YAŞAM ÇÖZÜMLEMESİNDE ZAYIFLIK MODELLERİ FRAILTY MODELS IN SURVIVAL ANALYSIS

Transkript

1 YAŞAM ÇÖZÜMLEMESİNDE ZAYIFLIK MODELLERİ FRAILTY MODELS IN SURVIVAL ANALYSIS DİREN YEĞEN DOÇ. DR. NİHAL ATA TUTKUN Tez Danışmanı Hacettepe Ünverstes Lsansüstü Eğtm-Öğretm ve Sınav Yönetmelğnn İstatstk Anablm Dalı çn Öngördüğü YÜKSEK LİSANS TEZİ olarak hazırlanmıştır. 15

2 DİREN YEĞEN n hazırladığı Yaşam Çözümlemesnde Zayıflık Modeller adlı bu çalışma aşağıdak jür tarafından İSTATİSTİK ANABİLİM DALI nda YÜKSEK LİSANS TEZİ olarak kabul edlmştr. Başkan Danışman Üye. Bu tez Hacettepe Ünverstes Fen Blmler Ensttüsü tarafından YÜKSEK LİSANS TEZİ olarak onaylanmıştır. Prof. Dr. Fatma SEVİN DÜZ Fen Blmler Ensttüsü Müdürü

3 ETİK Hacettepe Ünverstes Fen Blmler Ensttüsü, tez yazım kurallarına uygun olarak hazırladığım bu tez çalışmasında; tez çndek bütün blg ve belgeler akademk kurallar çerçevesnde elde ettğm, görsel, ştsel ve yazılı tüm blg ve sonuçları blmsel ahlak kurallarına uygun olarak sunduğumu, başkalarının eserlernden yararlanılması durumunda lgl eserlere blmsel normlara uygun olarak atıfta bulunduğumu, atıfta bulunduğum eserlern tümünü kaynak gösterdğm, kullanılan verlerde herhang br tahrfat yapmadığımı, ve bu tezn herhang br bölümünü bu ünverste veya başka br ünverstede başka br tez çalışması olarak sunmadığımı beyan ederm. / /15 DİREN YEĞEN

4 ÖZET YAŞAM ÇÖZÜMLEMESİNDE ZAYIFLIK MODELLERİ Dren YEĞEN Yüksek Lsans, İstatstk Bölümü Tez Danışmanı: Doç. Dr. Nhal ATA TUTKUN Mayıs 15, 87 sayfa Yaşam çözümlemesnn konusu br olayın gözlem sürecnde gerçekleşmes ya da gerçekleşmemes durumudur. Yaşam çözümlemesnde klask statstksel yöntemler dışında brçok statstksel yöntemler kullanılmaktadır. Yaşam çözümlemesnde sıklıkla kullanılan Cox regresyon model orantılı tehlkeler varsayımı altında kurulmaktadır. Ancak çalışmalarda vernn heterojen özellk gösterdğ durumlar le karşılaşılmaktadır. Bu durumda modele bağlı olarak elde edlen yorumların daha etkn olablmes çn heterojenlğn açıklanması gerekmektedr. Zayıflık modeller heterojenlğn açıklanması çn gelştrlmş br yaşam çözümlemes yöntemdr. Bu çalışmada, zayıflık modeller teork açıdan ncelenmş ve uygulama bölümünde se akcğer kanser versne uygulanmıştır. Ver kümesndek breylern taşıdığı genel rsk le herhang br breyn anlık rsk arasındak farklılığı açıklamada paylaşılmamış zayıflık model kullanılmıştır. Açıklayıcı değşkenlern çeştl düzeylerne sahp breylern ver kümesndek dğer breylere göre anlık rsknn karşılaştırılmasında se paylaşılmış zayıflık modeller kullanılmıştır. Anahtar Kelmeler: Yaşam çözümlemes, Cox regresyon, orantılı tehlkeler, parametrk regresyon modeller, zayıflık modeller.

5 ABSTRACT FRAILTY MODELS IN SURVIVAL ANALYSIS Dren YEĞEN Master of Scence, Department of Statstcs Supervsor: Assoc. Prof. Dr. Nhal ATA TUTKUN May 15, 87 pages The subject of survval analyss s the status of an event, whether t takes place or not n an observaton process. Varous statstcal methods dffer than classcal methods have been used n survval analyss. The Cox regresson model whch s commonly used n survval analyss s establshed under the proportonal hazards assumpton. However cases n whch the data shows heterogenety come across n studes. In ths case, heterogenety should be explaned n order to make the nterpretatons more effectve whch were obtaned dependng on the model. Fralty models are one of the survval analyss methods whch were developed for explanng heterogenety. In ths study, fralty models are examned theoretcally and were appled to the lung cancer data. The unshared fralty model has been used to explan the dfference between general rsk and momentary rsk of ndvduals n the data set. As for comparng the momentary rsk between ndvduals wth varous levels of explanatory varables wth other ndvduals, shared fralty models have been used. Keywords: Survval analyss, Cox regresson, proportonal hazards, parametrc regresson models, fralty models.

6 TEŞEKKÜR Tezmn oluşmasında bana en büyük desteğ veren, çalışmalarımda bana yol gösteren ve teşvk eden, blgsn ve tecrübesn en y bçmde benmle paylaşan danışmanım Sayın Doç. Dr. Nhal ATA TUTKUN a tüm sammyetmle teşekkür ederm.

7 İÇİNDEKİLER Sayfa ÖZET... TEŞEKKÜR... İÇİNDEKİLER... v ÇİZELGELER... v ŞEKİLLER... v SİMGELER VE KISALTMALAR... v 1. GİRİŞ YAŞAM ÇÖZÜMLEMESİ Grş..... Yaşam Süres ve Kullanılan Fonksyonlar Durdurma ve Keslme Durdurma Keslme Durdurulmuş ve Keslmş Verler İçn Olablrlk Fonksyonu Yaşam Çözümlemesnde Kullanılan Bazı Dağılımlar Üstel Dağılım Webull Dağılımı Log-normal Dağılım Log-lojstk Dağılım Gamma Dağılımı Gompertz Dağılımı Yaşam Modeller Cox Orantılı Tehlkeler Model Olablrlk Fonksyonu Eş Zamanlı Gözlemler İçn Olablrlk Fonsyonu Parametre Tahmn: Blnmeyen Parametreler Vektörünün Elde Edlmes Newton-Raphson Yöntem Parametreler İçn Güven Aralıkları ve Hpotez Testler... 5 v

8 Cox Orantılı Tehlkeler Modelnde Model Seçm Krterler Parametrk Regresyon Modeller Brnc Yaklaşım: Orantılı Tehlkeler Bçmndek Parametrk Regresyon Modeller İknc Yaklaşım: Hızlandırılmış Başarısızlık Süres Modeller Parametrk Regresyon Modellernde Model Seçm Krterler ve Model Uyumu ZAYIFLIK MODELLERİ Grş Paylaşılmamış Zayıflık Model Paylaşılmış Zayıflık Model İlşkl Zayıflık Model Zayıflık Term çn Kullanılan Dağılımlar Gamma Zayıflık Model Ters-Gauss Zayıflık Model Zayıflık Term le Gözlenen Açıklayıcı Değşkenler Arasındak Bağımlılık ve Etkleşm Zayıflık Modelnde Log-Rank Test Zamana Bağlı Zayıflık Modeller UYGULAMA Ver Yapısı Parametrk Regresyon Model Sonuçları Zayıflık Model Sonuçları SONUÇLAR KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ v

9 ÇİZELGELER Sayfa Çzelge.1. Model Seçm Krterler... 8 Çzelge 4.1. Kullanılan Değşkenler ve Düzeyler... 6 Çzelge 4.. Parametrk Regresyon Modeller çn -logl ve AIC Değerler Çzelge 4.3. Log-lojstk Regresyon Çözümlemesnn Sonuçları Çzelge 4.4. Gamma Zayıflık Term çeren Log-Lojstk AFT model çözümlemes Çzelge 4.5. Ters-Gauss Zayıflık Term çeren Log-Lojstk AFT model çözümlemes Çzelge 4.6. Yaş değşken çn zayıflık term çeren log-lojstk AFT model çözümlemes... 7 Çzelge 4.7. Sgara tüketm değşken çn zayıflık term çeren log-lojstk AFT model çözümlemes Çzelge 4.8. Genşletlmş Rezeksyon değşken çn zayıflık term çeren log-lojstk AFT model çözümlemes... 7 Çzelge 4.9. Boyut değşken çn zayıflık term çeren log-lojstk AFT model çözümlemes Çzelge 4.1. İnvazyon değşken çn zayıflık term çeren log-lojstk AFT model çözümlemes Çzelge Patolojk Evre değşken çn zayıflık term çeren log-lojstk AFT model çözümlemes v

