Antikor İliskili Rejeksiyon Prof Dr Esra BASKIN Baskent Universitesi Ped Nefroloji
Cocuk Hastalarda RenalAllograft Kaybının Nedenleri
Antikor Aracılı Rejeksiyon Cocuklarda böbrek nakli sonrası yetersiz immunosupresyon ile aşırı immunsupresyon arasındaki denge çok iyi sağlanmalıdır Gereğinden fazla immunosupresyon ağır enfeksiyon,nefrotoksite,hiperkolesterolemi,proteinuriye yol açabilir Yetersiz immunosupresyon ise akut ve kronik rejeksiyona yol acar Son yıllarda akut hücresel rejeksiyon ve hiper akut rejeksiyon ile ilgili önemli gelişmeler sağlanırken kronik antikor aracılı rejeksiyon ve transplant glomerulopati hala böbrek kaybının en önemli nedeni olmayı sürdürmektedir Bu nedenle hedefimiz AMR nin önlenmesi ya da en azından henüz irreversibl hasar oluşmadan erken tespiti olmalıdır
Antikor Aracılı Rejeksiyon Hiperakut Banff da yer almıyor Lenfosit cross match pozitif Alıcıda nakil öncesi var olan DSA Dakikalar içinde greft kaybı Akut antikor aracılı rejeksiyon Erken Geç Kronik antikor aracılı rejeksiyon
Antikor Aracılı Rejeksiyon Reseptörleri ile alloantijenleri tanıyıp hücre içine alarak işleyen B lenfositler klas II molekülleri üzerinde sunarlar. Aktif CD4 pozitif T yardımcı hücrelerin işlevi önemlidir. Oluşan anti donör anti-hla antikorlar endotel hücreleri ile etkileşirler. Kompleman sisteminin tetiklenmesi ile hücre yıkımı ortaya çıkar. Sıklık Tüm Tx vakalarının %3-10 unda görülür Tüm akut rejeksiyon epizotlarının %20-37 sinde
Akut Antikor Aracılı Rejeksiyon Tanı AMR de Histomorfolojik Görünüm Glomerülit Kapillerit Peritübüler kapillerler içinde nötrofiller Fibrin trombüsü Nekrotizan vaskülit Tubulo İntertisiel hemoraji Vasküler endotelyum ile mevcut antikor etkileşiminin kanıt Donor spesifik Antikorlar
Akut/aktif ABMR tanısında mutlaka olması gereken üç bulgular (Banff 2013) 1. Akut doku hasarının histolojik kanıtı (aşağıdakilerden biri veya daha fazlası dahil olmak üzere): Mikrovasküler inflamasyon (g>0^3 ve/veya ptc>0) İntimal veya transmural arterit (v>0) Akut TMA (başka bir nedenin yokluğunda) Akut tübüler hasar (herhangi bir görünür nedenin yokluğunda) 2. Vasküler endotel ile ilişkili özellikler (aşağıdakilerden en az birini içeren): Peritübüler kapillerlerde lineer C4d boyanması En az orta mikrovasküler inflamasyon ([g+ptc] 2) Endotel aktivasyonu ve hasarında transkriptlerinin ekspresyonunun artması (ENDAT) veya biyopsi dokusunda endotel hasarının diğer gen ekspresyon belirteçleri 3. Donör spesifik antikorların serolojik kanıtı (HLA veya non HLA antikorlar)
Sis B; Halloran P. Endothelial transcripts uncover a previously unknown phenotype: C4d-negative antibody-mediated rejection.
Donör Spesifik Antikorlar HLA ve Non HLA antikorlar olabilir Komplemanı fikse eden Non kompleman fikse eden antikorlar (direk endoteli aktive ediyorlar) Non HLA antikorlar MICA anti endotelyal antikorlar AT-II tip 1 reseptor, vimentin, kollagen V, bilinmeyen ab vb Antikorların gösterilmesi CDC(kompleman bağımlı lenfositotoksisite) SPA(solid faz assay) Luminex daha yüksek duyarlılık Taramalarda Mixed assay kullanıır Pozitif tespit edilirse Single antijen bead assay MFI değerleri >2000 ise anlamlı???merkez farkı?
