SGLT-2 İnhibitörleri Dr. Hüseyin Demirci 2. Diyabet Tedavisi Sempozyumu 18 Kasım 2017 Ankara
Tip 2 Diyabette Hiperglisemi www.thelancet.com Vol 378,2011
SGLT-2 İnhibitörlerinin Fizyolojik Etkisi Düşük afinite Yüksek kapasite Yüksek afinite Düşük kapasite Kumar KMP. et al. Indian J Endocrinol Metab. 2017;21:196 209
SGLT-2 İnhibitörlerinin Etki Mekanizması Farklıdır Hedef: BÖBREK β hücre kitlesi ve fonksiyonlarını etkilemez Etki: İnsulinden ve İR bağımsız -Diyabetin tüm spektrumlarında etkili Artmış Renal Glukozüri Glukotoksisite Periferal glukoz alımını İnsulin duyarlılığında artma Glukotoksisitenin azalması β hücre fonksiyonlarını düzeltir 2 ve 4 yıllık çalışmalarda etkinlikte zaman içinde azalma yok T1DM onay yok Inzucchi SE, Diab Vasc Dis Res. 2015;12:90 100
SGLT-2 İnhibitörleri Yapısal Olarak Benzer Olsalar da Selektiviteleri Farklıdır Empagliflozin>dapa>cana FDA onayı Uygun doz SGLT-2 Endikasyonlar selektivitesi USA Endikasyonlar EU Canagliflozin Mart 2013 Dapagliflozin Ocak 2014 Empagliflozin Ağustos 2014 100 mg 300 mg 5 mg 10 mg 10 mg 25 mg >250 kat >1200 kat >2500 kat T2DM glisemik kontrolu düzeltmek için diyet ve egzersize ek olarak T2DM metformin kontrendike olduğu ya da tolere edilemediği durumlarda diyet ve egzersize ek İpragliflozin, luseogliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, ertugliflozin Cinti F. et al. Drug Design, Development and Therapy. 2017;11:2905 19
Onay Almış SGLT2 İnhibitörleri Canagliflozin Dapagliflozin Empagliflozin Yarılanma ömrü 12 15 st 17 st 10 19 st GFH 45-59 ml/dk 100 mg - + GFH<45 ml/dk - - - Ciddi hepatik bozukluk - 5/10 mg + Peralta FG. et al. Diabetes Ther. 2017;8:953 62 Kumar KMP. Et al. Indian J Endocrinol Metab. 2017;21(1):196 209
HbA1c Monoterapi/ 24 hafta DAPAGLİFLOZİN %0.58 %0,77 %0.89 Monoterapi/ 26 hafta CANAGLİFLOZİN %0.77 %1.03 Monoterapi/ 24 hafta EMPAGLİFLOZİN %0.74 %0.86 HbA1c HbA1c Met: +Dapa/pb 5mg-> -%0.7 10 mg-> -%0.84 Plasebo ->-%0.3 Met: +dapa=glipizide 10 mg->-%0.52 Glipizide >-%0.52 Met: +Dapa/saxa/pb Saxa 5mg-> -%0.88 dapa10 mg-> -%1.42 Saxa+dapa ->-%1.47 Met: +Cana/sita/pb 100 mg-> -%0.73 300 mg->-%0.88 sitagliptin ->-%0.73 plasebo ->-%0.6 Met: +cana=>glimepride 100 mg-> -%0.82 300 mg->-%0.93 glimepride->-%0.81 Met+Su: +cana/sita 300mg->- %1.03 sita100 mg-> -%0.66 Met: +Empa/pb 10 mg-> -%0.7 25mg->-%0.77 Plasebo ->-%0.13 Met: +empa=sita/pb 10 mg-> -%0.56 25mg->-%0.55 sitagliptin ->-%0.45 Plasebo ->%0.14 Met+Pio: +Empa/pb 10mg-> -%0.59 25 mg-> %0.72 Plasebo ->%0.11 Schwartz SS. et al. Curr Med Res Opin. 2016;32:907-19
Açlık plazma glukozu 20-46 mg Nauck M. Drug Design, Development and Therapy. 2014;8:1335-80
