ARAÞTIRMALAR (Research Reports) Behçet Hastalarýnda Lisinopril Tedavisinin Endotel Fonksiyonlarý Üzerine Etkisi Effects of Lisinopril Therapy on Endothelial Function in Behçet s Patients Turgun Hamit, MD. drturgun@hotmail.com Ýbrahim Özdoðru, MD. iozdogru@hotmail.com Mehmet Güngör Kaya, MD. drmgkaya@yahoo.com Murat Borlu, MD. Department of Dermatology muratborlu@erciyes.edu.tr Özet Amaç:Behçet hastalýðý (BH) nedeni bilinmeyen ve birçok sistemi tutan, kronik inflamatuar sistemik bir vaskülittir. Çalýþmamýzýn amacý lisinoprilin endotel fonksiyon bozukluðu olan BH ýnda endotel fonksiyonu üzerine etkisini araþtýrmaktýr. Gereç ve Yöntemler: Çalýþmaya Erciyes Üniversitesi Týp Fakültesi Dermatoloji Ana Bilim Dalý tarafýndan Uluslararasý Çalýþma Grubu Behçet Taný Kriterlerine göre BH tanýsý konulan, brakial arterde akýmla uyarýlmýþ vazodilatasyon (FMD) ölçümü ile endotel fonksiyon bozukluðu saptanan toplam 31 hasta (12 erkek) alýndý. Hastalara üç ay süreyle 10 mg Lisinopril verildi ve tedavi sonrasý endotel fonksiyonlarý tekrar deðerlendirildi. Bulgular: Tedavi sonrasý FMD deðerleri, tedavi öncesine göre istatistiksel olarak yüksek bulundu (% 5.0 ± 1.2 e karþýlýk 11.4 ± 5.0, P<0,001). Ayrýca, fibrinojen (% 355.4 ± 57.8 e karþýlýk 343.3 ± 53.5, P<0,001) ve yüksek sensitif C-reaktif protein (% 8.1 ± 5.0 e karþýlýk 5.4 ± 2.6, P=0,01) düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlý düþme tepit edildi. Sonuç: Lisinoprilin BH ýnda endotel fonksiyonlarýný düzelttiði saptandý. Ancak bu konuyla ilgili daha geniþ kapsamlý ve karþýlaþtýrmalý çalýþmalara gereksinim olduðu kanýsýndayýz. Anahtar Kelimeler: Behçet Sendromu; Endotel; Lisinopril. Mehmet Tuðrul Ýnanç, MD. mtinanc@yahoo.com Ali Doðan, MD. drdogan75@yahoo.com Özgür Günebakmaz, MD. drgunebakmaz@yahoo.com Mustafa Duran, MD. mduran2@gmail.com Ramazan Topsakal, MD. topsakal@erciyes.edu.tr Abdurrahman Oðuzhan, MD. abdurrahmano@hotmail.com Submitted : November 21, 2006 Revised : December 22, 2006 Accepted : March 15, 2007 Abstract Purpose: Behçet s disease (BD) is a chronic, multisystemic, inflammatory vasculitis with an unknown cause. The aim of our study is to investigate the effects of lisinopril on endothelial function in Behçet s patients detected endothelial dysfunction Material and Methods: We prospectively studied 31 (12 male) consecutive Behçet s patients diagnosed according to the International Study Group criteria in Department of Dermatology, Erciyes University School of Medicine and detected endothelial dysfunction by using brachial artery flow-mediated dilatation (FMD). After patients received 10 mg/d lisinopril during three months, endothelial functions were evaluated for a second time. Results: A significant improvement was observed in FMD after therapy period (5.0 ± 1.2 vs 11.4 ± 5.0 %, p<0.001). Fibrinogen (355.4 ± 57.8 vs 343.3 ± 53.5 %, p<0.001) and high sensitive C-reactive protein (8.1 ± 5.0 vs 5.4 ± 2.6 %, p=0,01) levels also significantly decreased after therapy. Conclusion: Lisinopril ameliorated endothelial dysfunction in Behçet s patients. However, further comprehensive studies are needed to determine the long-term effects of lisinopril. Keywords: Behcet Syndrome; Endothelium; Lisinopril. Corresponding Author: Turgun Hamit MD. Kayseri, Türkey Telephone : +90-352 4374937-27776 E-mail : drturgun@hotmail.com 144
