Orak hücreli anemide (OHA), tek nükleotid

ORAK HÜCRE ANEMİSİNDE HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYON ENDİKASYONU VE ÖZELLİKLERİ Tunç Fışgın Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Sadettin Vasfi Baysal Çocuk Kök Hücre Nakil Merkezi, Samsun Orak hücreli anemide (OHA), tek nükleotid mutasyonu sonucu, beta globulin zincirinin 6. kodonunda glutamik asit yerine valin geçmesi, anormal hemoglobin oluşumu ile sonuçlanır. Anormal hemoglobin proteini deoksijenize olduğu durumlarda polimerize olarak orak şeklini alır. Hastanın oksijen düzeyi, ph ve dehidratasyonu oraklaşmanın şiddetini etkiler. Oraklaşma sürecini etkileyen eritrosit dehidratasyonunu da, K-Cl transportu, Gardos kanalı, deoksijenasyon ve Na-K pompa sistemleri etkiler (-3). Oraklaşmış eritrositler küçük damarlarda vizkozite artışı ile dolaşimı yavaşlatıp birden fazla organı etkileyerek akut ve kronik komplikasyonlara, hemolize ve anemiye yol açarlar. Kronik hemolitik zeminde doku harabiyetine yol açan krizler temel klinik bulguları oluşturur. Aplastik, hemolitik ve ağrılı (vazooklüzziv) krizler, farklı semptomlara ve son organ hasarlarına neden olurlar (-3). Türkiye de OHA li olgu sayısı Sağlık Bakanlığı verilerine göre yaklaşık 000 civaında iken (4), ABD de 00.000 civarında yaşayan OHA li hasta mevcuttur ve her yıl yaklaşık 000 yeni olgu doğmaktadır (5). HbSS ve HbSβ 0 olguların %94 ünün 8 yaşa ulaştığı ancak inmesiz bu yaşa ulaşma oranının %88,5 olduğu bildirilmiştir (6). Eritrosit transfüzyonu nörolojik hadiseleri engellese bile, demir birikimi ve hastalık son organ hasarları, morbidite ve mortaliteye katkıda bulunur. Hastalığın en ağır tipleri HbSS homozigot ve HbSβ formlarıdır. Diğer formlarda yaşamı tehdit edici klinik bulgulara yol açabilir. Özellikle merkezi sinir sistemi tutulum göstergesi olan inmeler morbidite ve mortalite açısından önemlidir. İnme veya yüksek transkranial dopler akımı varlığında tekrarlayıcı MSS tutulumları gelişebilmektedir. Olgularda 4 yaşa kadar, inme insidansı %9, klinik bulgu olmaksızın MRI ile saptanan sessiz infarktların oranı ise %8 olarak saptanmıştır (7). Adelosan dönemden önce nörolojik semptom çıkma oranı %27 dir. Ondört yaş altında, tüm serebral hastalıklar için kümülatif risk %50 den yüksektir (8). Orak hücreli anemide eritrosit süspansiyon transfüzyonu, oral veya parenteral kullanılan şelatör ilaçlar, ffetal hemoglobini arttıran hidroksiüre ve desitabin, pulmoner vazodilatatörler ve endeksiyon kontrolü destekleyici tedavi olarak yararlı olsa da uzun dönemdeki faydaları bilinmemektedir. Eritrosit transfüzyonları HbS oranını düşüre- Tedavi İlişkili Mortalite Graft Reddi Kronik Verici Atak Hastalığı Düşük Riskli Hasta < 6 yaş %5 %20 %5 Orta Risk < 6 yaş, Ağır Hastalık %5 %30 %5 Yüksek Riskli Hasta > 6 yaş %25 %30 %5 22 7. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

Tablo. Orak Hücreli Anemide hidroksiüre kullanım endikasyonları, eski ve güncel kök hücre nakli endikasyonları (6). Hidroksiüre Başlama Endikasyonları Hematopoetik Kök Hücre Nakil Endikasyonları 6 Yaş Hematopoetik Kök Hücre Nakli için NIH endikasyonları ( 6 yaş) 3 veya daha fazla hastaneye yatış gerektiren Vazo Okluzziv Kriz 24 saatten daha uzun süren inme yada merkezi sinir sistemi olayı Geri dönüşsüz son organ hasarı İki veya daha fazla Akut Göğüs Sendromu Anormal Beyin MRG İnme veya klinik olarak belirgin MSS olayı İki veya daha fazla eklemde Osteonekrozis Artmış Transkaranial Dopler Artmış Triküspit Yetmezliği Akımı 2,6 m/sn Semptomatik anemi Akut Göğüs Sendromu ile tekrarlayan hastane yatışları Orak Hücre İlişkili Böbrek Yetmezliği Yıllardır hastaneye