10 ŞEKİLLER Sayfa Şekl 4.1. Kaplan-Meer Yaşam Eğrler Şekl 4.. Cox-Snell Artık Grafkler v

11 SİMGELER VE KISALTMALAR Smgeler μ σ Γ Z δ j Ortalama Varyans Gamma Fonksyonu Zayıflık Term Durdurma Fonksyonu Kısaltmalar AIC AFT EM PVF BIC Akake Blg Krter Hızlandırılmış Başarısızlık Süres Beklent Maksmzasyonu Güç Varyans Fonksyonu Bayesc Blg Krter v

12 1. GİRİŞ Yaşam çözümlemesnde, yaşayan br organzmanın ya da cansız br nesnenn belrl br başlangıç zamanı le başarısızlığı arasında geçen zamana yaşam süres ya da başarısızlık süres adı verlmektedr. Bağımlı değşken olarak ele alınan yaşam süresnn açıklayıcı değşkenler tarafından etklenebleceğ göz önünde bulundurulduğunda, regresyon modellernn yaşam çözümlemesnde öneml br yere sahp olduğu görülmektedr. Yaşam verlernn modellenmesnde en çok kullanılan regresyon modeller Cox orantılı tehlkeler model ve parametrk regresyon modellerdr. Yaşam modeller, farklı uygulama alanlarında kullanılablecek bçmde gelştrlmektedr. Bu modellerden br de zayıflık (fralty) modeldr. Zayıflık model özellkle tıp, byoloj ve genetk çalışmalarının da çnde bulunduğu çeştl alanlarda kullanılmaktadır. Cox orantılı tehlkeler modelnde aynı değşken değerne sahp olan brmlern aynı yaşam süresne sahp olacağı varsayılmaktadır. Ancak bu durum, aynı tedav, yaş ve cnsyet grubundak gözlenen tüm breylern aynı gözlenen yaşam sürelerne sahp olduğu anlamına gelmemektedr. Bazı çalışmalarda, ölçülen açıklayıcı değşkenler dışında yaşam süresn öneml derecede etkleyen ancak gözlenemeyen başka faktörler de olablr. Bu durum, brmlern heterojenlğ olarak belrtlmektedr. Zayıflık modelnn temel, brmler arasındak heterojenlğ açıklamak çn ölçülemeyen rasgele etky modele dahl etmektr. Bu çalışmanın amacı, yaşam çözümlemesnde zayıflık modellern, zayıflık term çn kullanılan dağılımları ncelemek ve konuyla lgl uygulama yapmaktır. Bu kapsamda knc bölümde yaşam çözümlemesne at genel blgler verlmştr. Üçüncü bölümde yaşam çözümlemesnde zayıflık modeller ncelenmş olup, zayıflık modellernde kullanılan yöntemler anlatılmıştır. Dördüncü bölümde se akcğer kanser verlerne klask yaşam çözümlemesnn yanı sıra zayıflık modeller uygulanmış ve elde edlen sonuçlar ncelenmştr. 1

13 . YAŞAM ÇÖZÜMLEMESİ.1. Grş Yaşam çözümlemes mühendslk, tıp, byoloj ve demograf gb blm dallarında kullanılan temel br araştırma yöntemdr. Yaşam çözümlemes, tıbb ve demografk çalışmalarda ncelenen ölümlülük kavramının br karşılığı olarak ortaya çıkmıştır. İlglenlen olayın ortaya çıkma süresne yan başarısızlık süres verlerne dayanan bu araştırma yöntem Cox un [1] gelştrdğ Orantılı Tehlkeler Model yaklaşımıyla beraber genş br uygulama alanına yayılmıştır. Yaşam çözümlemes, hem sosyal hem de fen blmlerde brçok farklı olayı ncelemek çn yararlı br çözümleme yöntemdr. Bu yöntem, sosyolojde olay geçmş çözümlemes (event hstory analyss), mühendslkte güvenlrlk kuramı (relablty theory) ya da başarısızlık zamanı çözümlemes (falure tme analyss), ekonomde süre çözümlemes (duraton analyss) ya da geçş çözümlemes (transton analyss) ve sağlık alanında yaşam çözümlemes (survval analyss) olarak adlandırılmaktadır []... Yaşam Süres ve Kullanılan Fonksyonlar Yaşayan br organzmanın ya da cansız br nesnenn belrl br başlangıç zamanı le başarısızlığı arasında geçen zamana yaşam süres ya da başarısızlık süres adı verlmektedr ve genellkle T le gösterlmektedr. Her br brme at yaşam süres, tanımı gereğ sürekl ve poztf br değere sahptr. Başarısızlık süresne örnek olarak, makne bleşenlernn yaşam süreler, şçlern grev süreler, ekonomde şszlk dönemler, pskolojk br deneyde deneğn belrlenen görev tamamlama süres ve klnk br deneyde hastaların yaşam süreler gösterleblr. Yaşam süres T nn dağılımını nteleyen brçok fonksyon vardır. T nn olasılık yoğunluk fonksyonu f(t) ve dağılım fonksyonu F(t) olmak üzere sırasıyla,

14 P(t T t t) (t) lm t, < t <, (.1) t f t F (t) P(T t) f(x)dx, < t < (.) bçmndedr. F(t), T nn belrl br sabt sayı t den küçük ya da t ye eşt olması olasılığıdır. S(t), yaşam fonksyonu olmak üzere T raslantı değşkennn t den daha büyük olma olasılığı olarak tanımlanmaktadır ve t S (t) P(T t) f(x)dx, < t < (.3) bçmnde gösterlmektedr. Dağılım fonksyonu le yaşam fonksyonu arasındak lşk, S(t) 1F(t) (.4) le verlmektedr. Yaşam fonksyonu monoton azalan, soldan-sürekl br fonksyondur. Yaşam fonksyonunun t ve t çn aldığı değerler S() lms(t) 1 S( ) lms(t) dır. t t ve Tehlke fonksyonu, t zamanına kadar yaşayan br brmn [t, t+ t] aralığında yaşamının sona ermes rsk olarak tanımlanmaktadır. Tehlke fonksyonu, başarısızlık hızı (falure rate), ölümlülük gücü (force of mortalty) olarak da adlandırılmaktadır. Bu tanıma göre tehlke fonksyonu, 3

15 P(t T t t h(t) lm t t T t) (.5) bçmndedr. Brkml tehlke fonksyonu se, t H (t) h(x)dx logs(t) (.6) bçmnde fade edlmektedr. Brkml tehlke fonksyonu artan, sağdan sürekl ve lmh(t) t olan br fonksyondur [3,4]. Yaşam çözümlemesnde lglenlen öneml parametrelerden br de x anındak ortalama kalan ömür fonksyonudur (mean resdual lfe functon). Bu parametre, x yaşındak brmlern kalan yaşam süresnn beklenen değern ölçer ve mrl(x)=e(x-x\x>x) le gösterlr. µ=mrl() yaşam eğrsnn altında kalan toplam alandır. Sürekl br x rasgele değşken çn; mrl(x) S(t)dt (t x)f(t)dt x (.7) S(x) S(x) x olarak verlr ve; E (X) tf(t)dt S(t)dt (.8) olarak tanımlanır. X rasgele değşkenne at varyans se; 4

16 (X) ts(t)dt S(t)dt (.9) Var bçmndedr. p nc yüzdelk dlm (kuantl) (xp) se; F(x p ) p ve S(x p ) 1 p olarak gösterlr. X rasgele değşken sürekl olmak üzere p nc kuantl S(x p ) 1 p eştlğ çözülerek bulunur. Ortanca yaşam süres (medan survval tme) se X dağılımında 5. yüzdelğe denk gelmektedr. Bu X rasgele değşken çn ortanca yaşam süres (x.5); S. 5 (x ).5 olmaktadır..3. Durdurma ve Keslme.3.1. Durdurma Durdurma (censorng), yaşam çözümlemesn dğer statstksel yöntemlerden ayıran en öneml özellktr. Durdurulmuş gözlem tamamlanamamış gözlem demektr ve başarısızlığın gerçekleşme zamanı hakkında kısmen blg vermektedr. Bunun anlamı, br brmn br süre boyunca gözlenmesne rağmen bu süreçte başarısızlığın meydana gelmemesdr. Bu durumda başarısızlığın gerçekleşme zamanının, gözlenen durdurma zamanını aşıp daha sonrak br zamanda meydana geldğ blnmektedr. Örneğn tıbb br çalışmada gözlem altına alınan hastaların bazıları deney sonunda hala yaşamlarını sürdürüyor olablr ya da br endüstryel güvenlrlk çalışmasında, deneye tab tutulan brmlerden bazıları, deney sona erdğnde bozulmamış olablr. Ayrıca gözlem altındak br brm bazı nedenlerden dolayı gözlemden çıkablr. Eğer başarısızlık süres, bu gb nedenlerden dolayı tamamlanmamış se durdurulmuş (censored) gözlem söz konusudur. T brbrnden bağımsız ve aynı dağılımlı yaşam sürelern göstersn ve * * * 1,T,..., Tn yaşam sürelerne at dağılım fonksyonu se F le gösterlsn. C brbrnden 1,C,..., Cn bağımsız ve aynı dağılımlı durdurma sürelern göstersn ve G de durdurma sürelern at dağılım fonksyonu olsun. F ve G nn sürekl olduğu varsayımı altında f ve g 5