Behçet Hastalarýnda Lisinopril Tedavisinin Endotel Fonksiyonlarý Üzerine Etkisi Giriþ Behçet hastalýðýndaki vasküler tutulumun patogenezi tam olarak bilinmemektedir (1). Histopatolojik olarak Behçet hastalarýndaki vaskülit, perivasküler dokular ve damar duvarlarýný içermektedir (2). Çalýþmalarda aktive edilen lökositlerin serbest oksijen radikalleri oluþturarak endotel harabiyetine neden olduðu gösterilmiþtir (3). Endotel fonksiyon bozukluðu; inflamasyon ve trombogenezisi artýrýr, matriks metalloproteinazýn lokal salýnýmýný uyarýr. Bunlarýn sonucunda aterosklerotik plak rüptürü ve trombüs oluþumuna yol açarak kardiyovasküler bozukluklara neden olur (4-6). Ýmmün aracýlý vasküler hasarla beraber proinflamatuar yanýt ve T-helper tip1 (Th1) sitokin, adezyon molekülleri ve serbest oksijen radikallerindeki artýþýn endotel fonksiyon bozukluðundaki önemli patoloji olduðu öne sürülmektedir (7). Oksidatif stressin artýþý endotel fonksiyon bozukluðu patogenezindeki ana mekanizma olduðu kabul edilmekte ve risk faktörlerinin endotel üzerindeki etkilerinin ortak son yolu olduðu düþünülmektedir (8,9). Hastalýðýn patolojisinden küçük damar vasküliti ön plandadýr. Büyük damar tutulumu hastalarýn %7-49 unda görülür. Vasküler tutulum BH' nýn seyri sýrasýnda majör komplikasyon nedenlerinden birisidir ve % 30'unda görülmektedir (7,10). Behçet hastalýðýndaki kardiyak tutulum, Kardiyo-Behçet hastalýðý olarak adlandýrýlmaktadýr (11). Kardiyak tutulum; endokardit, miyokardit, perikardit, intrakardiyak trombüs, endo-miyokardiyal fibrozis, koroner arterit, miyokard infaktüsü ve kapak hastalýðý þeklinde ortaya çýkabilmektedir (12). Yapýlan çalýþmalarda Behçet hastalarýnda sol ventrikül (LV) diyastolik fonksiyon bozukluðu, endotel fonksiyon bozukluðu, ventriküler aritmiler ve kardiyak ölüm insidansýnýn yüksek olduðu saptanmýþtýr (13). Çalýþmada amacýmýz lisinoprilin endotel fonksiyon bozukluðu olan Behçet hastalarýnda endotel fonksiyonu üzerine etkisini araþtýrmaktýr. Gereç ve Yöntem Bu çalýþma Erciyes Üniversitesi Týp Fakültesi Kalp Hastanesinde Ocak 2007 ile Aralýk 2007 tarihleri arasýnda yapýldý. Erciyes Üniversitesi Týp Fakültesi Dermatoloji Ana Bilim Dalý tarafýndan Uluslararasý Çalýþma Grubu Behçet Taný Kriterlerine göre BH tanýsý konulan, brakiyal arterde akýmla uyarýlmýþ vazodilatasyon (FMD) ölçümü ile endotel fonksiyon bozukluðu saptanan, 12 erkek, 19 kadýn olmak üzere toplam 31 hasta çalýþmaya alýndý. Hastalarýn ayrýntýlý öyküleri alýndý ve muayeneleri yapýldý, elektrokardiyografileri (EKG) kayýtlarý alýndý. Boy ve kilolarý ölçülerek Vücut Kitle Ýndeksleri (VKÝ) hesaplandý. Hastalardan tam kan sayýmý, böbrek fonksiyonlarý, karaciðer fonksiyonlarý, açlýk kan þekeri, fibrinojen, yüksek sensitif C-reaktif protein (hs-crp) ölçümü için 10 ml venöz kan örnekleri alýndý ve 30 dakika içerisinde çalýþýldý. Transtorasik ekokardiyografi ile sol ventrikül fonksiyonlarý ve kapak fonksiyonlarý deðerlendirildi. Endotel fonksiyonunu deðerlendirmek için brakiyal arter akým aracýlý dilatasyon ölçüldü. 