SGLT-2İ Hipoglisemi Riski Düşüktür Minor % 0,3-8,2 Major % 0.2-0.6 Etkinin insulinden bağımsız olması, hipoglisemide insulin salınımını azaltır Endojen glukoz üretimini azaltmaz Hatta paradoksal artış olur (Glukagon yükselir) Plazma glukozu <70 mg/dl Glukozüri durur Glukoz reabsorbsiyonunu tam olarak inhibe etmez SGLT1 devre dışı bırakılmadığından SU ya da insulin kombinasyonunda hipoglisemi riski (x5-10) yüzünden doz azaltmak gerekir Farhad MH. Diab Res Clin Prac. 2014;297-322 Scheen AJ. Drugs. 2015;75:33-59 Schwartz SS. et al. Curr Med Res Opin. 2016;32:907-19
SGLT-2 İnhibitörleri Kilo Kaybı 2/3 ü yağ - 1/3 ü sıvı kaybı Erken kilo kaybı osmotik diüreze bağlı sıvı kaybı Devam eden kilo kaybı glukozüri ile oluşan 200-300 kcal/g 6 aylık tedavi ile 2-3 kg kayıp Glukozüri devam etse de kilo kaybı plato yapıyor (kalori alımındaki artışa bağlı?) DEXA, CT, MR: 24 haftalık tedavi ile viseral adipoz doku subkutan yağ dokudan daha fazla azalır. Katz PM, Can J Diabetes. 2015;39:167-75 Schwartz SS. et al. Curr Med Res Opin. 2016;32:907-19
SKB/DKB:SGLT2İ vs vs Plasebo -3.77 /1.75 mmhg Diğer OAD -4.45/2 mmhg Dapagliflozin : 10 RCT Canagliflozin 6 faz III (n=4158) Empagliflozin 4 faz III (n=2477) 24 hafta -3.57 mmhg (95% CI -4.38,-2.27) p<0.00001) 100 mg -3.3 mmhg 300 mg -4.5 mmhg 10 mg -3.4 mmhg 25 mg -3.8 mmhg Katz PM, Can J Diabetes. 2015;39:167-75 Li et al. Medicine. 2017;96:27 KALP HIZINDA ARTIŞ OLMAZ
SGLT-2 İnhibitörleri Kan Basıncını Azaltır Mekanizma tam net değil Osmotik diürez Kilo kaybı Hafif natriürez İyi glisemik kontrol nedeniyle azalan oksidatif stress, NO Arteriel sertlikte azalma Sempatik tonusda azalma?? Majewski C. et al. Diabetes Care. 2015;38:429-30 Inzucchi SE, Diab Vasc Dis Res. 2015;12:90 100
SGLT-2 İnhibitörleri Lipidler Üzerine Etki HDL kolesterol artış (%5-8) Trigliserid azalma (%5) LDL kolesterol artış (%3-5) (katabolizmadaki hafif azalma ile ilişkili?) Canagliflozin: Bazal LDL-C>120 mg/dl ise anlamlı düşüş LDL-C<120 mg/dl ise artış Dapagliflozin: Küçük yoğun LDL kolesterol HDL Trigliserid De Fronzo RA, Nat Rev Nephrol. 2017;13:11-26 Inagaki N. et al. Adv Ther. 2015;32:1085 1103 Hayashi T et al. Cardiovasc Diabetol. 2017;16:8
İYE SGLT-2 İnhibitörleri Yan Etkiler - x1.34 plb/x1.42 OAD - Enfeksiyon öyküsü olan obez kadınlarda - Hafif/orta şiddette - Hospitalizasyon ve tedaviyi kesmek gerekmez - Uygun tedavilere yanıtlı - Bol hidrasyon Genital fungal enfeksiyon - Vulvovaginit/Balanit - X3.5 plb/x5.06 OAD - K>E FDA uyarıyor (Mayıs 2015) - Mart 2013- Ekim 2014 hospitalizasyon gerektiren 19 ürosepsis ve piyelonefrit vakası Halimi S. et al. Diabetes and Metabolism. 2014;40:28-34
Hacim Deplesyonu Olayları Osmotik diürez ile volum kaybı Ekstra 100-470 ml/g idrar volümünde pollaküri-poliüri Hipotansiyon Yaşlı ( 75 yaş) Orta düzeyde KBY Loop diüretiği Kardiak otonom nöropati Senkop Postural başdönmesi Dehidratasyon hipovolemi GFR ve glukoz düşürücü etkinin azalması Htc hafif artış görülebilir Tromboembolik olay sıklığında artış yok Mathew J. Indian J Endocrinol Met. 2016;2081:22-3 Scheen A.J. Drugs. 2015;75:33-59