yatış gerektiren iki veya daha fazla Vazo okluuzif Kriz Birden fazla eklemde osteonekrozis Orak Hücre Hepatopati Hidroksiüre ile düzeltilmeyen Geri Dönüşlü orak Hücre Komplikasyonu Eritrosit alloimmünizasyonu Yıllardır hastaneye yatış gerektiren iki veya daha fazla Vazo okluuzif Kriz Orak Hücre Akciğer Hastalığı Hidroksiüre kullanırken Akut Göğüs Sendromu rek hastalık sürecine olumlu katkıda bulunmaktadır. Düzenli transfüzyonu ile çocuklardaki yüksek serebral kan akım hızının azaldığı ve ilk inme atağını %90 oranında azalttığı bildirilmiştir (9). Ancak sürekli eritrosit süspansiyonu verilmesi ile artan demir yükü yeni problemlere yol açmaktadır. Orak hücreli anemide ağrılı krizleri, akut göğüs sendromu ve transfüzyon ihtiyacını azaltan, çocuk ve yetişkinde mortalite oranını düşüren, son dönemdeki en önemli destekleyici tedavi yöntemi hidroksiüre kullanımıdır. Bununla birlikte uzun dönem hidroksiüre kullanımının genotoksisite ve karsinogenezis üzerine hafif etkisi de unutulmamalıdır. Yeni tedaviler ile hastalığın şiddeti azaltılmaya çalışılmakla birlikte, hastaların ABD deki yaşam beklentisi erkekler için 42, kadınlar için ise 48 yıldır (0). Hastalığın tam tedavisi hematopoetik kök hücre transplantasyonu ve gen tedavisi ile mümkün gözükmektedir. Gen tedavisinin henüz erken dönemde ve beklenen klinik sonçlara henüz ulaşılamadığı düşünülür ise, tek kalıcı tedavi seçimi hematopoetik kök hücre naklidir (HKHN). HKHN ile hastalığın tam tedavi edilmesine karşın bu yöntemdeki engraftmanın güçlendirilmesi, nakil sonrası toksisitenin azaltılması, verici atak hastalığı (VAH) ve donör bulunmasının kolaylaştırılması gibi bazı noktalar geliştirilmeye çalışılmaktadır. Tüm kötülcül olmayan hastalıklarda olduğu gibi OHA de de hematopoetik kök hücre nakli son organ hasarının gelişmediği, hastanın en iyi olduğu erken dönemlerde yapılması durumunda, en iyi sonuçların elde edilmesi beklenir. Ancak son organ hasarı gelişimi ve mortalitenin hastalığın klinik formlarına bağlı olarak değişkenlik göstermesi, HKHN işleminin uygunluğu ve zamanlaması konularını zor bir soru olarak karşımıza çıkarmaktadır. Orak hücreli anemide de ilk HKHN uygulaması Johnson ve arkadaşları tarafından 984 yılında yapılmış, 996 yılında Walters ve arkadaşları 22 olguluk ilk geniş seride 2 yılda %90 lık yaşamda kalım bildirmişlerdir (). Günümüze kadar OHA deki nakil endikasyonları tartışılarak genişlemiştir. 990 lı yılların başında hidroksiürenin kullanıma girmesi ile ağrılı krizler, akut göğüs sendromu ve transfüzyon ihtiyacı azalmış, çocuk ve yetişkinde mortalite oranını düşürmüştür. Bu dönemde HKHN hidroksiüre tedavisinden beklenen faydayı görmeyen (inme, eritrosit alloimmünizasyonu ve birden fazla eklemde avasküler nekroz gelişimi) yada hidroksiüre kullanırken akut göğüs sendromu veya vazookluzzif sendrom geliştiren hastalarda kullanılmaya başlanmıştır (, 2). Aynı dönemde en iyi koşullarda OHA li olguların beklenen yaşam ömrü 30-40 lı yaşlar olarak bildirilmiştir. Özellikle çocukluk döneminde, ataklar hafif geçiriliyor gibi gözükse de, ileri yaşlarda gelişen son organ hasarlarından sorumludurlar ve mobidite ve mortaliteye olumsuz katkıları olduğu bilinmektedir. Bu neden ile son organ hasarı gelişimini gösteren semptom yada bulgular saptandığında, erken dönemde kök hücre nakli tedavileri kullanılmaya başlanılmıştır. Nakilin zamanlaması, donör bulunması gibi zorluklar yanında bir diğer problemli nokta da 08-0 Mart 202, ANTALYA 23