3 ay süreyle uygulanan lizinopril (10mg/gün) tedavisinin sonunda kan örneði ve ekokardiyografik ölçümler tekrarlandý. Hastalar ilaç yan etki profili açýsýndan yakýndan izlendi. Koroner arter hastalýðý, hipertansiyon veya antihipertansif ilaç kullanan, hiperlipidemi tespit edilen, diyabetes mellitus, kalp yetmezliði, kardiyomiyopati (restriktif, hipertrofik, dilate) bulunan, orta-ciddi kapak hastalýðý bulunan, sigara öyküsü, pulmoner, renal, hematolojik bozukluðu, atriyal fibrilasyonu bulunan, sistolik kan basýncý 100mmHg nýn altýnda olanlar çalýþmaya alýnmadý. Çalýþmanýn Helsinki Deklerasyonuna ve etik kurallara uygunluðu Erciyes Üniversitesi Týp Fakültesi Etik Kurulu tarafýndan onaylandý. Endotel fonksiyonunun ölçümü. Brakial arter akým aracýlý dilatasyon brakial arterin ultrasonografik ölçüm tekniði ile gerçekleþtirildi. Hastalarýn FMD öncesi egzersiz yapmalarýndan kaçýnýldý. Ýþlem 21-23 ºC sýcaklýðýnda bir ortamda 8-12 saatlik bir açlýk döneminden sonra yapýldý. Ýþlemden 12 saat önce alkollü veya kafeinli içeceklerin alýnmamasýna özen gösterildi. FMD ölçümü öncesi on dakikalýk istirahat sonrasý hastalarýn sistolik ve diyastolik kan basýncý ölçüldü. Hastalar sýrtüstü rahat bir pozisyonda yatýrýldý ve brakial arter longitudinal düzlemde, antekübital fossanýn tam üzerinde palpe edildi. Vivid 7 Dimension (GE Vingmed Ultrasound AS N-3190 Horten, Norway) ekokardiyografi cihazý ile 7,5 MHz lýk transdüser kullanýldý. Transdüser sað brakial arter trasesi üzerine konularak, brakial arter, trase boyunca tortüyozitenin olmadýðý ve en iyi görüntünün alýndýðý bölgede longitudinal olarak görüntülendi ve ultrasonografi aletinin büyütme ve odaklama özellikleri kullanýlarak görüntü büyütüldü. Lümen ve damar duvarý arasýnda ön ve arka intimal yüzleri net olarak belirlenebilen bir segment iki boyutlu (2D) görüntüleme için seçildi. Brakial arter çapý (intimadan-intimaya) üç kez ölçüldü ve bu üç ölçümün ortalamasý, bazal çap olarak kaydedildi. Brakial arterden alýnan bu ölçümler EKG monitörizasyonuna göre diyastol 145
Turgun Hamit, Ýbrahim Özdoðru, Mehmet Güngör Kaya, Murat Borlu, Mehmet Tuðrul Ýnanç, Ali Doðan, Özgür Günebakmaz, Mustafa Duran, Ramazan Topsakal, Abdurrahman Oðuzhan sonunda alýndý. Brakial arterde akým uyaraný oluþturmak için tansiyon aletinin manþonu sað antekübital fossanýn üst kýsmýna yerleþtirildi. Bazal ölçümler kaydedildikten sonra arter akýmýnýn tam olarak kesilmesi için manþon basýncý hastanýn sistolik kan basýncýnýn 50 mmhg üzerine çýkartýldý ve manþon 5 dakika bu pozisyonda tutuldu. Antegrad kan akýmý kesilerek iskemi oluþturuldu. Manþon indirildikten sonra, brakial arterin longitudinal planda 60 saniye sonrasýna kadar 2D görüntüleri alýndý. Üç farklý ölçümün ortalamasý akým sonrasý brakial arter lümen çapý (endotel baðýmlý vazodilatatör yanýt =EBVY) kaydedildi. Akým aracýlý vazodilatasyon (FMD) bazal damar çapýna (BÇ) göre % (yüzde) artýþ olarak ifade edildi. Endotel baðýmlý vazodilatasyon FMD=[(EBVY- BÇ) / BÇ] x 100 eþitliði ile hesaplandý. Endotelden baðýmsýz vazodilatasyon (EÝVD) ölçümü için, bazal þartlarýn yeniden saðlanabilmesi amacý ile manþon indirildikten sonra 10 dakika beklendi ve hastalara eksojen nitrik oksit (NO) kaynaðý olarak bilinen dilaltý 