman Tıbbi Yayıncılık 24

11 (Resim 4b) nadir görülen antitelerdendir. Resim 4. Kromofob böbrek hücreli karsinom (A,B) (Prof.Dr.Kutsal Yörükoğlu izniyle Dokuz Eylül Üniversitesi Patoloji Anabilim Dalı Arşivi nden) Mikroskopi; solid adalar, glandüler yapılar, fokal kalsifikasyon alanları, belirgin fibrotik septa yapısı bulundurmaktadır. Arada bulunan damar yapıları kalın duvarlıdır ve çevrelerinde eksentrik yerleşimli hyalinizasyon alanları taşımaktadırlar. Kromofob böbrek hücreli karsinomlarda 2 tip tümör hücresi görülmektedir. Bazıları geniş poligonal transparan sitoplazmalı belirgin hücre membranı taşıyan, diğerleri ise daha çok damar yapılarının bitişiğinde geniş granüler eozinofilik sitoplazmalı hücrelerdir. Perinükleer halo sıktır. Sarkamatoid transformasyon görülebilir. İmmünohistokimya; PAN-CK, EMA, Lektin ile tümör hücrelerinde pozitif immunreaksiyon izlenirken CD10, Vimentin negatiftir. Bellini nin toplayıcı kanal karsinomu Bellini nin toplayıcı kanalının esas hücrelerinden meydana gelen malign epitelyal tümörlerdir. Renal malignitelerin %1 den azını oluşturmaktadır. Sitogenetik olarak oldukça değişkendir (1q,6p,8p,13qve 21q da heterozigosite,y kaybı..vb). Makroskopi; genellikle santral yerleşimli olmakla birlikte meduller piramide de yerleşebilir. Kesit yüzü kirli beyaz renkte solit sert kıvamdadır. Nekroz alanları ve satellit nodül içerebilir. Tümör boyutu 1-16 cm arası değişebilir [36,37]. Diğer böbrek hücreli karsinomların aksine genellikle sınırları düzensizdir. Mikroskopi; kompleks tubulopapiller yapılar, kord ben- Derman Tıbbi Yayıncılık 25

12 zeri alanlar izlenmektedir. Tubul yapıları düzensiz anguler görünümde ve renal parankimi infiltre etmiş şekilde görülür. Desmoplastik stroma belirgindir [38]. Hücreler genellikle yüksek dereceli nükleer özellikler taşımaktadır (Fuhrman derece 3 ve 4). Bellini nin toplayıcı kanal karsinomunun tanı koydurucu kriterleri tanımlanmış olup Tablo 5 de belirtilmiştir [39]. Tablo 5. Bellini nin toplayıcı duktus karsinomu tanı kriterleri [40] Major Kriterler -medüller piramit yerleşimli (küçük tümör ise) -nükleer derecesi yüksek, düzensiz tubuler yapılanma ile birlikte tipik histoloji -çok sayıda granülosit içeren inflamatuar dezmoplastik stroma -Yüksek moleküler ağırlıklı keratin ile pozitif immünreaksiyon -Ulex europaeus aglütinin lektin ile reaksiyon -üretelyal karsinomun olmaması Minör Kriterler -santral yerleşimli olması (tümör büyük ise) -dezmoplastik stroma ve belirgin fibröz septaya sahip papiller yapılanma -geniş, renal, ekstrarenal, lenfatik, venöz infiltrasyon olması -tümör bitişiğinde intratubuler epitelyal atipi varlığı İmmnünohistokimya; tümör hücreleri düşük molekül ağırlıklı keratin ve bazı yüksek molekül ağırlıklı keratinlerle pozitif immünreaksiyon verirken Vimentin, CD15 ve EMA ile değişken oranlarda pozitiflik izlenir. CD10 ve Villin negatiftir. Histokimyasal olarak Lektin pozitiftir. Renal meduller karsinom Oldukça nadir görülen, hızlı büyüyen, oldukça agresif seyirli renal neoplazidir. Terminal toplayıcı duktus ve bitişiğindeki papiller epitelden kaynaklandığına inanılmaktadır [40]. Sıklıkla orak hücreli hemoglobinopatilerle ilişkilidir. Defektif eritrositler nedeniyle kronik iskemik hasara maruz kalan epitelde rejeneratif değişiklikler ve bu değişiklikler sonucu tümör oluşumu meydana geldiği düşünülmektedir [41,42]. Makroskopi; kötü sınırlı, lobule görünümde, sert kıvamda gri veya ten renginde meduller yerleşimli tümörlerdir. Değişken derecelerde nekroz ve hemoraji görüle- Derman Tıbbi Yayıncılık 26