Tablo 2. Tam uyumlu akraba vericisi olan Orak Hücreli Anemi li olgularda myeloablatif hazırlık rejimi ile elde edilen sonuçlar (6). Hazırlık Rejimi Hasta Sayısı (Yaş Aralığı) Hastalıksız Yaşayan (%) Akut VAH Kronik VAH Ölüm ve Nedenleri Bernaudin ve ark, 2007 (20) Bu 6 mg/kg, Cy 200 mg/kg ± ATG, CSA ± MTX 87 (2-22) 92 0 (Gr 2) 5 (Gr 3) 2 (Gr 4) 9 (sınırlı) 2 (yaygın) 6 Sepsis, MSS kanaması ve VAH G4 Panepinto ve ark, 2007 (26) Çoğu Bu 6 mg/kg, Cy200 mg/kg, MTX, CSA 67 (2-27) 82 8 (Gr 2-4) 3 (9 sınırlı) 3 (yaygın) 3 MSS kanaması ile VAH Organ yetmezliği Brachet ve ark, 2004 (25) Bu 4-6 mg/kg, Cy 200 mg/kg ± ATG MTX, CSA 24 (2-4) 79 3 (Gr 2) 3 (Gr 3) 7 (sınırlı) Walters ve ark, 996, 200 (,22) Bu 4 mg/kg, Cy 200 mg/kg ATG veya Alemtuzumab, MTX, CSA 59 (3-6) 85 3 Vermylen ve ark, 998 (2) Bu 6 mg/kg, Cy 200 mg/kg ±TLI veya ATG, CSA 50 (0.3-) 90 0 (Gr ) 9 (Gr 2) (Gr 3-4) 7 (sınırlı) 3 (yaygın) 2 Akut VAH ile CMV ve aspergillus enf Ani Ölüm Bu: Busulfan, Cy: Siklofosfamid, CSA: Siklosporin, MTX: Metotreksat, MSS: Merkezi Sinir Sistemi, VAH: Verici Atak Hastalığı, atg: Anti Timosit Globulin, TLI: Total Lenfosit Işınlaması, CMV: Sitomegalovirüs, Gr: Grade Tablo 3. Tam uyumlu vericisi olan Orak Hücreli Anemi li çocuk ve yetişkin olgularda nonmyeloablatif hazırlık rejimi ile elde edilen sonuçlar (6). Hsieh ve ark 2009 (27) Krishnamurti ve ark, 2008 (28) Hazırlık Rejimi TVI 300 cgy, Alemtuzumab mg/kg, Sirolimus BU 6.4 mg/kg IV veya 8 mg/kg PO, FLU 75 mg/kg, ATG, 500 cgy TLI, CSA, MMF Horwitz ve ark, 2007 (29) TVI 200 cgy, FLU 24 mg/m 2, Cy 500 mg/m 2, Alemtuzumab 00 mg, MMF Horan ve ark. 2005 (30) TBI 200 cgy, FLU 25 mg/m 2, ATG, CSA, MMF Iannone ve ark 2003 (3) TVI 200 cgy, FLU 50 mg/m 2, CSA veya tacrolimus, MMF van Besien ve ark 2000(32) Melphalan 40mg/m 2, FLU 20 mg/m 2, ATG, tacrolimus, MTX Hasta Sayısı (Yaş Aralığı) Hastalıksız Yaşayan (n) Akut VAH Kronik VAH Ölüm ve Nedenleri 0 (6-45 y) 9 Tümünde miks kimerizm 7(6-6) 6 4 ünde miks kimerizm 2(2-27) 2 İkisinde miks kimerizm 0 0 0 Gr 2 cilt Ciltte sınırlı 0 0 0 3(9-30) 0 0? 6(3-20) 5 olguda geçici kimerizm 0 (Gr ) 0 0 2 (40 56) 0 2 2 (Akciğer VAH, Karaciğer VAH ve MSS enf.) 0 Bu: Busulfan, Cy: Siklofosfamid, Flu: Fludarabin, CSA: Siklosporin, MTX: Metotreksat, MSS: Merkezi Sinir Sistemi, VAH: Verici Atak Hastalığı, ATG: Anti Timosit Globulin, TVI: Total Vücut Işınlaması, MMF: Mikofenolat mofetil Gr: Grade hasta ve ailenin nakil olma kararını verme sürecidir. Ailelere yeterli bilgi ve eğitim verilmesine rağmen kök hücre tedavisine aile ile birlikte karar verme sürecinda zorluklar yaşanmaktadır. Ailelere %5 lik mortalite bilgisini verdikten sonra nakil yapılsın kararı %38 iken, %5 mortaliteye ek olarak %5 lik VAH tanımlandığında ailelerin kök hücre nakli tedavisini kabul etme oranı %3 e düştüğü bildirilmiştir (3). Olgulara hidroksiüre kullanım endikasyonları, eski ve güncel kök hücre nakli endikasyonları Tablo I de verilmiştir. Bunlara rağmen OHA de kök hücre nakli endikasyonları halen tartışılmaktadır. Verici alternatif verici seçimi Orak hücreli anemide ABD de tam uyumlu akraba verici bulma oranı %4 ten düşüktür (). Ayrıca buna 8/8 yüksek rezülüsyonda uyumlu kemik iliği ve 5-6/6 orta ve yüksek rezülüsyonda ve yeterli hücre bulunduran kordon kanı da eklenir ise bulunma oranları ancak %30-40 lara ulaşmaktadır (4,5). Hsieh ve arkadaşları 2 olguluk serilerinde sadece 24 olguya (%2) tam uyumlu kardeş donör bulabildiklerinin belirtmişlerdir (6). Bu nedenle bu olgularda alternatif verici kaynakları araştırılmaya başlanmıştır. Orak hücreli anemide kök hücre kaynağı olarak kordon kanının ilk kullanılması 996 yılında Brichard ve arkadaşları 24 7. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