5 mg isosorbid-dinitrat verildi. Klinik olarak belirgin hipotansiyon veya bradikardisi olanlara isosorbid-dinitrat verilmedi. Beþ dakika sonra brakiyal arter lümen çapý üç farklý yerden ölçülerek ortalamasý alýndý ve endotelden baðýmsýz vazodilatasyon (EÝVD) yüzdesi hesaplandý. Endotelden baðýmsýz vazodilatasyon (EÝVD) =[(EBVY- BÇ)/BÇ] x 100 eþitliði ile hesaplandý. Ýstatistiksel Analiz. Ýstatistiksel analiz SPSS 13,0 bilgisayar programý kullanýlarak yapýldý. Sayýlabilen verilerin normal daðýlýma uygunluðuna Kolmogorov- Smirnov testiyle bakýldý. Normal daðýlýma uyan deðiþkenler ortalama ± standart sapma (Ort. ± SS) þeklinde ifade edildi. Sayýsal daðýlýmý normal olan deðiþkenlerin tedavi öncesi ve tedavi sonrasý deðerlerini karþýlaþtýrmak için paired t testi kullanýldý. Tedavi öncesi ve sonrasý deðerlerini karþýlaþtýrmak için Wilcoxon Ranks testi kullanýldý. p<0,05 olmasý istatistiksel olarak anlamlý kabul edildi. Bulgular Çalýþmaya yaþ ortalamasý 38,9±10,6 olan; 12 erkek, 19 kadýn olmak üzere toplam 31 hasta dahil edildi. Tedavi öncesi ve sonrasý hastalarýn ortalama sistolik ve diyastolik kan basýncý, ejeksiyon fraksiyonu, hemoglobin deðeri açýsýndan istatistiksel olarak anlamlý fark yoktu (p>0,05; Tablo I). Akut faz reaktanlarý olan fibrinojen düzeyi tedavi öncesi 355,4 ± 57,8 iken tedavi sonrasý 343,3 ± 53,5 olarak bulundu; fark istatistiksel olarak anlamlýydý (p<0,001). hs-crp düzeyi tedavi öncesi 8,1 ± 5,0 iken tedavi sonrasý 5,4 ± 2,6 olarak bulundu; fark istatistiksel olarak anlamlýydý (p<0,05). Hastalarýn tedavi öncesi ortalama FMD yüzdesi % 5,0 ± 1,2 iken tedavi sonrasý % 11,4 ± 5,0 olarak bulundu; fark istatistiksel olarak anlamlýydý (p<0,001). Yine tedavi öncesi EÝVD yüzdesi % 5,7 ± 1,3 iken tedavi sonrasý % 12,0 ± 4,9 olarak bulundu; fark istatistiksel olarak anlamlýydý (p<0,001; Þekil 1, Tablo I). Tablo I. Lisinopril tedavi öncesi ve sonrasý parametrelerin (Ortalama ± Standart sapma) karþýlaþtýrýlmasý. Þekil 1. Tedavi öncesi ve sonrasý Akým aracýlý dilatasyon (FMD, %) ve Endotel baðýmsýz vazodilatasyon (EÝVD, %) deðerlerinin karþýlaþtýrýlmasý. 14 12 10 8 6 4 2 0 FMD Tedavi öncesi Tedavi sonrasý P= SKB (mmhg) 124,4 ± 9,9 113,4 ± 8,2 0,09 DKB (mmhg) 75,1 ± 8,2 68,9 ± 6,0 0,12 hs-crp ( mg/dl ) 8,1 ± 5,0 5,4 ± 2,6 0,01 Fibrinojen ( mg/dl ) 355,4 ± 57,8 343,3 ± 53,5 0,00 1 FMD (%) 5,0 ± 1,2 11,4 ± 5,0 0,001 E2VD (%) 5,7 ± 1,3 12,0 ± 4,9 0,001 SKB: Sistolik kan basýncý; DKB: Diyastolik kan basýncý; hs-crp: Yüksek sensitif-c reaktif protein; FMD: Akým aracýlý dilatasyon; EÝVD: Endotel baðýmsýz vazodilatasyon. EÝVD 0. Ay 3. Ay 146
Behçet Hastalarýnda Lisinopril Tedavisinin Endotel Fonksiyonlarý Üzerine Etkisi Tartýþma Çalýþmamýzda lisinopril tedavisinin BH ýnda endotel fonksiyon bozukluðunu düzelttiði gösterilmiþtir. Mevcut bilgilerimize göre BH da ADE (Angiotensin Dönüþtürücü Enzim) inhibitörleri tedavisinin endotel fonksiyon bozukluðu üzerine etkisini araþtýran bir çalýþma yapýlmamýþtýr. Yakýn geçmiþteyse BH nýn endotel fonksiyon bozukluðu yaptýðý (3,14-18), sol ventrikül diyastolik fonksiyonu bozukluðu, ventriküler aritmiler ve ani kardiyak ölümlere neden olduðu bildirilmiþtir (13). Lisinopril tedavisinin endotel baðýmlý