OVER KANSERİNDE BİYOLOJİK TEDAVİ DR. KAZIM UYGUN KOCAELİ ÜNİVERSİTESİ TIBBİ ONKOLOJİ BİLİM DALI
Over Kanseri Jinekolojik tümörler içinde 2. sıklıkta Ölüm sıralamasında ise ilk sırada Kadın kanser ölümlerinde 4. sırada Tüm kadın kanser ölümlerinin % 6
Cerrahi tedavi Kemoterapideki yeniliklere rağmen Taxanlar İPKT Son 30 yılda sağkalımdaki artış sınırlıdır 1970 lerde 5 yıllık sağkalım % 37 2000 li yıllarda sağkalım % 45
Olası nedenleri Tanıda hastaların % 75 inin ileri evre olması Kemoterapiye karşı direnç gelişimi Sağkalımı artırmak için Erken evre tanı oranını artırmak Yeni tedavi yöntemleri geliştirmek
Biyolojik tedavi Non sitotoksik Sitostatik Amaç Malign dönüşüme neden olan moleküler değişikliği düzeltmek
İDEAL HEDEF Malign hücrelerin çoğundan exprese edilmeli Diğer dokularda bulunmamalı Malign dönüşümden sorumlu olmalıdır Örnek bcr-abl c-kit HER 2 CD20 (KML) (GİST) (meme) (NHL)
Over kanserindeki olası hedefler Epidermal growth faktör reseptör ailesi Anjiogenez inhibitörleri Proteozom inhibitörleri PI3K/AKT/mTOR inhibitörleri Tümör antijenleri Apopitoz
Epidermal Growth Faktör Reseptör Ailesi Over kanserlerinin % 35-70 aşırı eksprese olur. Kötü prognoz ile ilişkilidir EGFR sinyal iletisi Reseptöre bağlanan monoklonal antikorlar Cetuximab Pertuzumab Matizumab EGFR trozin kinaz inhibitörleri Gefitinib Erlotinib
EGFR inhibitörleri
Monoklonal antikorlar Cetuximab Faz II pilot bir çalışma 31 hasta Evre III- IV over, primer periton ca Primer tedavide Pac + Carbo ilave edilmiş 6 kür tam yanıt ise 6 ay idame cetux 250mg/m 2 haf 17 hast tedaviyi tamamlamış, 15 hasta değerlendilmiş Klinik tam yanıt % 87 Tölere edilebilir Çalışma devam etmektedir. Asco 2005 abstr(5047)
Cetuximab Günümüz itibarı ile over kanserinde Cetuximab tek ajan olarak kullanılmış Sonuçlanmış Faz II çalışma yoktur. Fox Chase Cancer Center Progrese ve rekurren hastalarda tek ajan Faz II çalışma devam etmektedir
Matuzumab (EMD 72 000) EGFR ye karşı geliştirilmiş bir monoklonal antikordur Faz II, 37 hasta EGRF (+), Rekurren over kanserinde Yanıt % 0 6 ayda Proresyonsuz sağkalım %21 Gyne Oncol 2007
Pertuzumab HER 2 aktivasyonunu inhibe eder. HER1, HER3 aktive olmasını önler Aktivasyonu için HER aşırı ekspreyonu gerekmez Faz II rekürren hastalarda Hasta HER2 Yanıt PR SH Gordon MS 65 bakılmamış 2 (%3) 24 (%37) Gemcitabin ile kombine Faz II çalışma başlatılmıştır JCO 2006
Trozin Kinaz İnhibitörleri Gefitinib faz II rekürren hastalarda Hasta Rejim EGFR yanıt PFS>6 ay GOG 170 C 30 Gef? 1 (%4) 4 (% 13) Çalışma sonrasında EGFR mutasyonu bakılmış Cevap 1/ 11(%9) clin cancer res 2005
Trozin Kinaz İnhibitörleri Gefitinib faz II rekürren hastalarda Hasta Rejim Platin Yanıt EGFR Pautier P 64 PC+ Gef Sen+rez %73-35? Tedavi tölere edilebilir bulunmuş Çalışma sonrasında EGFR mutasyonu bakılmış EGFR statusu yanıtı ekilememiş ESMO 2004
Trozin Kinaz İnhibitörleri Gefitinib Faz II rekürren hastalarda Hasta Rejim platin EGFR Yanıt SH SK 56 Gef+ TMX 500-40 Rez? %0 16(%28) 153 g Wagner U Gyn Oncol 2007
Trozin Kinaz İnhibitörleri Erlotinib faz II rekürren hastalarda Hasta EGFR Yanıt PR SH Gordon AN 34 + 2 (%6) 15(%41) İnt J Gyn cancer 2005
Tirozin kinaz inhibitörleri Faz II çalışmalarda kayda değer bir yanıt elde edilememiştir Non randomize çalışmalardaki stabil hastalık oranlarını kanıt olarak almak mümkün değildir. GOG ve EORTC tarafından ilk seçim olarak Erlotinibin standart kemoterapiye eklendiği Faz III randomize çalışma başlatılmıştır.