17 sırasıyla F ve G ye at olasılık yoğunluk fonksyonlarını göstermektedr. Gözlenen ver ( 1 1 n n * T, ),(T, ),..., (T, ) bçmnde gösterlmektedr. Bu göstermde T mn T, C olmak üzere; 1,, T T * * C C, T, T se gözlem durdurulmamıştır. İse gözlem durdurulmuştur. olmaktadır. T *, * T * y C se C y, H se { } T = mn T,C nn dağılım fonksyonunu göstermek üzere, * H(t) P mn T,C 1P mn T 1P T * * t,c t,c t t bçmndedr. T * ve C bağımsız olarak kabul edlrse; H(t) 1 P(T * t)p(c t) 1 (1 P(T * t))(1 P(C t)) 1 (1 F(t))(1 G(t)) 6

18 yazılablr. Bu eştlk, başarısızlık süres ve durdurma süres arasındak bağımsızlığın yaşam çözümlemes açısından önemn vurgulamaktadır. Durdurma klnk araştırmalar başta olmak üzere, brçok araştırmada karşılaşılan br durumdur. Brmler araştırmaya farklı zamanlarda dahl olmuş olablr. Bu brmlere at başarısızlık süres gözlemlenrken, durdurma farklı bçmlerde meydana geleblr. Bunlar; İzlem dışı (Loss to follow-up): Brmn çalışma sürecnde br daha gözlenmememes durumuna denr. Ayrılma (Drop out): Brmn çalışmadan çeklmes durumuna denr. Çalışmanın sonlandırılması (Termnaton of Study): Çalışmanın belrlenen sonlanma tarhnden önce btrlmes durumuna yönetmsel (admnstratve censorng) durdurma da denr. Yarışan tehlkeler (Competng rsks): İlglenlen olaya at başarısızlık gözlenememe durumudur. Bu süreç çnde brm başka br sebepten dolayı başarısız olmuştur. Örneğn, hasta br kşnn hastalığından dolayı değl de trafk kazası geçrerek hayatını kaybetmes. olarak sıralanablrler. Farklı durdurma türler olmakla brlkte uygulamada en çok sağdan-durdurma le karşılaşılmaktadır. Durdurma türler aşağıda verldğ gb sınıflandırılmaktadır; Sağdan durdurulmış (Rght censored): Br gözlemn kesn başarısızlık süres blnmyor fakat sadece belrl br zaman olan C ye eşt ya da C den büyük olduğu blnyorsa, gözleme C de sağdan durdurulmuş gözlem denr. 7

19 Soldan durdurulmuş (Left censored): Gözlemn başarısızlık süresnn C ye eşt ya da C den küçük olduğu blnyorsa, gözleme C de soldan durdurulmuş gözlem denr. Aralıklı durdurulmuş (Interval censored): Gözlemn başarısızlık süres bell br aralıkta gerçekleşyorsa ve başarısızlığın bu aralıktak olasılığı blnyorsa, bu durum aralıklı durdurulma olarak fade edlmektedr. Zamansal durdurma (Tme censorng): Önceden belrlenen belrl br zamanda çalışmanın sona erdrldğ br durdurma zamansal durdurma olarak adlandırılmaktadır. Sayısal durdurma (Falure censorng): Önceden belrlenen belrl br sayıda başarısızlık olduğu anda çalışma sona erdrlyorsa bu durum sayısal durdurma olarak fade edlmektedr. Rasgele durdurma (Random censorng): Durdurma süreler rasgele belrlenrse rasgele durdurma söz konusu olur. Örneğn, br deneyde brmler beklenmedk nedenlerle tahrp olursa, planlanmamış bu zamanlar rasgele durdurma süreler olarak kabul edleblr. Bast br rasgele durdurma sürecnde her br brmn T başarısızlık süres ve C durdurma süresne sahp olduğu varsayılır. Bu durumda T ve C bağımsız, sürekl raslantı değşkenlerdr. bçmnde sınıflandırılmaktadır. 8

20 .3.. Keslme Durdurmanın yanı sıra keslme (truncaton) de br dğer öneml yaşam çözümlemes özellğdr. Durdurma, orjnal başarısızlık süreler ve durdurma sürelernn br hartalandırılması ken; keslme gözlemlern dağılımlarına etkde bulunur ve dağılım fonksyonuna koşul getrmektedr. Uygulamalarda en çok karşılaşılan keslme tp soldan-keslmş gözlemlerdr. Keslme sürelernn rasgele olmama varsayımı altında ncelemeler yapılablr. Rasgele olmayan soldan keslme, brmler sadece çalışmanın asıl başlangıç noktasından sonrak blnen br zamanda gözlemlendğnde ortaya çıkmaktadır. Bu keslme zamanından önce başarısız olan brmlern kaydedlememes anlamına gelr. Bu durum, sayısı blnmeyen ve gözlem başlamadan önce başarısızlıkla karşılaşan brmlern çalışma kümesnde kayıp gözlem olduğu anlamına gelmektedr [5]. Keslmş br vernn dağılım fonksyonu, (T, ) sırasıyla başarısızlık süres ve durdurma gösterge değşken olmak üzere T t ( vernn dağılım fonksyonundan aşağıdak bçmde elde edleblr: t blnrken) koşulu altında orjnal P(T t, \ T t P(T t, ) P(T t, ) ) = P(T t ) (1 F(t ))(1 G(t )) (.1) Benzer bçmde soldan-keslmş ve sağdan durdurulmuş gözlemler çn olasılık yoğunluk fonksyonu aşağıdak bçmnde verleblr: 1 (f(t)(1 G(t))) (g(t)(1 F(t))) f(t,,t ). (.11) (1 F(t ))(1 G(t )) Keslme, yaşam çözümlemesnde kullanılan dağılımlarda öneml br değşklğe neden + olur. Yaşam fonksyonu ve olasılık yoğunluk fonksyonu (T > t ) koşulu altında 9

21 değşrken, tehlke fonksyonunda herhang br değşm olmaz. Bunun neden se tehlke fonksyonunun yaşam süres t üzernden koşullu olmasıdır. Dolayısıyla t den daha küçük olan yaşam süreler üzernden koşullandırmak br değşklğe neden olmamaktadır Durdurulmuş ve Keslmş Verler İçn Olablrlk Fonksyonu Yaşam çözümlemes çalışmalarında, olablrlk fonksyonları oluşturulurken durdurma ve keslme dkkate alınmalıdır. Yaşam süreler ve durdurma sürelernn bağımsız olduğu varsayımı vardır. Eğer bağımsız değllerse bazı farklı yöntemlerden yararlanılır. Başarısızlık süresne karşılık gelen gözlem, olasılık yoğunluk fonksyonunda T anında gerçekleşen başarısızlığın olasılığı hakkında blg vermektedr. Sağdan-durdurulmuş gözlem çn başarısızlık süresnn durdurma süresnden büyük olduğu blnmektedr ve blg yaşam fonksyonunun çalışma sürecnde değerlendrlmesnde elde edlr. Benzer bçmde soldan-durdurulmuş gözlem çn başarısızlığın daha önceden gerçekleştğ blmektedr ve olablrlğe katkısına lşkn blg dağılım fonksyonunun çalışma sürecnde değerlendrlmesyle elde edlr. Aralıklı durdurulmuş ver çn başarısızlığın bell br aralıkta meydana geldğ ve başarısızlığın bu aralıkta gerçekleşmes olasılığı blnmektedr. Olablrlk fonksyonlarını elde etmede gerekl olan bleşenler aşağıda verlmektedr: f(t): Olasılık yoğunluk fonksyonu, S(Cr): Sağdan-durdurulmuş gözlem, 1-S(Cl): Soldan-durdurulmuş gözlem, f(t)\s(t + ): Soldan-keslmş gözlem (t + :Keslme süreler), f(t + )\[1-S(t + )]: Sağdan-keslmş gözlem (t + :Keslme süreler), [S(L)-S(R)]: Aralıklı-durdurulmuş gözlem. 1