tarafından gerçekleştirilmiştir (7). Kordon kanı ile yapılan nakillerde sadece 2 olguda ölüm, 2 olguda VAH ve olaysız sağkalım oranları %66-00 arasında belirtilmiştir. Adamkiewicz ve arkadaşlarının 2007 yılında yayınladıkları akraba olmayan kordon kanı kullanılan çok merkezli 7 olguluk seride 3 (%42) olgunun donör kimerizmi ile kaldığını, (%4) olguda ölüm geliştiğini bildirmişlerdir (8). Tek alel uyumsuz kemik iliği ve yeterli kök hücre içeren tam veya minimal uyumsuz tekli yada çift kordon kanı olgularda bir seçenek olarak değerlendirilmelidir. Verici bulunamayan olgular için haploidentik verici (kardeş, anne, baba) yeni seçeneklerden biridir. Ancak haploidentik nakillerde graft rejeksiyonu ve VAH gelişme riskinin, tam uyumlu akraba ve akraba olmayan vericilerden yapılan nakillere göre belirgin olarak yüksek gözlendiği bildirilmiştir. Malign olmayan kök hücre nakillerinde graft reddi riski yüksek olduğundan CD34+ hücre miktarı > 5x0 5 /kg ın üzerinde tutulmalıdır. Özellikle kötülcül hastalıklarda yaşamda kalım süresinin daha kısa olması ve graft versus lökemi etkisinden dolayı bir seçenek olarak kullanılan haploidentik nakiller, kronik bir hastalık olan OHA de, haploidentik nakil sonrası yüksek olasılıkla görülecek bir diğer kronik hastalık olan VAH ile uğraşması ile sonuçlanabilir. Ancak yine de literatürde son birkaç yılda oldukça sınırlı sayıda haploidentik nakil uygulanan ve iyileşen birkaç olgu rapor edilmiştir (9). Kök hücre kaynağı olarak kemik iliği ve periferik kök hücre yeterli hücre elde etme ve engraftman açısından kordon kanına göre avantajlıdır. Ancak periferik kök hücreden yapılan nakillerde kemik iliğine göre VAH riskinin yüksek olduğu unutulmamalıdır. Tam uyumlu akraba vericiden uygulanan nakiller, tam uyumlu akraba dışı uygulanan nakiller ve kordon kanı nakilleri ile ilgili literatür bilgileri sırası ile Tablo 2, 3, 4 te verilmiştir. Hazırlık rejimleri Kötülcül hastalıklarda busulfan + siklofosfamid veya busulfan + siklofosfamid + total vücut ışınlaması olarak planlanan myeloablatif rejimler, alıcının kötülcül hücreleride içeren hematopoetik sistemini ortadan kaldırmayı ve tümüyle vericiden kaynaklı bir immün sistemini oluşturmayı hedeflemişlerdir. Son 0-5 yılda busülfan içeren myeloablatif hazırlık rejimleri ile tam uyumlu kardeşten uygulanan çocukluk çağı nakillerinde overall sağkalım >%90, olaysız sağkalım oranları ise >%80 oldukça başarılı sonuçlar bildirilmiştir. 996 yılında Walters ve arkadaşları 22 olguluk ilk geniş serilerinde busulfan (4 mg/kg) + siklofosfamid (200 mg/ kg) + ATG veya Alemtuzumab içeren hazırlık rejimleri ile 2 yıllık takipte %90 lık yaşamda kalım bildirmişlerdir (). 998 yılında Vermylen ve arkadaşlarının Belçika dan bildirdikleri 50 hastalık serilerinde hastaları iki grupta değerlendirmişlerdir. Otuzaltı hastayı içeren. gruptakilerin eritrosit süspansiyonu alma sayılar >3 ve yaş ortlamaları 8,6 yıl, 4 kişilik 2. grubun ise eritrosit süspansiyonu alma sayılar <3 ve yaş ortlamaları 2 yıl olarak belirtmiş, hazırlık rejimi olarak busulfan (6 mg/kg, 6 hastada 4 mg/kg) + siklofosfamid (200 mg/kg) ve bazı hastalarda ATG veya total lenfosit irradiasyonu kullanmışlardır. İkinci grupta overall survival, olaysız yaşamda kalım ve hastalıksız yaşamda kalım oranları birinci gruba göre belirgin yüksek saptandığı bildirilirken, ölüm, engraftman yokluğu, hastalık tekrarı ve miks kimerizm oranlarının birinci grupta, ikinci gruba göre daha yüksek saptandığını tanımlamışlardır. Tüm olgularda %93 lük yaşamda kalım belirtmişlerdir (20). Walters ve arkadaşları 2000 yılında çok merkezli toplanan 50 OHA li serilerinde hazırlık rejimi olarak busulfan (46 olguda 4 mg/kg) + siklofosfamid + ATG veya Alemtuzumab içeren tedavi