Anjiogenez inhibitörleri Anjiogenez over kanserinde önemlidir. VEGF aşırı ekspresyonu tümör gelişimi ve asit oluşumu ile ilişkilidir PDGF ve reseptörü aşırı expresyonuda kötü prognoz ile ilişkili olabilir
Anjiogenez inhibitörleri Bevacizumab Tek ajan faz II çalışma Hasta status Yanıt SH GOG 64 rekurren 3 TY, 8 PY (%17) 34 (%53) Rekurren 10 hastada Haftalık Pac 2 haftada bir Bev 10 mg/kg 1 hastada Ca125 yanıtı olmasına rağmen tüm hastalarda Ağrı, asit ve bulantıda düzelme görülmüş Asco 2005 Gyne Oncol 2006
Bevacizumab Faz III Randomize çalışma GOG 218
Diğer anjiogenez inhibitörleri VEGF Trap: VEGF reseptörünün Fc bölümüne bağlanan rekombinant, IgG yapısında füzyon proteinidir. VEGF A, VEGF B, PIGF1, PIGF2 bağlanır. Faz çalışmalarına yeni başlanmıştır. Thalidomid: immünomodülatör etki yanında anti anjiogenik etkisi vardır. Over kanserinde deneyim sınırlıdır 10 hastalık bir çlışmada 8 hastada CA125 cevabı 1 hastada KY elde edilmiş GOG tarafından tek ajan ve KT ile kombine edildiği Faz II çalışmalar başlatılmıştır.
Sunitinib VEGFR, PDGFR, trozin kinaz aktivitesini inhibe eden oral anjiogenez inh. Henüz faz II çalışması yoktur. Vatalanib(PTK 787) VEGFR, PDGFR, c-kit trozin kinazı inhibe eden oral anjiogenez inh. Rekürrens hastalarda dosetakselle kombine edildiği faz II çalışması devam etmektedir. AMG 706: VEGFR, PDGFR, c-kit trozin kinazı inhibe eden oral anjiogenez inh. GOG rekürren hastalarda tek ajan faz II çalışma başlatmıştır. AZD2171: VEGFR-2 inhibitörüdür İntergrup tarafından reküren hastalarda faz II çalışması başlatılmıştır
Tanomastat (BAY 12-9566) MMPI İnvivo antianjiogenik, anti metastatik etkileri vardır Faz III bir çalışmada Evre III-IV TTP MS Plesebo 9.2 11.9 6-9 ür KT Rez. tm <2cm İdame 10.4 ay 13.9 P=0.67 730 hasta planlanmış 240 hastada kapatılmış (akc ve pankreasta negatif sonuç) P=0.53 Gyne Oncol 2006
Proteozom inhibitörleri
Proteozom İnhibitörleri PROTEOZOM Hücrede stoplazma ve nükleusa yerleşmiş multikatalitik enzim kompleksidir. Hatalı yapılmış ve hasar görmüş proteinleri parçalar Hücre siklusu ve apopitozu düzenler. Proteozom fonksiyon bozukluğu Tümör gelişimi Progresyonu İlaç direncine yol açar
Bertozomib İlk proteozom inhibitörü olan ajandır. MM ve NHL da etkinliği kanıtlanmıştır Solid tümörlerde kemoterapi direncini önlemek için standart tedavi rejimlerine eklenerek denenmektedir. Over kanserinde rekurren hastalarda carboplatinle kombine edilerek denenmektedir. Henüz sonuçlanan çalışması yoktur.