Aralık 2015- FDA uyarısı Öglisemik Ketoasidoz FDA: Advers Event Reporting System (FAERS) Mart 2013- Mayıs 2015 hospitalizasyon gerektiren 73 ketoasidoz olgusu (KŞ<250 mg/dl) - canagliflozin [n=48], - dapagliflozin [n=21], - empagliflozin [n=4] - 44 T2DM, 16 T1DM, 13 tip rapor edilmemiş Taylor SI. et al. JCEM. 2015;100(8):2849 52
DKA - Potansiyel Risk Faktörleri Enfeksiyon (İnsülin ihtiyacı artar) Dehidratasyon Malnütrisyon, kalori alımında azalma, düşük kh alımı β- hücre rezervinin düşük olması (düşük C-peptid, LADA ya da pankreatit öyküsü olan hastalar) İnsülin dozunda hızlı azalma veya insülinin kesilmesi Cerrahi (en az 24 st önce kes) Çok yoğun egzersiz Alkol kullanımı Taylor SI. et al. JCEM. 2015;100(8):2849 52
DKA Mekanizması SGLT-2 proteini pankreas α hücrelerinde +, SGLT-2 inhibitörleri glukagon salınımını artırır SGLT-2 inhibitörleri 3-OH-butirat ve asetoasetatın böbrekten atılmasını azaltarak ketoz riskini artırır İnsüline ek olarak kullanıldığında, hipoglisemiden kaçınmak için insülin dozunun azaltılması, lipoliz ve ketogenezin inhibisyonu için yeterli olmayabilir Bonner C. Et al. Nat Med. 2015:21:512-7 Taylor SI. et al. JCEM. 2015;100:2849 52 Hattersley AT et al. NEJM;2015:373:973-6
Monami M. et al. Diab Res Clin Pract. 2017;130:53-60
Akut Böbrek Hasarı İlk haftada egfr 3-8 ml/dk/1.73m 2 azalır! 3. haftanın sonunda bazal seviyelere döner 52-104. haftada sabit kalır GFR azalması ilaç kesilince reversible Bu etki diürez ve TA düşmesine bağlanmış Haziran 2016- FDA uyarısı (101 olgu) (bir kısmında hastane yatışı/diyaliz) Azalmış kan hacmi KBY KKY Diüretik ACE/ARB, NSAİİ Kontrast kullanımı durumlarında ilaç başlarken böbrek fonksiyonlarına bakılmalı ve aralıklı olarak takip edilmeli Vasilakou D. et al.ann Intern Med. 2013;159:262-74 Mathew W. Postgraduate Medicine. 2016;128:290-8
Uzun dönemde böbrek üzerine koruyucu etkileri görülmüştür EMPA-REG Renal Korunma Renal fonksiyonlarda bozulmada %39 azalma Makroalbuminuride %38 azalma KBY gelişiminde %55 azalma Zinman B, et al. NEJM. 2015;373(22):2117 2128
CANVAS Renal Sonuçlar Albuminüride azalma Albuminürinin ilerlemesini önleme Renal fonksiyon kaybında azalma Bu bulgular yüksek KV riskli T2DM hastalarında canagliflozinin potansiyel böbrek koruyucu etkileri olduğunu göstermiştir 22 Neal B. Et al. NEJM. 2017;377(7):644-57
Böbrek Hastalığı Sebebiyle Hastaneye Yatış Dapa Kolunda %62 RR azalması Persson F. et al. Diabetes Obes Metab. 2017;3:1-8
Tip 2 DM + HT hastaları içeren faz 3 çalışmaların analizi Plasebo + ACE/ARB Dapagliflozin + ACE/ARB 12 haftalık Dapagliflozin ile albüminüride anlamlı azalma (+) Heerspink HJL et al. Diabetes Obes Metab. 2016;18(6):590-7