Donör Spesifik Antikorlar Ne sıklıkta taranmalıdır?? Kimlerde taranmalıdır??? Hangi yöntemle taranmalıdır?? British Tx Society böbrek transplantlı hastaların tx sonrası her 3 ayda bir taranmasını önermekte Rutin taramalarda DSA sıklığı %2.5-24 arasında Özellikle yüksek HLA klas II antikorları Transplant glomerulopati gelişmesi ve peritübüler kapillerlerde C4d depolanması riskini belirgin oranda artırır C1q fikse eden DSA ların tanıdaki rolü henüz net değil( klinik ilişkiyi ayırtedici olabilir)
Pozitif C4d boyanması antikor ilişkili rejeksiyonunun belirleyicisi
C4d (+)ve C4d ( ) hastalarda rejeksiyon C4d antikor hasarı için marker kabul edilir Ancak AMR lerin %55 inde negatif bulunur C4d pozitifliğinin duyarlılığı %50-60 İyi bir tanı belirteci değildir C4d + AMR C4d (-) ile karşılaştırıldığında daha erken görülür(14 gün, 46 gün) 3 kat daha sık görülür(%7,%2,5) Anti HLA DSA klasları benzerdir Klinik özellikler ile birbirinden ayırt edilemez C4d hastalarda 2.yilda graft survi daha iyi(%90, %82)
Fenotip 2 iliskili AMR nin dogal seyri
Akut Rejeksiyon Düşündüren Bulgular Ateş Tx böbrekte hassasiyet, şişme İdrar miktarında azalma Ağırlık artışı, Hipertansiyon SCr 0.3 mg/dl/gün veya %20 den fazla artış Yeni baslayan veya giderek artan proteinüri Sintigrafide renal kan akımında azalma Doppler USG de RI artısı veya parankim ekojenitesinde bozulma
Kronik Antikor Aracılı Rejeksiyon Histolojik olarak transplant glomerulopati ve/veya vaskulopati görülür DSA varlığı eşlik eder ve prognozun daha kotu olduğunu gösterir Eski ismi kronik allograft nefropati Graft kaybının en önemli nedeni Tubuler atrofi ve intertisiel fibrozis tx sonrası 12 ay içinde bile gelişebilir Geç değişiklikler olan glomerular ve mikrovaskuler hasar daha ileri yıllarda ortaya çıkar
Kronik, aktif ABMR; teşhis için her üç özellik mevcut olmalıdır(banff 2103) 1. Aşağıdakilerden biri veya daha fazlası dahil olmak üzere kronik doku hasarının morfolojik kanıtı: Kronik TMA kanıtı yoksa transplant glomerulopati (cg> 0) Şiddetli peritübüler kapiller taban zarı çok katmanlı (elektron mikroskopi gerektirir [EM]) Diğer nedenler hariç yeni başlangıçlı arteryel intimal fibrozu 2. Aşağıdakilerden en az biri dahil olmak üzere vasküler endotelyum ile mevcut antikor etkileşiminin kanıtı: Peritübüler kapillerlerde, lineer C4d boyanma) En az orta mikrovasküler inflamasyon ([g + ptc] 2) Endotel aktivasyonu ve hasar transkriptlerinin ekspresyonunun artması (ENDAT) veya biyopsi dokusunda endotelyal hasarın diğer gen ekspresyon belirteçleri 3. Donör spesifik antikorların serolojik kanıtı (HLA veya diğer antijenler)
Yüksek riskli hastalara yapılması önerilmekte Subklinik rejeksiyonlu vakalarda 8. yilda graft survi AMR de %56 Thucre rejeksiyonunda %88 Rejeksiyon olmayanlarda %90 Eğer tedavi edilmezse graft kaybi riski anlamlı olarak artar
Transplant Glomerulopati Antikor ilişkili hasarın geç donem bulgusudur Irreversibldir Kotu prognoz kriteridir Prevelansi %5-20, özellikle yüksek riskli gruplarda bu oran %55 Graft kaybı riski %40-70 Kronik AMR de tekrarlayan endotel aktivasyonuna bağlı hasar ve tamir atakları sonucu oluşur Proteinurinin en sik sebebidir >2.5/gr/gün proteinuri kotu prognozu gösterir (graft kaybı %92) ve denovo DSA ile güçlü ilişkilidir