22 Olablrlk fonksyonu, f(t ) S(Cr ) (1 S(C l )) L [S(L ) S(R )] (.1) D R L I bçmndedr. Burada: D, Başarısızlık sürelernn kümesn; R:Sağdan-durdurulmuş gözlemlern kümesn; L:Soldan-durdurulmuş gözlemlern kümesn; I:Aralıklıdurdurulmuş gözlemlern kümesn göstermektedr. f(t) yerne f(t)\s(t + ) ve S(C) yerne S(C)\ S(t + ) yazılırsa, Eştlk (.1) sağdan-keslmş gözlemler çn; L f(t )[1 S(t )] (.13) bçmne dönüşür[6]..4. Yaşam Çözümlemesnde Kullanılan Bazı Dağılımlar Üstel, Webull, Log-lojstk, Log-normal, Gamma, Gompertz dağılımları yaşam süres le lgl çalışmalarda sıklıkla kullanılmaktadır. Bu dağılımların dışında Raylegh, Pareto, Burr, ters-gauss, sıfırda soldan keslmş normal dağılım gb dağılımlar da kullanılmaktadır [6]. Yaşam çözümlemesnde en sık kullanılan dağılımlar Altbölüm de ele alınmıştır Üstel Dağılım Yaşam çözümlemesnde kullanılan en bast ve en öneml dağılım üstel dağılımdır. 194 lı yılların sonunda araştırmacılar elektronk sstemlern yaşam örüntülern (pattern) açıklayablmek çn üstel dağılım kullanmaya başlamışlardır. Yaşam süres, λ parametres le üstel dağılıma sahp se, olasılık yoğunluk fonksyonu aşağıdak gb tanımlanmaktadır: 11

23 e f(t) t,, t,. t Üstel dağılımda tehlke fonksyonu sabttr, yan zamandan bağımsızdır. Sabt tehlke fonksyonu, h(t) bçmndedr. Yaşam fonksyonu se, S(t) e t olarak elde edlr [4, 6]..4.. Webull Dağılımı Webull dağılımı, üstel dağılımdan farklı olarak sabt tehlke fonksyonuna sahp olmadığından daha genş uygulama alanına sahptr. Dağılım Webull (1939) tarafından önerlmş ve çeştl başarısızlık durumlarına uygulanablrlğ Webull (1951) çalışmasında ele alınmıştır. Webull dağılımı, güvenlrlk ve yaşam çözümlemes çalışmalarında kullanılmaktadır. Webull dağılımı bçm ( ) ve ölçek ( ) parametreler le tanımlanmaktadır. ken tehlke fonksyonu zaman arttıkça sabt kalmaktadır. Tehlke fonksyonu, 1 ken artar ve 1 ken azalır. Webull dağılımı, ktlenn yaşam dağılımını artan, azalan ya da sabt rsk le modellemek çn kullanılablr. Akcğer kanser hastaları artan = 1 1

24 tehlke fonksyonuna, başarılı ve büyük br amelyat geçren hastalar se azalan tehlke fonksyonuna sahp durumlara örnek olarak verleblr. Dağılımın olasılık yoğunluk, yaşam ve tehlke fonksyonları sırasıyla aşağıda verlmştr:[4, 6] f (t) ( t), t,,, 1 ( t) e S (t) exp t, h(t) ( t) Log-normal Dağılım Log-normal dağılım, en bast bçmde logartması normal dağılım gösteren br değşkenn dağılımı olarak tanımlanablr. Dağılımın kuramı McAlster (1879) tarafından açıklanmıştır. Bu dağılım byoloj alanında, kanser araştırmalarında ve ekonom alanında uygulamalarda kullanılmaktadır. Alzhemer, Hodgkn ve lösem gb brçok hastalıkta yaşam süresnn dağılımının log-normal dağılım olduğu düşünülmektedr [4]. Dağılımın olasılık yoğunluk, yaşam ve tehlke fonksyonları sırasıyla aşağıdak gbdr: 1 1 f (t) exp (logt ), t,, t 13

25 t S (t) exp (logx ) dx, x (1/ t h(t) )exp (log(e 1 log(e t)/ t) /. Log-normal dağılımda, tehlke fonksyonu önce en yüksek değere kadar artar, daha sonra zaman sonsuza yaklaştıkça (çoğunlukla ortancayı geçer geçmez) sıfıra doğru azalır. Bu nedenle, log-normal dağılım önce artan, daha sonra azalan tehlkeye sahp yaşam örüntüler çn uygun br dağılımdır [4, 6] Log-lojstk Dağılım Log-lojstk dağılım, Webull dağılımı çn alternatf br yapıdır. İk parametrel br dağılımdır. Log(T) lojstk dağılıma sahp se, yaşam süres T log-lojstk dağılıma sahptr. Log-lojstk dağılımın parametreler ve fonksyonu, olmak üzere olasılık yoğunluk f(t) 1 ( t), t,,, (1 t ) bçmndedr. Yaşam fonksyonu ve tehlke fonksyonu se sırasıyla aşağıda verlmektedr: 1 S (t), 1 t ( t) h(t) 1 t 1. 14

26 1 ken log-lojstk dağılımın tehlke fonksyonu sıfır zamanında sıfır değern alır, 1/ 1/ t noktasında tepe değern alacak bçmde artar ve daha sonra azalır. ( 1) / 1 ken tehlke fonksyonu 1/ de başlar ve monoton olarak azalır. 1 ken tehlke fonksyonu sonsuzda başlar ve daha sonra Webull dağılımına benzer bçmde azalır. t sonsuza gttkçe tehlke fonksyonu sıfıra doğru azalır. Bu nedenle, log-lojstk dağılım önce artan, sonra azalan ya da monoton olarak azalan tehlkey tanımlamak çn kullanılablr [4, 6] Gamma Dağılımı Brnbaum ve Saunders (1958) dnamk yük altındak yapıların ömrü çn ustaca hazırlanmış br statstksel model sunmuşlardır. Bu modelde hata oranı bozulma ve yıpranmanın br fonksyonu olarak kullanılmıştır [4]. Güvenlrlk ve yaşam çözümlemelernde sıklıkla kullanılan br dağılımdır. 1 ken zaman sıfırdan sonsuza doğru gttkçe, tehlke fonksyonu sonsuzdan monoton olarak azalır. 1 fonksyonu sonsuzdan ya monoton olarak artar. ken zaman sıfırdan sonsuza doğru gttkçe tehlke 1 ken tehlke fonksyonu eşttr, yan üstel dağılımda olduğu gb sabttr. Gamma dağılımı çn zaman sonsuza yaklaştıkça tehlke fonksyonu sabt br değere doğru azalır ya da artar. ya ya Gamma dağılımının olasılık yoğunluk fonksyonu, ve sırasıyla bçm ve ölçek parametreler olmak üzere, f(t) ( ) 1 t ( t) e, t,, bçmndedr. Gamma dağılımı çn yaşam fonksyonu se, 15

27 S (t) t ( x) ( ) 1 e x dx bçmndedr. Üstel, Webul, log-normal ve gamma dağılımları üç parametrel genelleştrlmş gamma dağılımının özel durumlarıdır. Genelleştrlmş gamma dağılımının olasılık yoğunluk fonksyonu, f(t) ( ) 1 t exp ( t), t,,, bçmndedr. Genelleştrlmş gamma dağılımı, 1 se üstel dağılım; 1 se Webull dağılımı; se log-normal dağılım ve 1 se gamma dağılmına dönüşmektedr [4, 6] Gompertz Dağılımı İnglz aktüer Benjamn Gompertz (185) nsan ölümlülüğüne lşkn yaptığı çalışmalarda üstel artışın nsan ölümlülüğüne y br açıklama getrdğn gözlemlemştr. Gelştrdğ dağılım, cnsyet ve ler yaşlar arasında üstel br lşk olduğunu fade etmektedr. Bu dağılım aktüerya, byoloj ve demograf alanlarındak çalışmalarda sıklıkla kullanılan br dağılımdır. T rasgele değşken λ ve φ parametreleryle Gompertz dağılımına uyuyorsa T~G(λ,φ) olarak gösterlr. Dağılımın olasılık yoğunluk fonksyonu; f(t) t (e 1) t e e, 16