vazodilatasyon ve endotel baðýmsýz vazodilatasyona etkisi. Chambers ve arkadaþlarýnýn (14) Behçet hastalarýnýn saðlýklý grupla karþýlaþtýrdýklarý bir çalýþmada BH ýnda endotel fonksiyonlarýnýn bozulduðunu saptadýlar ve hastalara antioksidan olan Vitamin C tedavisi verdiler. Tedavi sonrasý endotel baðýmlý vazodilatasyonda düzelme olduðunu ancak endotel baðýmsýz vazodilatasyonda hasta grubu ve saðlýklý grup arasýnda anlamlý fark olmadýðýný gösterdiler. Çalýþmamýzda Chambers ve arkadaþlarýndan farklý olarak endotel fonksiyon bozukluðu saptanan Behçet hastalarýnýn üç ay lisinopril tedavisi verildi ve hastalarýn endotel baðýmlý vazodilatasyon ve endotel baðýmsýz vazodilatasyonda paralel olarak belirgin düzelme olduðu saptandý. BH ýnda endotel fonksiyon bozukluðunun mekanizmasý tam olarak bilinmemesine raðmen inflamatuar sitokinler, endotel hücrelerine karþý antikorlar, vasokonstriktörler ve asimetrik dimetilarginin gibi vazodilatör faktörlerin katkýlarýný endotel fonksiyonun bozukluðunun temel oluþumundan dýþlamamak gerekir (19-21). Nitrik oksit endotelyumdan salgýlanan en önemli mediatördür. Endotel disfonksiyonunda ilk görülen, NO aracýlýðý ile olan endotel baðýmlý vazodilatasyonun bozulmasýdýr. Nitrik oksit üretimi veya aktivitesindeki azalma endotel fonksiyon bozukluðunun ana mekanizmasýdýr ve aterosklerozu tetiklediði öne sürülmektedir (22). Anjiotensin dönüþtürücü enzim inhibitörleri (ADEÝ), NO biyoyararlanýmýný anjiotensin II sentezini azaltarak ve bradikinin yýkýlmasýný engelleyerek artýrmaktadýr. Ayrýca ADEÝ ler endotel kaynaklý hiperpolarizan faktörün etkisini arttýrarak, koroner ve periferik arterlerde endotel fonksiyonlarýnda düzelme saðlamaktadýr (23). Büyük klinik çalýþmalarda, ADE inhibitörü ve statin tedavisinin, endotel fonksiyonlarýný koruduðuna dair prognozdaki faydalarý gösterilmiþtir (24,25). Behçet hastalarýnda endotel baðýmlý vazodilatasyon üzerine ADE inhibitörünün özgül etkisini araþtýran bir çalýþma yapýlmamýþtýr. Çalýþmamýzda endotel fonksiyon bozukluðu saptanan hipertansiyonu olmayan Behçet hastalarýnda bir ADE inhibitörü olan lisinoprilin FMD üzerine olan etkisini araþtýrdýk. Higashi ve arkadaþlarý hipertansiyonu olanlarda antihipertansif ajanlar içinde sadece ADEÝ lerinin endotel fonksiyonlarýný düzelttiðini göstermiþlerdir (26). Lisinoprilin hs-crp ve fibrinojen deþikliklerine etkisi. Çalýþmamýzda tedavi sonrasý tedavi öncesine göre hs- CRP ve fibrinojen düzeyinde anlamlý azalma saptandý. Coþkun ve arkadaþlarý BH da akut faz reaktanlarýnýn arttýðýný göstermiþlerdir (27). Kovacs ve arkadaþlarýnýn yaptýðý çalýþmada miyokard enfarktüsü sonrasý bir ADEÝ olan quinapril tedavisinin inflamasyon markeri olan CRP düzeyini anlamlý derecede azalttýðý gösterilmiþtir (28). Yine Undas ve arkadaþlarý yaptýðý çalýþmada 28 günlük quinapril tedavi sonrasý fibrinojen düzeyinde azalma bildirmiþlerdir. (29). Bunlarla uyumlu olarak çalýþmamýzda lisinopril akut faz reaktanlarý olan hs-crp ve fibrinojen düzeyini anlamlý derecede azalttý (p<0,05). Fibrinojen ve hs-crp endotel fonksiyonlarýný bozan akut faz reaktanlarý içinde yer almaktadýr; muhtemelen lisinopril bu akut faz reaktanlarýnýn etkisini azaltarak endotel fonksiyonlarýný