sonrası yaşamda kalım %94, olaysız yaşamda kalımı ise % 84 olarak tanımlamışlardır. Bernaudin ve arkadaşları 87 olguluk çok merkezli serilerinde hazırlık rejimi olarak busulfan (farklı dozlarda)+ siklofosfamid (200 mg/kg) verdiklerini, ancak ilk olgularda miks kimerizm ve graft rejeksiyon oranlarının yüksek olması nedenleri ile sonraki hastalara ATG ekleyerek seriyi tamamladıklarını bildirmişlerdir. Tedavi sonrası yaşamda kalım %93,, olaysız yaşamda kalımı ise % 86, olarak tanımlamışlar ve transplant ilişkili ölümlerde en önemli nedenin VAH olduğunu belirtmişlerdir (2). Ayrıca nakil sonrası yeni inme ve akut göğüs sendromları gelişmemiş, bilişsel ve nörolojik fonksiyonlar korunmuş olarak bildirilmiştir. Hazırlık rejimininin yoğunluğuna karar verilirken kullanılacak kök hücre kaynağı, kalitesi, ABO kan grup uygunsuzluğu ve öncesinde alınan transfüzyon sayısı göz önünde bulundurulmalı- 08-0 Mart 202, ANTALYA 25

Tablo 4. Orak Hücreli Anemi de, akraba ve akraba dışı vericiden uygulanan kordon kanı nakilleri (6). Brichard ve ark 2009(33) Miniero ve ark, 998 (34) Gore ve ark, 2000 (35) Locatelli ve ark. 2003 (36) Adamkiewicz ve ark 2007 (37) Mazur ve ark 2006 (38) Hazırlık Rejimi Bu 6 mg/kg, Cy 200 mg/kg ATG, CSA Bu 6 mg/kg, Cy 200 mg/kg ATG ± CSA Bu 726 mg/m 2, Cy 200 mg/kg ATG, CSA Çoğu Bu, Cy ALG / ATG CSA,± MTX Karışık 4 olgu myeloablatif 3 olgu azaltılmış yoğunluk Rituximab Alemtuzumab, Thiotepa (600 mg/m2), 600 cgy TVI, Tacrolimus + MMF Hasta Sayısı (Yaş Aralığı) Hastalıksız Yaşayan (n) Akut VAH Kronik VAH Ölüm ve Nedenleri (5 yaş) 0 0 0 3(3-) 2 2 0 0 (9) 0 0 0 (-20) 0 % %6 (?)? 7(3,4-6,8) 3 5 (Gr -4) Yaygın (9) 0 0 Sauter ve ark 200 (39) Azaltılmış yoğunluk (22) 0 0? Bu: Busulfan, Cy: Siklofosfamid, Flu: Fludarabin, CSA: Siklosporin, MTX: Metotreksat, MSS: Merkezi Sinir Sistemi, VAH: Verici Atak Hastalığı, ATG: Anti Timosit Globulin, ALG: Anti Lenfosit Globulin, MMF: Mikofenolat mofetil Gr: Grade dır. Örneğin kök hücre kaynağı olarak kordon kanı kullanıldığında myeloablatif rejimin yoğunluğu arttırılmalıdır. Sonuç olarak OHA de, tam uyumlu kardeş donörü olanlarda, %5-0 luk graft yetmezliği, %5-20 lik akut VAH, %80 lik olaysız yaşamda kalım oranları ile myeloablatif hazırlık rejimi sonuçları cesaret vericidir. Orak hücreli anemide son organ hasarı gelişmesine ek olarak myeloablatif hazırlık rejimlerinin toksistesinin eklenmesi, mortalite ve morbiditeyi etkileyen bir diğer faktördür. Bu nedenle hazırlık rejimi toksisitesini azaltmak için 2000 li yıllarda azaltılmış yoğunluktaki fludarabin yada total vücut ışınlaması içeren hazırlık rejimleri kullanımı gündeme gelmiştir. Myeloablatif olmayan hazırlık rejimlerinde alıcıda immünsüpresyon oluşturarak vericinin engraftmanının sağlanması hedeflenmektedir. Kötülcül olmayan immün yetmezlik veya hemoglobinopati gibi hastalıklarda miks kimerizm hastalığın sağaltımı için yeterli olabilmektedir. Orak hücreli anemide de miks kimerizm gelişen olgularda kimerizm oranı ile HbS düzeyi arasında tam bir ilişki mevcut değildir. Walters ve arkadaşları %67 ve %74 sabit miks donör kimerizmi ile %0 Hb S düzeyleri ve % sabit miks donör kimerizmi ile %7 Hb S düzeyleri elde etmiş ve orak hücre hastalığının klinik bulgularının gözlemlenmediğini bildirmişlerdir (22). Bu tedavilerde busulfan yerine düşük doz total vücut ışınlaması ve/veya fludarabin, yüksek doz siklofosfamid yerine alemtuzumab ve sirolimus ile immünosüpresyon oluşturulması hedeflenmiştir. Myeloablatif olmayan tedaviler genellikle iyi tolere edilmesine rağmen, en önemli problemi graft yetmezliği olarak tanımlanmıştır. Birkaç çalışmada da uzun süreli tam kimerizmin