28 bçmnde verlr. Yaşam fonksyonu se, t (e 1) S(t) e, bçmndedr. Tehlke fonksyonu ve brkml tehlke fonksyonu se sırasıyla aşağıdak gb elde edlr: h(t) t, e H(t) (e t 1). Φ= durumunda se Gompertz dağılımı Üstel dağılıma dönüşür. Gompertz-Makeham dağılımı se; Gompertz dağılımına br c sabt eklenmes durumunda elde edlr ve tehlke fonksyonu; h(t) e t c bçmndedr. Bu fonksyonda c sabt, t den bağımsız olarak yaştan bağımsızlık durumunu belrtrken, fonksyonun dğer kısmı se yaşa bağımlı olan üstel fadey çermektedr. Gompertz-Makeham dağılımı, 3-8 yaş arasında nsan ölümlülüğünün yapısını kesn br bçmde tanımlamaktadır. İler yaşlarda ölüm oranları Ölümlülük Kanunu nda tahmn edldğ kadar hızlı artmaz, bu ler yaşta ölümlülüğünün yavaşlaması olarak 17

29 blnr ve paylaşılmamış zayıflık modellernn gelştrlmesnn başlangıç noktalarından brdr [5]..5. Yaşam Modeller Yaşam çözümlemesnde, klask statstksel modellern kullanılmamasının nedenlernden br durdurma, dğer se zamana bağlı açıklayıcı değşkenlerdr. Bu özellkler de dkkate alan modeller altbölümlerde ncelenmştr Cox Orantılı Tehlkeler Model Yaşam çözümlemesnde başarısızlık ya da ölüm zamanının statstksel olarak değerlendrlmesne lşkn çalışmalar yaşam tablosu yardımıyla başlamıştır. Bu çalışmalar daha sonra gelştrlerek başarısızlık model ya da tehlke model olarak adlandırılmıştır. Yaşam versnn çözümlenmesnde modelleme sürecnn amacı, tehlke fonksyonunu etkleyen açıklayıcı değşkenler belrlemek ve brme at tehlke fonksyonunu elde etmektr. Yaşam versn modellemek çn kullanılan temel model orantılı tehlkeler modeldr. Cox [1] tarafından önerldğnden Cox orantılı tehlkeler model olarak da adlandırılmaktadır. Model, orantılı tehlkeler varsayımına dayanmasına rağmen, yaşam süreler çn olasılık dağılımının belrl br bçm yoktur. Bu nedenle, Cox orantılı tehlkeler model yarı parametrk br model olarak ntelendrlmektedr. X 1, X,..., Xp p tane açıklayıcı değşken ve 1, x,..., xp x bu değşkenlern aldığı değerler olsun. Cox orantılı tehlkeler modelnde açıklayıcı değşkenlern değerlernn kümes x vektörü le, yan x x, x,..., x ) gösterlsn. h (t) temel tehlke fonksyonu ( 1 p olmak üzere,. brm çn Cox orantılı tehlkeler model, 18

30 h (t) h (t)exp( x x... x ) (.14) 1 1 p p bçmndedr [3] Olablrlk Fonksyonu r tanes ayrık ölüm zamanlarına ve n r tanes sağdan durdurulmuş yaşam sürelerne sahp n tane brm olsun. Her br ölüm zamanında br brmn öldüğü ve de hçbr eş zamanlı gözlem olmadığı varsayılsın. t ( j), j. sıralı ölüm zamanı olmak üzere r tane sıralı ölüm zamanı t( 1) t()... t(r) bçmnde gösterlsn. t ( j) zamanında rskte olan brmlern kümes R (t ( j) ) le gösterlsn, böylece R (t ( j) ), t ( j) zamanından hemen önce R j) yaşayan ve durdurulmamış olan brmlern kümes olur. (t ( ) rsk kümes olarak da adlandırılmaktadır. Cox orantılı tehlkeler model çn olablrlk fonksyonu aşağıdak gb verlmektedr: L( ) r j 1 exp( x R(t ( j) ) exp( ). (.15) ) ( j) x Burada x ( j), j. sıralı ölüm zamanı t ( j) de ölen brmler çn açıklayıcı değşkenler vektörüdür. Olablrlk fonksyonunun paydasındak toplam, t ( j) zamanında rskte olan brmler üzernden exp( x) değerlernn toplamıdır. Olablrlk fonksyonunda kullanılan çarpım şlem ölüm zamanları kaydedlen brmler üzernden yapılmaktadır. Yaşam süreler durdurulmuş olan brmler, olablrlk fonksyonunun payında yer almaz, fakat durdurma zamanından önce ortaya çıkan ölüm zamanlarındak rsk kümeler üzernden toplama grer. Olablrlk fonksyonunun k temel özellğ vardır; 19

31 blnmeyen büyüklük h (t) nn yok edlmes ve durdurulmuş yaşam sürelernden etklenmemesdr [3]. Ver kümesnn, t, t,..., olmak üzere n tane gözlemlenen yaşam süres çerdğ 1 tn düşünülsün. ( 1,,..., n ) se gösterge değşken olsun,. yaşam süres ( t ) sağdan durdurulmuş se, dğer durumda se 1 değern alır. R (t ), t zamanındak rsk kümes olmak üzere Eş..15. dek olablrlk fonksyonu, n 1 exp( x ) exp( R(t ) x ) bçmnde de fade edlr. Buna karşılık gelen log-olablrlk fonksyonu se aşağıdak gb verlmektedr: n logl( ) x log exp( x ). (.16) 1 R(t ) Cox orantılı tehlkeler modelnde, parametrelernn en çok olablrlk tahmnler Newton-Raphson teknğ gb sayısal yöntemler kullanılarak log-olablrlk fonksyonunun en büyüklenmes le bulunmaktadır [3] Eş Zamanlı Gözlemler İçn Olablrlk Fonsyonu Cox orantılı tehlkeler model, tehlke fonksyonunun sürekl olduğunu varsayar ve bu varsayıma göre eş zamanlı (bağlı) yaşam süreler (ted survval tme) yoktur. Yaşam süreler genellkle en yakın güne, aya ve yıla göre kaydedlr ve eş zamanlı yaşam

32 süreler bu dönüşümlü sürecn sonucu olarak ortaya çıkablr. Verlen br zamanda brden çok başarısızlık olmasının yanı sıra başarısızlık zamanında br ya da daha çok durdurulmuş gözlem olablr. İlglenlen zaman noktasında durdurulmuş yaşam süreler ve başarısızlıkların her ks de varken, durdurmanın tüm başarısızlıklardan sonra ortaya çıktığı varsayılmaktadır [7]. Eş zamanlı gözlemlern olması durumunda kullanılan olablrlk fonksyonları Cox [1], Breslow [8], Efron [9], Kalbflesch ve Prentce [1] tarafından önerlmştr. Kalbflesch ve Prentce [1] tarafından önerlen olablrlk fonksyonunun hesaplanışı zor ve zaman alıcı olduğundan, bu fonksyona göre hesaplama avantajlarına sahp olan dğer yaklaşımlar kullanılmaktadır [3]. Breslow [8] tarafından önerlen olablrlk fonksyonu, r j1 exp( s ) R(t ( j) ) exp( j x ) dj (.17) bçmndedr. Burada s j, j. başarısızlık zamanında başarısız olan brmler çn her br p açıklayıcı değşkenn toplamlarından oluşan vektördür. t ( j) zamanında d j tane başarısızlık varsa, s j nn h. elemanı d j s dır. x hjk, j. ( j 1,,..., r ) başarısızlık hj x hjk k1 zamanında, başarısız olan brmler d brmden k. sı k 1,,..., d ) çn, h. j ( j ( h 1,,..., p) açıklayıcı değşkenn değerdr. Bu yaklaşımda, t ( j) zamanında d j tane başarısızlığın ayrık ve ardışık olarak ortaya çıktığı düşünülmektedr. Bütün ardışık başarısızlıkların olasılığı, Eş..17. dek 1

33 olablrlğn elde edlmes çn toplanır. Bu yaklaşım aynı zamanda Peto [11] tarafından da önerlmştr. Bu olablrlk fonksyonunun hesaplanması kolaydır ve herhang br ölüm zamanında eş zamanlı gözlemlern sayısı çok fazla değlse uygun br yaklaşımdır. Efron [9] se, Cox orantılı tehlkeler model çn uygun olablrlğ, D (t ( j) ), t j zamanında başarısız olan brmlern kümes olmak üzere aşağıdak gb tanımlamıştır: r dj j1 exp( s j ). (.18) s exp( x ) 1 exp( ) (k 1)d k k 1 R (t( j) ) D(t ( j) ) Breslow [8] un ve Efron [9] un olablrlk fonksyonu çn önerdğ yaklaşımlar uygulamada benzer sonuçlar vermektedr [3]. Cox [1] se, eş zamanlı gözlemlern olması durumunda aşağıda tanımlanan olablrlk fonksyonunu önermştr: r j 1 exp( s ) R(t ( j) ;dj ) exp( j s. (.19) ) Burada R(t ( j) ;dj ), R (t ( j) ) den çeklen d j brmn kümesn göstermektedr. Eş zamanlı yaşam süreler yokken, Eş..17., Eş..18. ve Eş..19., Eş..15. de verlen olablrlk fonksyonuna ndrgenr [3, 1].