düzeltmektedir. Lisinopril tedavi sonrasýnda endotel baðýmlý vazodilatasyonu tedavi öncesine göre belirgin derecede artýrdý. Bu fark istatistiksel olarak anlamlýydý. Endotel baðýmsýz vasodilatasyon (EÝVD) yüzdesinde de tedavi öncesine göre belirgin artma gözlendi. Bu fark da istatistiksel olarak anlamlýydý. ADE inhibitörlerinin endotel fonksiyon bozukluðunu düzelttiði bilinmektedir. Benzer olarak biz de çalýþmamýzda endotel fonksiyon bozukluðu olan BH da üç aylýk lisinopril tedavi sonrasý endotel fonksiyon bozukluðunun düzeldiðini gösterdik. Sonuç olarak, lisinopril endotel fonksiyon bozukluðu saptanan BH ýnda endotel fonksiyonlarýný düzeltmektedir. ADE inhibitörleri endotel fonksiyon bozukluðu olan BH da gelecekteki tedavi seçeneklerden biri olabilir. Ancak bu konuyla ilgili daha geniþ kapsamlý çalýþmalara gereksinim olduðu kanýsýndayýz. 147
Turgun Hamit, Ýbrahim Özdoðru, Mehmet Güngör Kaya, Murat Borlu, Mehmet Tuðrul Ýnanç, Ali Doðan, Özgür Günebakmaz, Mustafa Duran, Ramazan Topsakal, Abdurrahman Oðuzhan Kaynaklar 1.Kayikçioðlu M, Aksu K, Hasdemir C, et al. Endothelial functions in Behçet's disease. Rheumatol Int. 2006; 26:304-308. 2.Sakane T, Takeno M, Suzuki N, Inaba G. Behçet's disease. N Engl J Med. 1999; 341:1284-1291. 3.Niwa Y, Miyake S, Sakane T, Shingu M, Yokoyama M. Auto-oxidative damage in Behçet's disease--endothelial cell damage following the elevated oxygen radicals generated by stimulated neutrophils. Clin Exp Immunol. 1982; 49:247-255. 4.Barnes PJ, Karin M. Nuclear factor-kappab: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory disease. N Engl J Med 1997; 336:1066-1071. 5.Jern S, Wall U, Bergbrant A, Selin-Sjögren L, Jern C. Endothelium-dependent vasodilation and tissue-type plasminogen activator release in borderline hypertension. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997; 17:3376-3383. 6.Rajavashisth TB, Liao JK, Galis ZS, et al. Inflammatory cytokines and oxidized low density lipoproteins increase endothelial cell expression of membrane type 1-matrix metalloproteinase. J Biol Chem. 1999; 274:11924-11929. 7.Kiraz S, Ertenli I, Oztürk MA, Haznedaroðlu IC, Celik I, Calgüneri M. Pathological haemostasis and "prothrombotic state" in Behçet's disease. Thromb Res. 2002; 105:125-133. 8.Cai H, Harrison DG. Endothelial dysfunction in cardiovascular disease: the role of oxidant stres. Circ Res. 2000; 87: 840-844. 9.Tomasian D, Keaney JF, Vita JA. Antioxidants and the bioactivity of endothelium-derived nitric oxide. Cardiovasc Res. 2000; 47:426-435. 10.Türsen U, Ulubas B, Kaya TI, Pekdemirt H, Ikizoðlu G. Cardiac complications in Behçet's disease. Clin Exp Dermatol. 2002; 27:651-653. 11.Schimuzu T, Erlich GE, Inaba G, Hayashi K. Behçet s disease (Behçet s syndrome). Semin Arthrits Rheum 1979; 8:223-260. 12.Zabel M, Portnoy J, Franz M. Electrocardiographic indexes of dispersion of ventricular repolarization; an isolated heart validation study. J Am Coll Cardiol 1995; 25:746-572. 13.Calguneri M, Erbas B, Kes S, Karaaslan Y. Alterations in left ventricular function in patients with Behçet's disease using radionuclide ventriculography and Doppler echocardiography. Cardiology 1993; 82:309-316. 