geliştiği de bildirilmiştir. Tek yaklaşım tüm hastalara uygun olmadığından kök hücre nakli, hazırlık rejimi ve donör seçimi yaparken, hastalığın şiddeti, VAH, tedavi ilişkili mortalite ve graft reddi olasılıkları ile birlikte değerlendirilmelidir. Orak Hücreli anemi nakillerinde aşağıdaki oranlar akılda tutulmalı ve dikkatli karar verilmelidir. Uzun dönem riskleri Hematopoetik kök hücre nakline bağlı uzun dönemde gelişebilecek büyüme gelişme, puberte problemleri ve infertilite gibi yan etkilerin hekim ve aile tarafından nakil yapılmadan önce paylaşılması gerekmektedir. Brachet ve arkadaşları OHA tanılı 30 çocuk hastanın HKHN tedavisi sonrası 0 kızdan 7 sinde tam ovarian yetmezlik ve 20 erkeğin çoğunda azo-oligospermi ile karakterize germinal epitelyal yetmezlik saptamışlardır. Kızlardan sadece bir tanesinin çocuk sahibi olabildiği bildirilmiştir (23). Eggleston ve arkadaşları OHA tanılı 53 olguyu büyüme ve gelişme açısından değerlendirmiş büyüme açısından bir gerilik saptamadıkları bildirmişlerdir. Türkiye deki orak hücreli anemilerde kök hücre nakli Ülkemizde kök hücre nakli uygulanan Ulusal Veri Tabanımıza kayıtlı 8 hasta mevcuttur. Bu hastalardan 2 si kız, 6 sı erkek, tümü tam uyumlu kardeşten, kök hücre kaynağı olarak kemik iliği kulanılmış hastalardır. Hastalıksız yaşayan olgu sayısı 26 7. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

Tablo 5. Türkiye de Orak Hücreli Anemi tanısı ile Hematopoetik Kök Hücre tedavisi uygulanan 8 olgunun dökümü. Yaş Cinsiyet Nakil Tipi Kök Hücre Kaynağı Verici Hastalık Durumu Son Durumu 2 Erkek Allojenik Kemik İliği Kardeş Nüks Var Yaşıyor 2 2 (2) Erkek Allojenik Kemik İliği Kardeş Nüks Var Yaşıyor 3 5 Erkek Allojenik Kemik İliği Kardeş Nüks Yok Yaşıyor 4 3 Erkek Allojenik Kemik İliği Kardeş Nüks Yok Yaşıyor 5 8 Kız Allojenik Kemik İliği Kardeş Nüks Yok Eksitus 6 5 Erkek Allojenik Kemik İliği Kardeş Nüks Yok Yaşıyor 7 5 Erkek Allojenik Kemik İliği Kardeş Nüks Yok Yaşıyor 8 9 Kız Allojenik Kemik İliği Kardeş Nüks Var Yaşıyor 3 Olgu Lösemili Çocuklar Vakfı 2 Olgu Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Kök Hücre Nakil Merkezi Olgu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Kök Hücre Nakil Merkezi Olgu İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Kök Hücre Nakil Merkezi Olgu Medikal Park İstanbul Bahçelievler Hastanesi Çocuk Kök Hücre Nakil Merkezi 4 tür. Bir hasta eksitus ile sonuçlanmıştır. Ayrıntılar Tablo 5 te verilmiştir. Sonuç Tam uyumlu akraba vericisi olan OHA li hastalarda MSS tutulumunu gösteren semptom yada belirtilerin gelişiminde, tekrarlayıcı akut göğüs sendromu veya vazookluzzif ataklarda, birden fazla eklemde osteonekrozis gelişiminde ve eritrosit alloimmünizasyonunda 6 yaş altı çocuklarda myeloablatif rejimler ile kök hücre nakli nakil ile ilgili riskler aile ile paylaşılarak önerilmelidir. Tam uyumlu akraba vericisi bulunamadığında, alternatif akraba dışı donörler ve hastanın klinik durumu ayrıntıları ile incelenerek nakil işlemi tartışılmalıdır. Özellikle kordon kanı nakilleri kemik iliği ile karşılaştırıldığında ucuz ve kolay ulaşılır olması, enfeksiyon açısından düşük risk taşıması, akut ve kronik VAH açısından daha az risk oluşturması olumlu, sınırlı sayıda kök hücre içermesi nedeni ile engraftman sağlayacak yeterli hücre miktarını sağlamaması da olumsuz taraflarıdır. k açısından da nedenleri ile düşünülmelidir. Ancak nakil yapılacak ise bunun 6 yaş altında, son organ hasarları oluşmadan erken dönemde yapılması önerilir. Kaynaklar. Shenoy S. Hematopoietic stem cell transplantation for sickle cell disease: current practice and emerging trends. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 20;20:273-9. 2. Charache S. Fetal hemoglobin, sickling, and sickle cell disease. Adv Pediatr 990;37:-3 3. Olivieri NF. The b-thalassemia. New Engl J Med 999;34:99 09 4. http://www.saglik.gov.tr/acsab/belge/-2080/ hemoglobinopati-kontrol-programi.html 5. Bolaños-Meade J, Brodsky RA. Blood and marrow transplantation for sickle cell disease: overcoming barriers to success. Curr Opin Oncol. 2009 Mar;2(2):58-6 6. Quinn C, Rogers Z, Buchanan G. Survival of children with sickle cell disease. Blood. 2004;03:4023-4027. 7. Ohene-Frempong K, Weiner S, Sleeper L. Cerebrovascular accidents in sickle cell disease rates and risk factors. Blood. 998;9:288-294. 8. Kinney T, Sleeper L, Wang W, et al. Silent cerebral infarcts in sickle cell anemia: a risk factor analysis. The cooperative study of sickle cell disease. Pediatrics. 999;03:640-545. 9. Adams RJ, McKie VC, Hsu L, Files B, Vichinsky E, Pegelow C, et al. Prevention of a first stroke by transfusions in children with sickle cell anemia and abnormal results on transcranial Doppler ultrasonography. N Engl J Med. 998;339():5-0. Platt O, Brambilla D, Rosse W, et al. Mortality in sickle cell disease. Life expectancy and risk factors for early death. N EnglJ Med. 994;330:639-644.. Walters MC, Patience M, Leisenring W, et al. Bone marrow transplantation for sickle cell disease. N Engl J Med 996; 335:426 428 2. McGann P, Ware R. Hydroxyurea for sickle cell anemia: what have we learned and what questions still remain? Curr Opin Hematol. 20;8:58-65. 3. Kodish E, Lantos J, Stocking C, Singer P, Siegler M, Johnson F. Bone marrow transplantation for sickle cell disease. A study of parents decisions. N Engl J Med. 99;325:349-353 08-0 Mart 202, ANTALYA 27

4. Adamkiewicz T, Boyer M, Bray R, Haight A, Yeager A. Identification of unrelated cord blood units for hematopoietic stem cell transplantation in children with sickle cell disease. J Pediatr Hematol Oncol. 2006;28:29-32. 5. Krishnamurti L, Abel S, Maiers M, Flesch S. Availability of unrelated donors for hematopoietic stem cell transplantation for hemoglobinopathies. Bone Marrow Transplant. 2003;3:547-550. 6. Hsieh MM, Fitzhugh CD, Tisdale JF. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for sickle cell disease: the time is now. Blood. 20 Aug 4;8(5):97-207 7. Brichard B, Vermylen C, Ninane J, Cornu G. Persistence of fetal hemoglobin production after successful transplantation of cord blood stem cells in a patient with sickle cell anemia. J Pediatr. 996;28(2):24-243. 8. Adamkiewicz T, Boyer M, Bray R, Haight A, Yeager A. Identification of unrelated cord blood units for hematopoietic stem cell transplantation in children with sickle cell disease. J Pediatr Hematol Oncol. 2006;28:29-32. 9. Brodsky R, Luznik L, Bolanos-Meade J, Leffell M, Jones R, Fuchs E. Reduced intensity HLA-haploidentical BMT with post transplantation cyclophosphamide in nonmalignant hematologic diseases. Bone Marrow Transplant. 2008;42:523-527. 20. Vermylen C, Cornu G, Ferster A, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for sickle cell anemia: the first 50 patients transplanted in Belgium. Bone Marrow Transplant. 998;22: -6. 2. Bernaudin F, Souillet G, Vannier J, et al. Report of the French experience concerning 26 children transplanted for severe sickle cell disease. Bone Marrow Transplant. 997;9(suppl): 2-5. 22. Walters M, Patience M, Leisenring W, et al. Stable mixed hematopoietic chimerism after bone marrow transplantation for sickle cell anemia. Biol Blood Marrow Transplant. 