Transplant Glomerulopati Histopatolojik ve laboratuvar bulgularına göre (kreatinin proteinuri vb) prognostik index oluşturulmuş hastalar risk gruplarına bölünmüş ve graft survi karşılaştırılmış Median graft survi Düşük risk grubunda >60 ay Orta risk grubunda 19 ay Yüksek risk grubunda 1.6 ay olarak bulunmuş Bu indeksin, tedavi planı ve prognoz konusunda yol gösterici olacağı belirtilmiş Patri P, 2016 Kidney Int
Antikor Aracılı Rejeksiyon Tedavi HEDEF Antikorları ortadan kaldırmak IVIG Plazmaferez Immun adsorbsıyon Gelecekte ortaya çıkabilecek yeni antikor üretimini azaltmak Rituksimab Eculizumab Bortezomib?? Mevcut immunosupresifleri degistirmek düzenlemek
Akut rejeksiyonda KDIGO Önerileri 2009
Terapötik Hedef Terapi Mekanizma İmmünmodülas Kortikosteroidler Sitokin transkripsiyonunun ve üretiminin inhibisyonu ve lenfosit fonksiyonunda çoklu etki ile inhibisyon IVIG Dendritik hücrelerin ve makrofajların inhibisyonu, plazma hücrelerinin apopitozu Treg hücrelerinin stimulasyonu, patojenik antikorların temizlenmesinin ve sitokinlerin ve hücresel reseptörlerin modülasyonu B Lenfositleri Splenektomi Memory B hücrelerinin yok edilmesi Rituksimab Spesifik CD 20 inhibitoru Plazma Hücreleri Bortezomib Plazma hücresi apoptosisine neden olan proteazom inhibisyonu Antikorlar Terapötik plazma değişimi immunadsorbsiyon Patojenik antikorların uzaklaştırılması Kkompleman Eculizumab Terminal kompleman bileşenlerinin proinflamatuar etkilerini ve membran atak kompleksinin oluşumunu inhibe eden antikompleman C5-antikoru
AMR de Tedavi
Akut Antikor Aracılı Rejeksiyon Tedavi Pulse steroid terapi(300mg/m2/gün 6 gün sureyle) Plazmaferez veya immunadsorbsion ile antikor temizleme 6 kez/günaşırı Rituksimab 375mg/m2 bir kez uygulama Kranz B. 2011, Ped Nephrol 26:1149-56 Ilk AMR atağından sonra düzenle olarak DSA izlemi ikinci atağın önlenmesi veya yeni atağın erken tanısının konmasını saglar
86 renal transplantlı çocuk hasta incelendi 24 hastaya rejeksiyon şüphesi ile biyopsi yapıldı 7 hastada (%7.7) AMR tespit edildi Tedavi sonrası 1. yılda graft survival % 71.4
Kronik Antikor Aracılı Rejeksiyon Tedavisi Billing H Transplant Int 2012
Cevap oranı %70 HLA Clas I antikorlar %61, clas II antikorlar %63 azalmış Bu protokole PF eklenmesi sonuçları daha iyileştirmiş Lefeachuer C, 2009 Am J Transplant
25.400 hastada yapılan bir çalışmada post tx 1 yıldan sonra idame immunosupresif tedavide CsA duzeyi 0.saat<150mg/d TAC düzeyi<2mg/d MMF düzeyi<500mg/d Graft kaybı riski anlamlı şekilde yüksek bulunmuş Meta analiz sonuçları Düşük düzeyde bile olsa DSA + Subterapotik CNI duzeyleri(<5mg TAC düzeyi) Graft kaybı için anlamlı derecede riskli bulunmuş Opelz G 2008 Transplantation Weimer R2011 Transplant Int
Experimental and Clinical Transplantation (2016) 2: 172-175
METHOD 148 renal tranplantli çocuk retrospektif olarak akut rejeksiyon epizotları acısından değerlendirildi. 34 biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyonlu hasta en az 5 yıldır izlenen hasta çalışmaya alındı Erken ve geç rejeksiyonu (6 aydan sonra sonra akut rejeksiyon gelişen ) olanlar karşılaştırıldı