14.Chambers JC, Haskard DO, Kooner JS. Vascular endothelial function and oxidative stress mechanisms in patients with Behçet's syndrome. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 517-20. 15.Protogerou A, Lekakis J, Stamatelopolulos K et al. Arterial wall characteristics in patients with Adamantiades-Behçet s disease. Adv Exp Med Biol 2003; 528:399-404. 16.Ozdemir R, Barutcu I, Alpay TS et al. Vascular endothelium function and plasma homocysteine levels in Behcet s disease. Am J Cardiol 2004; 94:522-525. 17.Oflaz H, Mercanoglu F, Karaman O, et al. Impaired endothelium-dependent flow-mediated dilatation in Behcet s disease: more prominent endothelial dysfunction in patients with vascular involvement. Int J Clin Pract 2005; 59:777-781. 18.Erdem H, Dinc A, Pay S, Simsek I, Turan M. Peripheral insulin resistance in patients with Behçet s disease. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006; 20:391-395. 19.Bhagat K, Vallance P. Inflammatory cytokines impair endothelium-dependent dilatation in human veins in vivo. Circulation 1997; 96:3042-3047. 20.Direskeneli H, Keser G, D Cruz D, et al. Antiendothelial cell antibodies, endothelial proliferation and von Willebrand factor antigen in Behçet s disease. Clin Rheumatol 1995;14:55-61. 21.Leiper J, Vallance P. Biological significance of endogenous methylarginines that inhibit nitric oxide synthases. Cardiovasc Res 1999; 43:542-548. 148
Behçet Hastalarýnda Lisinopril Tedavisinin Endotel Fonksiyonlarý Üzerine Etkisi 22.Davignon J, Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis. Circulation 2004; 109 suppl 3: III- 27 III-32. 23.Kansui Y, Fuji K, Goto K, Abe I, Lida M, Angiotensin II receptor antagonist improves age-related endothelial dysfunction. J Hypertens. 2002; 20:439-446. 24.[No authors listed]. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHP Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 highrisk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22. 25.[No authors listed]. The HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Study: the design of a large, simple randomized trial of an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ramipril) and vitamin E in patients at high risk of cardiovascular events. The HOPE study investigators. Can J Cardiol 1996; 12: 127-137. 26.Higashi Y, Sasaki S, Nakagawa K et al. A comparison of angiotensin-converting enzyme inhibitors, calcium antagonists, beta-bkockers and diuretic agents on reactive hyperemia in patients with essential hypertension: a multicenter study. J Am Coll Cardiol 2000;35: 284-291. 27.Coþkun B, Saral Y, Gödekmerdan A, Ataseven A, Coþkun N. Behçet Hastalarýnda Trombotik ve Aterosklerotik Risk Faktörü Açýsýndan Plazma Lipoprotein (a) Seviyeleri. Fýrat Týp Dergisi 2004;9 (4): 120-122. 28.Kovacs I, Toth J, Tarjan J, Koller A. Correlation of flow mediated dilation with inflammatory markers in patients with impaired cardiac function. Beneficial effects of inhibition of ACE. Eur J Heart Fail. 2006; 8:451-459. 29.Undas A, Brummel-Ziedins KE, Potaczek DP, et al. Atorvastatin and quinapril inhibit blood coagulation in patients with coronary artery disease following 28 days of therapy. J Thromb Haemost. 2006; 4: 2397-2404. 149