34 Parametre Tahmn: Blnmeyen Parametreler Vektörünün Elde Edlmes n tane gözlem ve p tane blnmeyen parametre olsun. Olablrlk fonksyonu se L( ) le gösterlsn. p tane blnmeyen parametrenn en çok olablrlk tahmn L( ) yı en büyükleyen ˆ, ˆ,..., ˆ değerlerdr. Parametre tahmnler, 1 p dlogl( ) d j ˆ, j 1,,..., p olmak üzere p tane denklem aynı anda çözülerek elde edlr. ˆ ˆ 1, ˆ,..., lerden p oluşan vektör βˆ le gösterlr ve buna göre en büyüklenmş olablrlk fonksyonu L(ˆ) olur. j çn etkl skor, u( ) j dlogl( ) d j bçmndedr ve bu ncelkler u() le gösterlen etkl skorların p bleşenl vektörünü oluşturur. En çok olablrlk tahmnlernn vektörü, u( ) ˆ bçmndedr ve burada, sıfırlardan oluşan px 1 boyutlu br vektördür. Gözlenen blg matrs Ι () le gösterlr ve log-olablrlk fonksyonunun knc türevnn negatfnn pxp matrsdr. Ι () nn ( j,k ) ıncı elemanı, 3

35 logl( ) j k bçmndedr. En çok olablrlk tahmn edclernn varyans-kovaryans matrs se V(ˆ ) le gösterlr ve V(ˆ) Ι (ˆ) 1 bçmnde verlmektedr. j 1,,..., p olmak üzere bu matrsn (j, j). elemanının karekökü ˆ j nn standart hatası olarak tanımlanmaktadır. Olablrlk oranı test statstğnn değer, logl( ˆ) logl() bçmndedr. Wald test, ˆ Ι (ˆ) ˆ le verlmektedr. Skor test statstğ se aşağıdak gbdr: 1 u () () u(). Bu statstklern her br yokluk hpotez altında br serbestlk derecel k-kare dağılımı göstermektedr [1, 13]. 4

36 Newton-Raphson Yöntem Newton Raphson yöntem doğrusal olmayan denklemlern çözümünde kullanılablen adımsal br yöntemdr [14, 15]. Bu yöntem ardışık yaklaşımlar teknğdr ve bu yaklaşımların her br adım olarak adlandırılmaktadır. Parametrelern en çok olablrlk tahmnler ve katsayıları bu yöntem kullanılarak elde edlmektedr [4]. Newton-Raphson yöntemne göre, bu adımsal yöntem ( s 1). adımda ken ˆ parametreler vektörünün tahmn, s 1, βˆ s+1 = βˆ s 1 + Ι (βˆ ) u(βˆ ) (.) s s bçmndedr. Eş... dek s,1,,... olmak üzere u(ˆ ) etkl skorların vektörü ve Ι 1 ˆ ) blg matrsnn ters olarak ele alınmaktadır. Süreç, ˆ alınarak ( s başlayablr. Log-olablrlk fonksyonundak değşm yeterl derecede küçük olduğunda ya da parametre tahmnlernn değerlerndek en büyük değşm yeterl derecede küçük olduğunda süreç sona erdrlr [3]. s Parametreler İçn Güven Aralıkları ve Hpotez Testler parametres çn yanılma düzeynde güven aralığı ˆ z sh(ˆ ) bçmnde tanımlanmaktadır. Burada ˆ, nın tahmndr. / parametres çn % 1(1 ) güven aralığı sıfırı çermemes, nın sıfırdan farklı olduğunu göstermektedr. yokluk hpotez, ˆ / sh(ˆ ) statstğnn değer hesaplanarak test edlr. Bu statstğn kares, br serbestlk derecel k-kare dağılımı göstermektedr [3, 13]. Yaşam çözümlemesnde tehlke oranı, lglenlen olayın rsk ya da tehlke üzernde açıklayıcı değşkenn etks olarak tanımlanmaktadır. İk gruba at açıklayıcı 5

37 * * * * değşkenler vektörü x x, x,..., x ) ve x (x, x,..., x ) olmak üzere tehlke oranı, ( 1 p 1 p ĥ (t)exp ˆ ĥ (t)exp p j1 p j1 ˆ x j ˆ x j * j j exp exp p j1 p j1 ˆ x j ˆ x j * j j p * exp ˆ j x j x j (.1) j1 bçmnde elde edlr [6]. parametres tehlke oranının doğal logartmasıdır. Tehlke oranının tahmn ˆ exp( ˆ ) dır. ˆ nın standart hatası se aşağıdak gb verlr: sh(ˆ) ˆsh(ˆ). Tehlke oranı çn yanılma düzeynde güven aralığı çn güven sınırlarını üstelleştrerek bulunablr. Bu yolla elde edlen aralık tahmn ˆ z sh(ˆ ) yı kullanarak bulunan aralık tahmnne terch edlmektedr [3]. / Cox orantılı tehlkeler modelnn kullanılablmes çn tehlke fonksyonlarının orantılı olması gerektğnden açıklayıcı değşkenlern orantılı tehlkeler varsayımını sağlamaları önemldr [16]. Orantılı tehlkeler varsayımı, tehlke oranının zamana karşı sabt olması ya da br grubun tehlke fonksyonunun dğer grubun tehlke fonksyonuna orantılı olması anlamına gelmektedr [13]. Ancak özellkle uzun sürel yaşam verler ncelendğnde, tehlke oranının zamanla değştğ, sabt olmadığı görülmektedr. Bu durumda da orantısız tehlkeler açığa çıkmaktadır. 6

38 Orantılı tehlkeler varsayımı sayısal ya da grafksel yöntemler kullanılarak ncelenmektedr. Sayısal yöntemlerden en çok blnenler modele zamana bağlı değşkenlern eklenmes [17], Schoenfeld artıkları le yaşam süresnn rankı arasındak korelasyon test, Schoenfeld [18], Harrell [19], Gll veschmacher [], Grambsch ve Therneau [1], Quantn [], Ngandu [3], Chung ve Song [4] tarafından yapılan çalışmalardır. Orantılı tehlkeler varsayımını ncelemek çn kullanılan grafksel yöntemler se, Log-(log) yaşam eğrlernn çzm, Cox orantılı tehlkeler modelne ve her br grup çn Kaplan-Meer tahmnlerne dayanan yaşam eğrlernn çzm (gözlenen ve beklenen yaşam eğrler), Brkml tehlke fonksyonu tahmnlernn başarısızlık sayısına karşı çzm (Arjas [5] grafkler olarak da adlandırılır), Farklı gruplar çn, brkml temel tehlke fonksyonlarının çzm (Andersen [6] çzm olarak da adlandırılmaktadır), Log brkml temel tehlke oranının zamana karşı düzleştrlmş çzm, Ölçeklendrlmş Schoenfeld artıklarının zamana karşı düzleştrlmş çzmler bçmnde sıralanablr [13, 16]. Kullanılan grafksel ya da sayısal yöntemlerden hangsnn dğerlerne göre daha y olduğuna dar kesn br sonuç verlememştr. Persson [16] çalışmasında farklı tehlke fonksyonlarının bçmler (artan, azalan, çakışan, ıraksak ve monoton olmayan tehlke), örneklem büyüklükler ve durdurma oranları çn lteratürde yer alan yöntemler br benzetm çalışması le karşılaştırılmıştır. Bu çalışmasında; Cox tarafından önerlen zamana bağlı açıklayıcı değşken test ve Grambsch ve Therneau [1] tarafından önerlen ağırlıklandırılmış Schoenfeld artık skor testnn orantısız 7