MAP Kinaz İleti Yolu MAP Kinaz Hücrede survival ve proliferasyon düzenleyicsi olarak görev yapar. Kanser hücresinde aşırı aktivitesi artmıştır. Bu ileti yolu Farnesyl transferaz inh Raf inh ile kontrol edilebilir
MAP Kinaz İleti Yolu Farnesyl transferaz inhibitörü Lonafarnib Over ca da uzun süreli cevap elde edildiği birkaç gözlem vardır Avrupada Car+ Pac ile kombine edildiği Faz III çalışma başlanmıştır. Raf inh.(sorafenib) Rekurren hastalarda Gem, Car ve Pac ile kombine edildiği Faz II çalışmaları devam etmektedir
PI3K/AKT/PTEN ileti yolu Bu ileti yolu da hücrede sağkalım ve proliferasyondan sorumludur. Bu ileti yolu değişik büyüme faktörleri tarafından uyarılmaktadır Kanser hücrelerinde bu yolun aktivitesinin arttığı gösterilmiştir. Tedavide bu iletiyi inhibitörleri üzerinde çalışılmaktadır. Rapamycin inh Temsirolimus, Everolimus
Diğer Ajanlar Antijenik tedavi (Oregovomab) CA-125 karşı geliştirilen monoklonal antikordur. Bu antijen over kanseri yüzeyinden eksprese olur. Oregovomab immun sistemi uyararak antijenin tanıması ve immun yanıt oluşmasını sağlar. Rekürren 20 hastalık çalışmada 12 haftalık tedavi Humoral yanıt %79 T cell yanıtı %39 T cell yanıtı olanlarda sağkalım daha iyi bulunmuş Gyne Oncol 2004
Oregovomab 147 evre III-IV hasta Primer tedavi sonrasında plesebo ile karşılaştırılmış Oregovomab 12 ay 2 yıl veya progresyona kadar verilmiş. Rekurrens zamanı her iki grupta benzer bulunmuş Önceden planlanmayan Başarılı first line tedavi grubunda Tedavi kolunda rekürrens zamanı 24 ay karşı 11 ay JCO 2004 Bu tedavi daha fazla hasta sayısında çok merkezli olarak başlangışta CA 125 yüksek hastalarda konsolidasyon tedavisi olarak yapılmaktadır.
Apopitoz indükleyici ajanlar Flavopridol Bitkisel kökenli bir alkoloidtir Hücre siklusunu koordine eden Cyclin-dependent kinaz ve cyclin D1 aktivitesini inh eder Aynı zamanda DNA ya bağlanır Sonuçta Apopitozu uyarır Transkripsiyonu azaltır Anjiogenezi bloke eder Relaps hastalarda KT ye kombine edilerek Over ca da denenmektedir Sonuçlanmış çalışması yoktur
Sonuç Kanser ve normal hücre arasındaki farklılıklar ile ilgili moleküler bilgiler arttıkça kanser tedavisinde daha etkili ve daha az toksik tedavi yöntemleri geliştirilmektedir. Bu yeni tedavi yöntemleri öncelikli olarak sık görülen kanserlerde denenmekte çünkü klinik çalışmalara daha fazla sayıda hasta konabilmekte ve daha kısa sürede sonuçlanmaktadır. Büyük çalışmalarda elde edilen sonuçlara göre daha az görülen hastalıklarla ilgili çalışmalar planlanmakta. Yeni tedavilerin etkinliğinin değerlendirilmesi. Objektif yanıt az olmasına rağmen hastalık stabilizasyonu, klinik fayda, sağ kalım artışı daha ön planda.
Sonuç Over kanserinde moleküler hedefler belirlenmiş ve preklinik ve klinik çalışmaları devam etmektedir. İleri teknolojik yöntemler kullanılarak önümüzdeki yıllarda yeni hedefler belirlenmesi beklenmektedir. Over kanserinde en ümit verici hedefler EGFR ailesi Anjogenez inhibitörleri PI3K/AKT/PTEN ileti yolu Apopitoz
Sonuç Devam eden Faz III çalışmalar KT +/-Erlotinib KT +/- Bevacizumab KT +/- Lanofarnib Günümüzde over kanseri tedavisine girmiş biyolojik ajan henüz yoktur.
Sabrınız için teşekkür ederim.