LAR (n: 22) %64 EAR (n: 12) %36 Onset time of acute rejection(median) 28 months 22 days P- value GFR (4ᵗʰ year) (ml/dk/1.73 m²) 47.2±30.5 82.8±21.51 <0.05 Graft loss 6 (%27.2) 1 (%8.3) <0.05 Graft survival (4ᵗʰ year) (%) 76 87 <0.05 De-novo anti-hla antibody 42 13 <0.05 Delayed graft function 3 (%13.6) 1 (%8.3) >0.05 Non-adherence (%) 35 5 <0.05 Viral infection CMV 5 (%22) 0 (%0) >0.05 EBV 3 (%13.6) 1 (%8.3) >0.05 BK virus 1 (%4.5) 1 (%8.3) >0.05 Rejection type Antibody mediated 9 (%40.9) 1 (%8.3) <0.05 T-cell mediated 7 (%31.8) 9 (%75) >0.05 T-cell + antibody mediated 6 (%27.3) 2 (16.6) >0.05
CONCLUSION Non-adherence can be reduced by closer monitoring of patients, giving interval training to all patients and ensuring effective immunosuppression New studies are needed to avoid formation of de novo anti- HLA antibodies Early diagnosis and treatment of LAR may improve graft survival and function.
CONCLUSION As a result, peditric patients with late acute rejection had worse prognosis, inferior graft function and survival. The development of de novo anti-hla antibodies and nonadherence are important risk factors for LAR
Antikor iliskili rejeksiyonda güncel tedavilere direncli vakalarda Tocilizumab(IL-6 antikoru) Eculizumab(C5 antikoru) kullanımı Kronik AMR de ratg yararlı bulunmus
Yeni Biomarkerlar Akut rejeksiyonda mirna, sirna Memory B cell(hla donor spesific memory B cell) Blood 17 gene ksort assay(kidney solid organ response test) Quantitative real time PCR Plasma donor derived cell free DNA Donor-specific IFN-γ ELISPOT post tx izlem(subclinical T-cell mediated rejection and anti-donor HLA antibodies) IFN-γ dependent proinflamatuar chemokinler
Kronik rejeksiyonda biyomarkerlar Tubuler atrofi Transplantomics Vasculopathy: HIF-1 alpha VEGF-C(plasma duzeyi) Graft takibinde Allo ve autoantibodies Complement activating DSA Endotelial cell Ab AT II tip 1 reseptor Enascin
AMR nin Önlenmesi Alıcının duyarlanmasından kaçınmak (kan transfüzyonu, gebelik, tekrarlayan organ nakli vb) Yüksek riskli hastaların nakil yapılmasından kaçınılması Denovo DSA takibi (Klas II HLA epitop maching) Subklinik rejeksiyon yönünden protokol biyopsileri Hasta uyumunun sağlanması İdame immunosupresif tedavide doz ayarlamalarına dikkat edilmesi Çapraz nakil Donor paylasım sistemleri Djamali A, American Journal of Transplantation 2014; 14: 255 271
Son Sözler Akut AMR transplanttan sonra herhangi bir donemde ortaya çıkabilir Tanıda mutlaka biyopsi ve DSA ölçümü gereklidir DSA ölçümünde çok iyi teknik gelişmeler olsa da alloimmun cevabin ölçümünde yeterli değildir Erken tanı konması prognozda önemlidir Akut AMR tedavisinde PF/ immunadsorbsiyon, IVIG ve rituksimab su anda mevcut en uygun yaklaşımlardır Kronik AMR uzun donem graft kaybının en önemli sebebidir Genellikle tanı konulduğunda tedavi için geç kalinmis olur Geri dönüşümsüz yapısal değişiklikler oluşmadan erken tanı koymak hayati değer taşır Umut verici tedaviler olsa da hastalığın gelişmesini önlemek önceliğimiz olmalıdır
Graft sağ kalımını artırmak, gelecekte yeni tanı ve tedavi yöntemleri ile mümkün olabilecektir???