39 tehlkeler belrlemede en uygun yöntem olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Düşük durdurma oranları çn Quantn [] n önerdğ yöntemn y sonuçlar verdğ görülmüştür. Harrell [3] ve Gll ve Schmacher [4] tarafından önerlen yöntemlern se dğer testlern başarısız olduğu durumlarda daha y olduğu gözlemlenmştr [7]. Cox orantılı tehlkeler modelnn temel varsayımı olan orantılı tehlkeler varsayımının sağlanmaması durumunda klask Cox orantılı tehlkeler modelnn kullanılması uygun olmamaktadır. Orantısız tehlkeler çeren yaşam versnn modelleneblmes çn önerlen farklı yaklaşımlar vardır. Bunlar; zamana bağlı açıklayıcı değşkenl Cox regresyon model, Tabakalandırılmış Cox regresyon model, parametrk regresyon modeller ve zayıflık modeller olarak sıralanablr Cox Orantılı Tehlkeler Modelnde Model Seçm Krterler Yaşam modellernde yaşam vers çn en uygun olan modele karar vereblmek çn Akake blg krter (AIC) ya da Bayesc blg krter (BIC) kullanılmaktadır. Lteratürde brçok model seçm krter önerlmştr. Çzelge.1 de en çok blnenlerden Akake (AIC), Düzeltlmş Akake (Corrected Akake AICC), Gelştrlmş Akake (Improved Akake AICSUR) ve Bayesc Blg Krter (BIC) verlmştr. Bu eştlklerde p, blnmeyen parametrelern sayısını, n toplam gözlem sayısını ve L modeln olablrlk fonksyonunu göstermektedr. Çzelge.1. Model Seçm Krterler AIC - logl p AIC C p(p 1) AIC n - p 1 (p )(p 3) AIC SUR AIC n -p - 3 BIC - logl pln(n) 8

40 .5.. Parametrk Regresyon Modeller Cox orantılı tehlkeler model, orantılı tehlkeler varsayımına karşı duyarlıdır. Temel tehlke fonksyonunun bçm tahmn edclern özellklern etkleyeblr. Temel tehlke fonksyonu belrl br dağılım le hesaplanamadığından Cox orantılı tehlkeler model parametrk regresyon modellerne göre daha avantajlıdır ve yaşam sürelernn olasılık dağılımının belrl br bçm olmadığından esnek ve yaygın kullanıma sahptr. Ancak ver kümes çn belrl br olasılık dağılımı varsayımı geçerl se, bu varsayıma dayalı çıkarsamalar daha kesndr. Ayrıca parametre tahmnler ve görel tehlke ya da ortanca yaşam süres gb ölçümlern tahmnler daha küçük standart hataya sahp olur [3]. Bu durumda parametrk regresyon modellernn Cox orantılı tehlkeler modelne göre daha etkl parametre tahmnlerne sahp olduklarını gösterlmştr [7]. Parametrk regresyon modeller, yaşam süres belrl br parametrk dağılıma uygunluk gösterdğnde parametre tahmnnde parametrk olmayan modellere göre daha y sonuç vermektedr. Çünkü parametrk regresyon modeller, parametrk olmayan modellere göre daha az parametre le kurulmaktadır. Fakat doğru parametrk regresyon modelnn seçlmes çok önemldr; çünkü yanlış seçlen br parametrk regresyon model yanlış sonuçlar verecektr. Parametrk regresyon modellerne k yaklaşım söz konusudur. Bunlar orantılı tehlkeler bçm (proportonal hazards form) ve hızlandırılmış başarısızlık süres bçm (accelerated falure tme form) yaklaşımları olarak ele alınmaktadır. Bu yaklaşımlar Altbölüm ve Altbölüm.5... de ele alınmıştır Brnc Yaklaşım: Orantılı Tehlkeler Bçmndek Parametrk Regresyon Modeller Açıklayıcı değşkenler vektörü X X,..., X ) le gösterlsn. Açıklayıcı değşkenlern ( 1 p yaşam fonksyonu üzerndek etklern modellemek çn kullanılan brnc yaklaşım, açıklayıcı değşkenlern br fonksyonu olarak koşullu tehlke fonksyonunu modellemektedr. Buna göre koşullu tehlke fonksyonu, 9

41 h(t / x ) = h(t)exp(β ) x (.) bçmnde verlmektedr [6]. Yaşam süres hang dağılıma uygunsa, o dağılıma at temel tehlke fonksyonu Eş... de kullanılarak parametrk regresyon model çn koşullu tehlke fonksyonu elde edlr. Parametrk regresyon modellernden en önemller üstel, Webull, log-lojstk, log-normal, genelleştrlmş gamma dağılımlarını çermektedr. Bu dağılımlara at özellkler Alt bölüm.4 te verlmştr İknc Yaklaşım: Hızlandırılmış Başarısızlık Süres Modeller Hızlandırılmış başarısızlık süres model (Accelerated Falure Tme, AFT) yaşam çözümlemesnde öneml br yere sahp olan regresyon modellernden brdr. Cox orantılı tehlkeler model genellkle tıbb çalışmalarda ve byostatstk alanında kullanılmakta ken hızlandırılmış başarısızlık süres model se lk olarak güvenlrlk analz ve endüstryel deneylerde kullanılmıştır. AFT model orantılı tehlkeler varsayımının sağlanmadığı durumlarda alternatf br yöntem olarak kullanılmaktadır [6] ve hızlandırılmış başarısızlık süres modeln log-lneer model olarak önermşlerdr. Başarısızlık süres t ve açıklayıcı değşkenler se Z le gösterlrse, Hızlandırılmış başarısızlık süres model, Z açıklayıcı değşkenler ve t anındak brmn yaşam fonksyonunun, br brmn t anındak temel yaşam fonksyonuyla aynı olduğunu öne sürmektedr. Bu lşk aşağıdak gb tanımlanmaktadır; [ ] S( t Z) = S exp(θ Z)t, bütün t ler çn. (.3) 3

42 Burada exp(θ Z) faktörü, hızlandırma faktörü olarak adlandırılır ve açıklayıcı değşkenlerdek değşmn zaman ölçeğn temel zaman ölçeğnden ne kadar değştrdğn açıklamaktadır. Bu model çn tehlke fonksyonu aşağıdak gbdr: h(t Z) = exp(θ Z)h [exp(θ Z)t], bütün t ler çn. Br başka yaklaşımla, açıklayıcı değşkenler le yaşam arasındak lşk, yaşam sürenn logartması le açıklayıcı değşkenler arasındak doğrusal lşkdr. Bu noktada doğrusal regresyon model aşağıdak gb yazılablr: Y = lnt = μ+ γ Z +σε. (.4) Burada γ = γ 1,..., γ ) regresyon katsayıları ve ( p hata dağılımıdır. Eştlk.3. ve Eştlk.4. le verlen k yaklaşım da brbryle lşkldr. Eğer S (t), exp( μ+σε) rasgele değşkennn yaşam fonksyonu olursa, doğrusal regresyon model, θ = - γ olan AFT modelne eşt olur. Webull AFT model Webull dağılımı yaşam süres verler çn kullanışlı br dağılımdır. Bu model hem artan, hem azalan, hem de sabt tehlke oranına sahptr. Aynı zamanda orantılı tehlkeler ve AFT özellğne sahp br parametrk regresyon modeldr. Bu bölümde tek değşkenl Webull dağılımının parametre tahmnler ncelenecektr. Webull dağılımının parametreler λ = exp( -μ/σ) ve 1 / olarak yenden tanımlanırsa model, Y = lnt = μ+σε (.5) 31

43 bçmne dönüşür. Eştlk (.4) te hata dağılımı uç değer dağılımıdır. Uç değer dağılımına at olasılık yoğunluk fonksyonu ve yaşam fonksyonu sırasıyla, f(ε) = exp(ε ε - e ), S(ε) = exp( - e ε ) bçmndedr. Webull dağılımı 1 ve σ = 1 durumunda üstel dağılıma dönüşür. Webull dağılımına at olablrlk fonksyonu; L n j f(y j ) S(y j ) j1 (1- ) j n 1 y f j1 j j y S j (1 j ) (.6) bçmnde verlmektedr. Eştlk.6 da verlen fonksyon kullanılarak parametrelern en çok olablrlk tahmn edcler elde edleblr. μ ve, veya bunlara karşılık gelen, λ ve Buna göre parametre tahmnlerne lşkn blgler aşağıdak gb elde edlr: hesaplanablr. λˆ = exp( -μˆ / σˆ ), ˆ 1/ ˆ, 4 3 [ ] Var(λˆ) = exp( - μˆ /σˆ ) Var(μˆ)/σˆ +μˆ Var(σˆ )/σˆ - μˆcov(μˆ,σˆ )/ σˆ, 3