13 bilir. Mikroskopi; değişik morfolojik paternler görülmesine rağmen sıklıkla retikuler, mikrokistik, adenoid kistik morfoloji izlenmektedir. Ayrıca diffüz tabakalar, tubul yapıları veya solit nodül şeklinde de görülebilir. Tümör hücreleri pleomorfik görünüşlü, geniş nükleuslu, belirgin nükleollü ve değişken derecelerde eozinofilik sitoplazmalıdır. Sıklıkla nötrofillerden baskın inflamatuar yanıt eşlik etmektedir. Değişken miktarlarda müsin üretimi görülmektedir. İmmünohistokimya; CEA, AE1/AE3 genellikle pozitif olup, yüksek molekül ağırlıklı keratinlerle negatif immünreaksiyon mevcuttur. Xp11 translokasyon karsinomları Genellikle çocuk ve genç erişkinlerde görülür. Pediatrik renal neoplazilerin %5 inden azını renal hücreli karsinomlar oluşturmaktadır. Bu karsinomlar Xp11.2 kromozomunda çok sayıda translokasyonla karakterize olup TFE-3 geninde füzyonun sonucunda meydana gelmektedir. Makroskopi; sıklıkla sarı-ten renginde, nekrotik ve hemorajik görünüşlüdür. Değişken derecelerde kalsifikasyon taşıyan fibröz bir psödokapsüle sahiptir (Resim 5). Resim 5. Xp11 translokasyon karsinomları (Prof.Dr.Kutsal Yörükoğlu izniyle Dokuz Eylül Üniversitesi Patoloji Anabilim Dalı Arşivi nden) Derman Tıbbi Yayıncılık 27

14 Mikroskopi; belirgin morfolojik özelliği berrak hücrelerle döşeli papiller yapılanmalardır. Ayrıca papiller, trabeküler ve tubuler paternler bir arada bulunabilir veya ince duvarlı kapillerlerin çevresinde kümeler şeklinde de görülebilir. ASPL-TFE3 taşıyan renal karsinomlarda geniş berrak, eozinofilik sitoplazmalı, belirgin hücre membranına sahip, belirgin nükleollü, veziküler nükleuslu tümör hücreleri izlenirken psammom cisimcikler oldukça sıktır. PRCC-TFE3 taşıyan renal karsinomlarda ise geniş sitoplazmalı, az sayıda psammoma ve az sayıda hyalen nodül taşıyan daha fazla küme yapılarından oluşmaktadır. İmmünohistokimya; nükleer TFE3 protein ile immünreaksiyon tipiktir. Nöroblastom sonrası gelişen karsinom Kanser nedeniyle tedavi gören çocukların yaklaşık %13 ünde sekonder malignite gelişebildiği çeşitli kaynaklarda bildirilmiştir [43]. Tedaviye sekonder BHK gelişimi en sık nöroblastom tedavisi sonrası görülmektedir ve günümüze kadar 22 olgu bildirilmiştir. Bunun yanı sıra oldukça nadir olmakla beraber Wilm tümörü ve akut promyelositik lösemi hastalarında da tedaviye sekonder BHK gelişimi bildirilmiştir [43]. Müsinöz tübüler ve iğsi hücreli karsinom Sıklıkla kadınlarda izlenmekle beraber, E:K oranı 1:4 tür. Tümör geniş bir yaş dağılımı aralığında görülebilmektedir (13-82 yaş) [43]. Makroskopi; genellikle düzgün sınırlı olup kesit yüzeyi gri beyaz-açık sarı renkte izlenir (Resim 6). Ortalama 6-7 cm çapındadır. Nadiren fokal odaklar şeklinde hemoraji ve/veya nekroz izlenebilir. Mikroskopi; ekstrasellüler müsinöz materyal ile lümenleri dolu olan ve birbirinden ayrılmış tubuler yapılanmalar yanı sıra iğsi hücre grupları izlenir. İmmunohistokimya; Histokimyasal Alcian Blue ile müsinöz materyal pozitiftir. Tümör hücreleri immunohistokimyasal EMA, AE2/AE3, CK7 pozitiftir. Derman Tıbbi Yayıncılık 28

15 Resim 6. Müsinöz tübüler ve iğsi hücreli karsinom (Prof.Dr.Kutsal Yörükoğlu izniyle Dokuz Eylül Üniversitesi Patoloji Anabilim Dalı Arşivi nden) Sınıflandırılamayan böbrek hücreli karsinom Bu grup yukarıda sözü edilen hiçbir grubun özelliğini tam olarak taşımayan ve sınıflamada adı geçen tümörlerle örtüşmeyen böbrek hücreli karsinomlardır. Tüm BHK olgularının 0.7%-5.7% sini oluşturur. Makroskopi; genellikle oldukça büyük boyutludurlar ve tanı anında ileri evre olgulardır. Hemoraji, nekroz izlenebilir (Resim 7). Resim 7. Sınıflandırılamayan böbrek hücreli karsinom (Prof.Dr.Kutsal Yörükoğlu izniyle Dokuz Eylül Üniversitesi Patoloji Anabilim Dalı Arşivi nden) Derman Tıbbi Yayıncılık 29