200;7:665-673 23. Brachet C, Heinrichs C, Tenoutasse S, et al. Children with sickle cell disease:growth and gonadal function after hematopoietic stem cell transplantation. J Pediatr Hematol Oncol 2007; 29:445 450. 24. Eggleston B, Patience M, Edwards S, et al. Effect of myeloablative bone marrow transplantation on growth in children with sickle cell anaemia: results of the multicenter study of haematopoietic cell transplantation for sickle cell anaemia. Br J Haematol 2007; 36:673 676. 25. Brachet C, Azzi N, Demulder A, et al. Hydroxyurea treatment for sickle cell disease: impact on haematopoietic stem cell transplantation s outcome. Bone Marrow Transplant. 2004; 33(8):799-803 26. Panepinto JA, Walters MC, Carreras J, et al. Matched-related donor transplantation for sickle cell disease: report from the Center for International Blood and Transplant Research. Br J Haematol. 2007;37(5):479-485. 27. Hsieh MM, Kang EM, Fitzhugh CD, et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for sickle cell disease. N Engl J Med. 2009;36(24): 2309-237. 28. Krishnamurti L, Kharbanda S, Biernacki MA, et al. Stable long-term donor engraftment following reduced-intensity hematopoietic cell transplantation for sickle cell disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;4():270-278. 29. Horwitz ME, Spasojevic I, Morris A, et al. Fludarabinebased nonmyeloablative stem cell transplantation for sickle cell disease with and without renal failure: clinical outcome and pharmacokinetics. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 3:422 426. 30. Horan JT, Liesveld JL, Fenton P, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiply transfused patients with sickle cell disease and thalassemia after low-dose total body irradiation, fludarabine, and rabbit antithymocyte globulin. Bone Marrow Transplant 2005; 35:7 77. 3. Iannone R, Casella JF, Fuchs EJ, et al. Results of minimally toxic nonmyeloablative transplantation in patients with sickle cell anemia and beta-thalassemia. Biol Blood Marrow Transplant 2003; 9:59 528. 32. van Besien K, Bartholomew A, Stock W, et al. Fludarabine-based conditioning for allogeneic transplantation in adults with sickle cell disease. Bone Marrow Transplant. 2000;26(4):445-449. 59 33. Brichard B, Vermylen C, Ninane J, Cornu G. Persistence of fetal hemoglobin production after successful transplantation of cord blood stem cells in a patient with sickle cell anemia. J Pediatr. 996;28(2):24-243. 34. Miniero R, Rocha V, Saracco P, et al. Cord blood transplantation (CBT) in hemoglobinopathies. Eurocord. Bone Marrow Transplant. 998; 22(suppl ):S78-S79. 35. Gore L, Lane PA, Quinones RR, Giller RH. Successful cord blood transplantation for sickle cell anemia from a sibling who is human leukocyte antigen-identical: implications for comprehensive care. J Pediatr Hematol Oncol. 2000;22(5):437-440. 36. Locatelli F, Rocha V, Reed W, et al. Related umbilical cord blood transplantation in patients with thalassemia and sickle cell disease. Blood. 2003; 0(6):237-243. 37. Adamkiewicz TV, Szabolcs P, Haight A, et al. Unrelated cord blood transplantation in children with sickle cell disease: review of four-center experience. Pediatr Transplant. Sep. 2007;(6):64-644. 38. Mazur M, Kurtzberg J, Halperin E, Ciocci G, Szabolcs P. Transplantation of a child with sickle cell anemia with an unrelated cord blood unit after reduced intensity conditioning. J Pediatr Hematol Oncol. 2006;28(2):840-844. 39. Sauter C, Rausen AR, Barker JN. Successful unrelated donor cord blood transplantation for adult sickle cell disease and Hodgkin lymphoma. Bone Marrow Transplant. 200;45(7):252. 28 7. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