44 Var( ˆ ) Var( ˆ )/ ˆ 4, Cov( ˆ,ˆ) exp( ˆ / ˆ ) Cov( ˆ, ˆ )/ ˆ - ˆVar( ˆ )/ ˆ Log-lojstk AFT model Webull dağılımının br alternatf olarak log-lojstk dağılım öne sürüleblr. Bu dağılım çn tehlke oranı başta artan sonra azalan bçmdedr. Log-lojstk dağılımının yaşam fonksyonu ve tehlke fonksyonu kapalı bçmde elde edleblmektedr. Log-doğrusal model açıklayıcı değşkenler olmaksızın Eştlk.4 ten edlr. ε Y = lnt = μ+ σε olarak elde standart lojstk dağılıma sahptr ve olasılık yoğunluk fonksyonu: ε ε f, (.7) (ε) = e /(1+ e ) ve yaşam fonksyonu, S(ε) =1/(1+ e ε ) (.8) olur. Eştlk.7 ve Eştlk.8 den yararlanarak Y ye at olasılık yoğunluk fonksyonu ve yaşam fonksyonu sırasıyla; f(y) )/ / 1 exp (y )/ (1/ )exp (y - -, ve S(y) 1/ 1 e (y-)/ bçmndedr. 33

45 Log-normal AFT model Br dğer alternatf hızlandırılmış başarısızlık süres model, log-normal dağılım le kurulan modeldr. Bu model çn açıklayıcı değşkenler kümes Z = (Z1,..., Z ) olarak verlsn ve başarısızlık süresnn logartması alınırsa geleneksel normal regresyon model; Eştlk.4 dek gb verlr. Burada normal dağılıma uymaktadır. Lognormal dağılım çn başarısızlık süresnn yaşam fonksyonu aşağıdak gbdr: p {[ ] } S(t) =1 Φ log(t) -(μ+ γ Z) /σ. Yukarıdak göstermektedr. eştlkte Φ{ } fades standart normal dağılım fonksyonunu Gamma AFT model Bu modelde se genelleştrlmş gamma dağılımı göz önüne alınacaktır. Bu model alternatf parametrk modeller seçmede çok kullanışlıdır, çünkü Webull, üstel ve log-normal modellern çermektedr. Bu model çn modele uymaktadır. Y = logt Eştlk.4 dek doğrusal çn olasılık yoğunluk fonksyonu, (1/ ) exp( )/ exp- exp( )/ f( ) (1/ ), -. bçmnde verlmektedr. Gamma AFT model, θ = 1 durumunda Webull regresyon modelne, θ = durumunda log-normal regresyon modelne, θ = 1 ve 1 durumunda üstel regresyon modelne ndrgenmektedr. 34

46 Parametrk Regresyon Modellernde Model Seçm Krterler ve Model Uyumu En y parametrk regresyon modeln seçmek çn Akake blg krter (AIC) ve Bayesc blg krter (BIC) kullanılmakta ve en küçük AIC ya da BIC değerne sahp model en uygun model olarak belrlenmektedr. Parametrk regresyon modeller çn AIC ve BIC değerler sırasıyla aşağıdak gb hesaplanmaktadır: AIC logl (p k), BIC logl (p k)log(n). Burada L, olablrlk fonksyonunu, n toplam gözlem sayısını, p modeldek parametre sayısını ve k daha önceden belrlenen br sabt vermektedr. Üstel regresyon model çn k, Webull, log-lojstk ve log-normal regresyon modeller çn genelleştrlmş Gamma regresyon model çn k olarak kullanılmaktadır [6]. k 1 ve Parametrk regresyon modellernde modeln uyum ylğ se Cox-Snell artıkları kullanılarak ncelenmektedr. Cox-Snell artıkları, logt r loggˆ logg, 1,,..., n ˆ bçmnde tanımlanmaktadır. S (rˆ ), r lern ( 1,,..., n) yaşam fonksyonu tahmn olmak üzere önerlen parametrk regresyon model doğru se, r nn logŝ(r ) ye karşı grafğ, eğm br ve kesşm noktası sıfır olan düz br doğru olmalıdır [4]. 35

47 3.1. Grş 3. ZAYIFLIK MODELLERİ Yaşam çözümlemesnde zamana bağlı verlern bağımsız ve aynı dağılımdan geldğ yan ktlenn homojen olduğu varsayılır. Çalışmalar bu varsayım altında yapılır. Fakat gözlemler ncelennce brmlern aynı dağılımdan gelmedğ, bağımsız olmadığı aksne kendne özgü karakterstkler olduğu söyleneblr. Bu farklılık le ktle artık heterojen br ntelk kazanmıştır. Bu heterojenlğ değerlendrmek zordur ancak bu heterojenlk önemldr. Zayıflık modellerndek temel düşünce, brmlern farklı zayıflıklara sahp olduğu ve daha zayıf olanın, dğerlernden daha önce başarısız olacağıdır. Sağlam brmler zayıfların yern alacaktır, bu da gözlenen yapıyı bozacaktır. Ölümlülük (mortalte) oranları tahmn edldğnde, bu oranların zaman ve yaş le lgs üzernde durulablr. Genellkle bu oran gözlem sürecnn başında yükselp maksmum değerne ulaşır ve sonrasında azalmaya başlar. Açıklayıcı değşkenlern hepsn blyorsak, orantılı tehlkeler modeln tanımlayablrz. Ancak çoğu zaman tüm açıklayıcı değşkenler blmek mkânsıza yakındır. Çoğu çalışmada rsk faktörler, örneğn sadece cnsyet ve yaş olarak belrlenp dğer etkler hakkında blgye ulaşılamamış ya da çok az blgye ulaşılmıştır. Hatta çoğu zaman faktörün var olup olmadığı ble blnemeyeblr. Heterojenlk başlıca şu k nedenden kaynaklanablr: Gözleneblen rsk faktörlernden kaynaklanan değşkenlk, Blnmeyen açıklayıcı değşkenlerden kaynaklanan heterojenlk. Buradak knc neden üzerne ayrıca yoğunlaşmak gerekr. Heterojenlk bazı beklenmedk sonuçları açıklar veya bazı beklenmedk sonuçlara açıklamalar sunar, örneğn orantısız veya azalan tehlkeler gb. Eğer bazı brmler yüksek başarısızlık rsk taşıyorsa, dğerler se daha az rskl br grup oluşturmaya eğlmldrler. 36

48 Gözlenemeyen zayıflığı göz önüne almadan tahmn edlen breysel tehlke oranı, zaman geçtkçe tehlke fonksyonunda yapısal br bozulmaya yol açmaktadır. Ktlenn farklı rskler taşıyan brmlern karışımı olduğu varsayılırsa karma modeller kullanılablr. Gözlenemeyen rskler zayıflık olarak tanımlanmaktadır. Bu zayıflık değer blnemedğnden ötürü tehlke fonksyonuna çarpımsal olarak dahl edlmektedr. Çünkü brmler le ktle arasındak lşknn yapısı, zayıflığın brmler arasındak dağılımına bağlıdır. Zayıflık term farklı dağılım türlerne uyablr. Zayıflık dağılımının varyansı çalışılan ktledek heterojenlk derecesn belrler. Zayıflık model üzerne lk çalışmalar Vaupel [8] tarafından yapılmıştır. Problem, gözlenemeyen açıklayıcı değşkenlern neden olduğu heterojenlk bçmnde tanımlamıştır. Vaupel [8] mortalte çalışmalarında Lancaster [9] se şszlk sürelernn modellenmesnde zayıflık modeln kullanmıştır. Daha sonra zayıflık model Andersen [3], Aalen [31], Hougaard [3], Klen ve Moeschberger [6], O Qugley ve Stare [33, 34] tarafından ncelenmştr. Zayıflık model le lgl çalışmalar brçok araştırmacının lgsn çekmştr. Bu konuyla lgl çalışmalar özellkle byoloj ve genetk çalışmalarının da çnde bulunduğu çeştl blm dallarında kullanılmıştır [35, 36, 37, 38, 39, 4, 41, 4, 43, 44, 45, 46, 47]. Ayrıca zayıflık modeller çocuklar ve kzler üzerne yapılan çalışmalarda da ele alınmıştır [48]. Paylaşılmış zayıflık model le lgl lk çalışmalar Clayton [49] ve Clayton and Cuzck [36] tarafından yapılmıştır. Hougaard [5] Webull breysel tehlke fonksyonu le paylaşılmış zayıflık modeln, Whtmore ve Lee [51] üstel breysel tehlke fonksyonu le ters-gauss paylaşılmış zayıflık modeln ve Sahu [5] se Gbbs örneklemesn kullanarak Bayesc paylaşılmış zayıflık modeln ncelemşlerdr. 37