16 Mikroskopi; bu tümörler genellikle epitelyal elemanlarını kaybetmiş sarkomatoid görünümdedirler. Belirgin malign morfoloji tipiktir. Kaynaklar 1. Courthod G, Tucci M, Di Maio M, Scagliotti GV. Papillary renal cell carcinoma: A review of the current therapeutic landscape. Crit Rev Oncol Hematol pii: S (15) IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Overall evaluations of carcinogenicity: an updating of IARC Monographs volumes 1 to 42. IARC Press: Lyon; Parkin DM, Pisani P, Lopez AD, Masuyer E. At least one in seven cases of cancer is caused by smoking. Global estimates for Int J Cancer. 1994;59: IARC Handbooks of Cancer Prevention. Weight control and physical activity. IARC Press: Lyon; Yuan JM, Castelao JE, Gago- Dominguez M, Ross RK, Yu MC. Hypertension, obesity and their medications in relation to renal cell carcinoma. Br J Cancer. 1998;77: Grossman E, Messerli FH, Boyko V, Goldbourt U. Is there an association between hypertension and cancer mortality? Am J Med. 2002;112: Gago-Dominguez M, Yuan JM, Castelao JE, Ross RK, Yu MC. Family history and risk of renal cell carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA, editors. World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs. Lyon, France: IARC Press; Antonio Lopez-Beltran, Marina Scarpelli, Rodolfo Montironi, Ziya Kirkali WHO Classification of the Renal Tumors of the Adults. Euro Urol. 2006;49: Grignon DJ, Hammond EH. College of American Pathologists Conference XXVI on clinical relevance of prognostic markers in solid tumors. Report of the Prostate Cancer Working Group. Arch Pathol Lab Med. 1995;119(12): Yıldız K. Böbrek tümörlerinin patolojik sınıflamasında güncel gelişmeler. Üroonkoloji. 2011;3: Sobin LH, Wittekind C. International Union Against Cancer TNM Classifications of Malignant Tumors. 6th ed. New York, NY: John Wiley&Sons; Gattuso P, Carson HJ, Candel A, Castelli MJ. Adenosquamous carcinoma of the prostate. Hum Pathol. 1995;26: Ficarra V, Righetti R, Martignoni G, D Amico A, Pilloni S, Rubilotta E, Malossini G, Mobilio G. Prognostic value of renal cell carcinoma nuclear grading: multivariate analysis of 333 cases. Urol Int. 2001;67: Kovacs G, Szücs S, De Riese W, Baumgärtel H. Specific chromosome aberration in human renal cell carcinoma. Int J Cancer. 1987;40: Whaley JM, Naglich J, Gelbert L, Hsia YE, Lamiell JM, Green JS, Collins D, Neumann HP, Laidlaw J, Li FP, et al. Germ-line mutations in the von Hippel Lindau tumor-suppressor gene are similar to somatic von Hippel Lindau aberrations in sporadic renal cell carcinoma. Am J Hum Genet. 1994;55: Herman JG, Latif F, Weng Y, Lerman MI, Zbar B, Liu S, Samid D, Duan DS, Gnarra JR, Linehan WM. Silencing of the VHL tumor-suppressor gene by DNA Derman Tıbbi Yayıncılık 30