SGLT-2 İnhibisyonu ve Olası Nefroprotektif Mekanizmaları Proksimal tübülde azalan glukoz ve Na reabsorbsiyonu TGF mekanizması ile intra-glomerüler basıncı azaltır Proksimal tübül hücrelerindeki azalmış glukoz akışı, oksidatif stres, inflamasyon ve tubulointerstisyel fibrozisin azalmasına neden olabilir Fioretto P. et al. Diabetologia. 2016;59:2036 9 De Fronzo RA, Nat Rev Nephrol. 2017;13(1):11-26
NEFROPATİYE FAYDALARI Hiperglisemi varlığında böbrekten glukoz geri alımı nefropati mekanizmasında rol oynayan TGF-β, VEGF ve IGF gibi büyüme faktörlerini tetikliyor SGLT-2 inhibisyonu bu büyüme faktörlerinin artışına engel oluyor Tübül hücrelerine SGLT2 ile geri alınan glukoz bu hücrelere zarar veriyor Hücre kültürü çalışmasında SGLT2 inhibisyonu tübüler toksisiteyi önlemiş Serum ürik asit düşer (~ 1 mg/dl), ürik asit nefropatiyi artırıyor İntrarenal RAAS inhibisyonu nefropatiyi azaltıyor?? Vallon V. et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2014;306(2):194-204 Panchapakesan U. et al. PLoS One. 2013;8(2):54442
Mesane Kanseri Dapagliflozin ile mesane Ca risk artışı? 5936 olgu meta-analizi 10 olgunun 7 sinde çalışmaya girmeden önce hematüri + 10 olgunun 5 inde tedavinin ilk 6 ayında tanı 8 olguda sigara + 1 tanesinde hematüri ve tanı 2 yıl sonra SGLT2 mesanede eksprese olmuyor Kemirgenlerde dapagliflozinin insanlarda önerilen dozunun 100 katı kullanılarak yapılan preklinik çalışmalarda 2 yıllık takipte kanser oluşumunda artış gözlenmemiş Johnsson et al. J Diabetes Complications. 2013;27:479-84 Vasilakou D. et al.ann Intern Med. 2013;159:262-74
Johnsson et al. J Diabetes Complications. 2013;27:479-84 Vasilakou D. et al.ann Intern Med. 2013;159:262-74 Meme Ca 2693K-12 vaka-insidans (%0,45) 1439 plasebo 3 K insidans (%0,21) Beklenen insidans %0,25 10 vaka randomizasyondan 1 yıl sonra tanı Dapagliflozin meme ve mesane kanseri olan kişilerde kullanılmamalıdır! Pioglitazon ile kombinasyon önerilmemektedir
SGLT-2 İnhibitörleri ve Kemik Güncel verilerde; SGLT-2İ, kalsiyum ve fosfor metabolizmasında değişme ve fosfor düzeylerinde artış, Bu artışa bağlı PTH ve FGF 23 düzeylerinde yükselme, 1,25 dihidroksi vitamin D düzeylerinde düşme ve intestinal kalsiyum emiliminde azalma gibi olası sonuçların kemik kitlesi ve kırık riski üzerine etkilerine dikkat çekilmekte Artmış fosfat reabsorbsiyonu sekonder hiperparatiroidi yapabilir Palermo A. et al. Osteoporos Int. 2015;26:2073-89 Scheen AJ. Curr Diab Rep. 2016;16(10):92
Kırık Riski Artışı ve SGLT-2 İnhibitörleri Dapagliflozin ile T2DM erkek ve postmenapozal kadınların yer aldığı çalışmada 50 ve 102. haftalarda kemik yapımyıkım belirteçlerinde ve KMY değişiklik izlenmemiş Kırık insidansı < %1.6, plasebo ve diğer komperatörlere benzer kırık riski Ilımlı KBH da yapılan çalışmada Dapagliflozin ile plaseboya göre kırık riskinde anlamlı artış Empagliflozin KV güvenlik çalışması EMPA-REG, 3 yıllık takip süresince kırık insidansı; Plasebo grubu; %3.9 Empa 10 mg; %3.9 Empa 25 mg; %3.7 benzer Alt grup analizinde, GFR <60 ml/dk olan grupta kırık insidansı plasebo % 5.9, Empa için % 4.7 Scheen AJ. Curr Diab Rep. 2016;16(10):92