17 methylation in renal carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91: Moch H, Presti JC Jr, Sauter G, Buchholz N, Jordan P, Mihatsch MJ, Waldman FM. Genetic aberrations detected by comparative genomic hybridization are associated with clinical outcome in renal cell carcinoma. Cancer Res. 1996;56: Schullerus D, Herbers J, Chudek J, Kanamaru H, Kovacs G. Loss of heterozygosity at chromosomes 8p, 9p, and 14q is associated with stage and grade of non-papillary renal cell carcinomas. J Pathol. 1997;183: Zbar B, Tory K, Merino M, Schmidt L, Glenn G, Choyke P, Walther MM, Lerman M, Linehan WM. Hereditary papillary renal cell carcinoma. J Urol. 1994;151: Schmidt L, Junker K, Nakaigawa N, Kinjerski T, Weirich G, Miller M, Lubensky I, Neumann HP, Brauch H, Decker J, Vocke C, Brown JA, Jenkins R, Richard S, Bergerheim U, Gerrard B, Dean M, Linehan WM, Zbar B. Novel mutations of the MET proto-oncogene in papillary renal carcinomas. Oncogene. 1999;18(14): Kovacs G, Fuzesi L, Emanual A, Kung HF. Cytogenetics of papillary renal cell tumors. Genes Chromosomes Cancer. 1991;3: Thoenes W, Storkel S, Rumpelt HJ. Histopathology and classification of renal cell tumors (adenomas, oncocytomas and carcinomas):the basic cytological and histopathological elements and their use for diagnostics. Pathol Res Pract. 1986;181: Wallace AC, Nairn RC. Renal tubular antigens in kidney tumors. Cancer. 1972;29: Jacobs SC, Berg SI, Lawson RK. Synchronous bilateral renal cell carcinoma: total surgical excision. Cancer. 1980;46: Haddad FS, Shah IA, Manne RK, Costantino JM, Somsin AA. Renal cell carcinoma insulated in the renal capsule with calcification and ossification. Urol Int. 1993;51: Chu PG, Weiss LM. Cytokeratin 14 immunoreactivity distinguishes oncocytic tumour from its renal mimics: an immunohistochemical study of 63 cases. Histopathology. 2001;39: McGregor DK, Khurana KK, Cao C, Tsao CC, Ayala G, Krishnan B, Ro JY, Lechago J, Truong LD. Diagnosing primary and metastatic renal cell carcinoma:the use of the monoclonal antibody Renal Cell Carcinoma Marker. Am J Surg Pathol. 2001;25: Fleming S, Lindop GB, Gibson AA. The distribution of epithelial membrane antigen in the kidney and its tumours. Histopathology. 1985;9: Cheville JC, Blute ML, Zincke H, Lohse CM, Weaver AL. Stage pt1 conventional (clear cell) renal cell carcinoma: pathological features associated with cancer specific survival. J Urol. 2001;166: Verine J. Re: Rodolfo Montironi, Antonio Lopez-Beltran, Liang Cheng, Marina Scarpelli. Multilocular cystic renal cell carcinoma with focus on clinical and pathobiological aspects. Eur Urol. 2013;63: Mydlo JH, Bard RH. Analysis of papillary renal adenocarcinoma. Urology. 1987;30: Schmidt L, Junker K, Weirich G, Glenn G, Choyke P, Lubensky I, Zhuang Z, Jeffers M, Vande Woude G, Neumann H, Walther M, Linehan WM, Zbar B. Two North American families with hereditary papillary renal carcinoma and iden- Derman Tıbbi Yayıncılık 31

18 tical novel mutations in the MET proto-oncogene. Cancer Res. 1998;58: Amin MB, Corless CL, Renshaw AA, Tickoo SK, Kubus J, Schultz DS. Papillary (chromophil) renal cell carcinoma: histomorphologic characteristics and evaluation of conventional pathologic prognostic parameters in 62 cases. Am J Surg Pathol. 1997;21: Delahunt B, Eble JN. Papillary renal cell carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 105 tumors. Mod Pathol. 1997;10: Zbar B, Alvord WG, Glenn G, Turner M, Pavlovich CP, Schmidt L, Walther M, Choyke P, Weirich G, Hewitt SM, Duray P, Gabril F, Greenberg C, Merino MJ, Toro J, Linehan WM. Risk of renal and colonic neoplasms and spontaneous pneumothorax in the Birt-Hogg-Dube syndrome. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11: Chao D, Zisman A, Pantuck AJ, Gitlitz BJ, Freedland SJ, Said JW, Figlin RA, Belldegrun AS. Collecting duct renal cell carcinoma: clinical study of a rare tumor. J Urol. 2002;167: Tokuda N, Naito S, Matsuzaki O, Nagashima Y, Ozono S, Igarashi T; Japanese Society of Renal Cancer. Collecting duct (Bellini duct) renal cell carcinoma: a nationwide survey in Japan. J Urol. 2006;176: Kennedy SM, Merino MJ, Linehan WM, Roberts JR, Robertson CN, Neumann RD. Collecting duct carcinoma of the kidney. Hum Pathol. 1990;21: Srigley JR, Eble JN. Collecting duct carcinoma of kidney. Semin Diagn Pathol. 1998;15: Yang XJ, Sugimura J, Tretiakova MS, Furge K, Zagaja G, Sokoloff M, Pins M, Bergan R, Grignon DJ, Stadler WM, Vogelzang NJ, Teh BT. Gene expression profiling of renal medullary carcinoma: potential clinical relevance. Cancer. 2004;100: Gupta R, Billis A, Shah RB, Moch H, Osunkoya AO, Jochum W, Hes O, Bacchi CE, de Castro MG, Hansel DE, Zhou M, Vankalakunti M, Salles PG, Cabrera RA, Gown AM, Amin MB. Carcinoma of the collecting ducts of Bellini and renal medullary carcinoma: clinicopathologic analysis of 52 cases of rare aggressive subtypes of renal cell carcinoma with a focus on their interrelationship. Am J Surg Pathol. 2012;36: Botswick D, Cheng L. Urological Surgical Pathology. 3rd ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; Derman Tıbbi Yayıncılık 32