Kırık Riski Artışı ve SGLT-2 İnhibitörleri Canagliflozin KV güvenlik çalışması CANVAS (n=4327) alt ve üst ekstremite kırık riskinde artış Plasebo ile %2.6, canagliflozin grubu %4 8 RKÇ (n=5867) ise bu yönde bir veri yok CANVAS çalışmasında, KVH olan, GFR kısmen düşük ve diüretik kullanım oranı yüksek yaşlı bireyler yer almakta Kırık riski artışının kemik üzerine olası olumsuz etkileri yanı sıra düşmeler ile de ilişkili olabileceği düşünülmüş Bu grupta kırık riski ile ilişkisinin gösterilebildiği tek ajan hala Canagliflozin Eylül 2015 te FDA Canagliflozin kullananlarda fraktür riskinde artış ile ilgili bir uyarı yayınladı Carlson CJ. et al. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(10):1401-12
Alt Ekstremite Amputasyon Riskinde Artış 32 Neal B. Et al. NEJM. 2017;377(7):644-57
Amputasyon Risk Faktörleri Mayıs 2016- FDA uyarısı Mekanizma? Neal B. Et al. NEJM. 2017;377(7):644-57
EMPA-REG: (Empagliflozin KV Koruma) 7020 KV hastalığı olan T2DM vakası, ortalama 3.1 yıl izlem 10, 25 mg empagliflozin veya plaseboya randomizasyon Zinman B, et al. NEJM. 2015;373(22):2117 2128
CANVAS Sonuçlar 35 Neal B. Et al. NEJM. 2017;377(7):644-57
CVD-REAL Çalışması Diğer glukoz düşürücü ilaçlara başlayan hastalara kıyasla bir SGLT-2 inhibitorüne başlayan hastaların KV sonuçlarına dair ilk büyük, çok uluslu, gerçek yaşam verileri, gözlem çalışması Yalnızca %13'ünde önceden KVH bulunan T2DM hastaları Dapagliflozin % 41.8 Canagliflozin % 52.7 Empagliflozin % 5.5 Kosiborod M. et al. Circulation. 2017;136:249 59
Kalp Yetmezliği Nedeniyle Hastaneye Yatış SGLT-2 inhibitörleri kullananlarda diğer OAD kullananlara göre KY nedeniyle hastane yatışında %39 azalma CVD-REAL Çalışması Tüm Sebeplere Bağlı Ölümler Tüm nedenlere bağlı ölümde %48azalma Kosiborod M. et al. Circulation. 2017;136:249 59
CVD-REAL Nordic: T2DM hastalarında, DPP-4 inhibitörü ile karşılaştırıldığında Dapagliflozin ile KY nedeniyle hastaneye yatış, majör advers kardiyovasküler olay ve tüm nedenlerden ölüm riskleri daha düşüktür: Persson F. et al. Diabetes Obes Metab. 2017;3:1-8
SGLT-2 İnhibitörlerinin Kardiyovasküler Olumlu Etkilerinde Potansiyel Mekanizmalar İnsülin rezistansı Glukoz Kilo kaybı Visseral yağ Ürik asit Kan basıncı Kalp hızı Plazma hacmi Arteryel katılık Sempatik sinir sistemi aktivitesi HDL ve LDL, TG Keton Albuminüri İnflamasyon Oksidatif stres De Fronzo RA. Nat Rev Nephrol. 2017;13(1):11-26 Trujillo JM. et al. Pharmacotherapy. 2017;37(4):481 91
ADA 2017 Tedavi Algoritması Marathe PH. et al. Diabetes Care 2017;40(Suppl.1):66
Peralta FG. et al. Diabetes Ther. 2017;8:953 62
İlginize Teşekkürler