Anestezi Tekniği ve Kanser Nüksü Cerrahi ve Onkolojik tedavilerde önemli gelişmeler olmasına rağmen, kanser dünya çapında morbidite ve mortalite sebeplerinden biri olmaya devam etmektedir Dr. Murat Karcıoğlu MUSTAFA KEMAL ÜNİVERSİTESİ Tayfur Ata Sökmen Tıp Fakültesi HATAY World Health OrganizaOon Marshall l, et al. Curr Anesthesiol Rep (2015) 5:190 202 Türkiyede Ölüm Nedenleri Ø Solid tümörlerin cerrahi olarak çıkarrlması ana tedavi yöntemidir Ø Ölümlerin sadece %10'u primer tümörlerden kaynaklanmaktadır Ø Metastazlar ve nüks, sonucu belirleyicilerdir (Sağlık Bakanlığı Halk Sağlığı Kurumu Türkiye Kanser İstaCsCkleri - 2015) Gupta GP et al. Cell. 2006 Siegel R et al. CA Cancer J Clin 2015 Metastaz Oluşumunda Temel Adımlar Kansere Karşı Savunma Mekanizması ü Natural killer (NK) hücreleri ve sitotoksik T hücreleri kansere karşı savunmada önemli rol oynar ü NK hücreleri, yabancı hücreleri tanıyan ve tümör hücrelerini öldürüren lenfositlerin bir alt popülasyonudur Snyder GL, Greenberg S. BriOsh Journal of Anaesthesia 2010;105: 106 115 Bellora F et al. Immunol Leb. 2014
PerioperaCf Faktörler ve Kanser Nüksü Üzerindeki Etkileri NK Hücre Fonksiyonu Farklı ajanlarla anestezi verilen bir hayvan çalışması NK hücre akovitesi ölçülmüş; propofol hariç tümü NK hücre akovitesini azaltmaktadır Hiller j et al. Best PracOce & Research Clinical Anaesthesiology 2013 Melamed R, et al. Anesth Analg 2003;97:1331 9 Anestezik İlaçlar ve Konak anc- tümör Savunmasına Etkileri Anestezi tekniği ve Kanser nüksü ile ilgili İnsan kaynaklı Klinik Veriler Nelerdir? Anestezi tekniği ve ilaç seçimi, Ø Hücresel bağışıklık sistemi ve Ø Uzun dönem sonuçları etkilemektedir Snyder GL, Greenberg S. BriOsh Journal of Anaesthesia 2010;105: 106 115 Çoğu retrospek>f değerlendirmeler GA + sistemik analjezi verilen hastalara karşı GA + rejyonal analjezi verilen hastalar karşılaşrrılmış Meme kanseri GastrointesCnal 129 mastektominin RetrospekOf Analizi 50 GA + paravertebral 79 GA+morfin analjezisi Nüks veya metastaz; Paravertebral (% 6) GA+morfin (% 24) Paravertebral grup nüksetme zamanı yavaş (P = 0.013) paravertebral grup Nüks riski düşük (p = 0.012) 749 kolorektal karsinom cerrahisi geçiren hasta 442 (epi), 307 (Opioid) 5- yıllık sağkalım oranı; epidural : % 62 non epidural: % 54 (p<0.02) Ölüm tehlike hızı (hazard rate) Epidural ile % 27 azalmışrr ASA 3-4 olanlarda; sağkalım, epidural ile çok daha yüksek (P <0.009) Exadaktylos, Anesthesiology 2006 (PACO- RAS- Study) Holler, et al. Ann Surg 2013;258:989 993
RetrospekOf, 65 yaş ve üstü 42151 Kolorektal Kanser rezeksiyonu 9670 (% 22,9) Epidural GastrointesCnal 5- yıllık sağkalım; epidural % 61 nonepidural % 55 (P <0.001) Fakat Kanser nüksü açısından fark yok Kolorektal kanser ameliyar geçiren toplam 609 hasta Epidural analjezi ile 256 hasta, nonepidural 253 hasta GastrointesCnal A; Epidural grup ile diğer grup arasında nüks açısından bir fark yok B; Post hoc analizi: 64 yaş üstü hastalarda faydalı Cummings K et all. Anesthesiology. 2012;116(4):797-806. Gobschalk et al. Anesthesiology 2010; 113:27 34 gastro- özofageal kanser cerrahisi geçirecek 140 hasta GastrointesCnal Kombine gastrik ve özofagus kanseri cerrahisi için, nüks açısından fark bulunmadı Subgrup analizinde Özafagus kanser cerrahisi vakalarında perioperaof epidural analjezi kanser nüksünü gecikorir (P = 0.005) 225 prostatektominin retrospekof analizinde 102 GA/epidural 123 GA/morfin Prostat Epidural + GA grubunda nüks riski % 57 daha düşüktü Hiller JG, et al. Acta Anesthesiologica Scandina 2014;58(3):281-90 Biki B, et al. Anesthesiology 2008; 109:180 7 Prostat Prostat 103 kombine GA + epidural analgesia 158 GA +ketorolak/morphine analgesia Epidural analjezi grubunda progresyon- free sağkalımda arrş Wuethrich et al. Anesthesiology 2010; 113:570 6 1642 GA, 1642 GA+ nöroaksiyal GA prostat kanseri ilerlemesinde arrş (P=0.008) GA Daha yüksek genel mortalite riski (P=0.047) Scavonebo et al. BriOsh Journal of Anaesthesia 2014;113 (S1): i95 i102
Prostat Ø Toplam 1964 radical prostatektomi hastası 1166 spinal+sedasyon 798 GA Ø Prostatektomi sırasında verilen anestezi Opinin biyokimyasal kanser nüksü riski üzerinde hiçbir etkisi yok GA+ servikal epidural (n=111) GA+postop Morfin (n=160) Larenks 5- yıl kanser- free sağkalım: Epi/GA (%68) Genel/Morfin (%37) Epidural grupta Uzun- dönem genel sağkalım artmış Tseng KS, Reg Anesth Pain Med 2014;39: 284 288. Merquiol F, et al. Reg Anesth Pain Med 2013;38: 398 402 Over Kanseri Over Kanseri GA+Epi. Anestezi ve analjezi (n=106) GA+iv opioid (n=37) genel sağkalım oranları : (3 ve 5 yıllık) Grup Epi; %78 ve% 61 Grup GA; %58 ve %49 Epidural mortaliteyi azalryor GA (n=127) IntraoperaOf ve postoperaof Epi(n=26) Sadece postoperaof Epi(n=29) İntraoperaOf epidural: belirgin olarak nüks riskini azalrr. PostoperaOve epidural: nüks riskini azaltmaz. Lin L, et al. Br J Anaesth. 2011;106(6): 814 22. de Oliveira GS. et al. Reg Anesth Pain Med 2011;36: 271-277 Malign Melanom ProspekCf çalışmalar 1501 Malign Melanom eksizyonu Lokal ile GA karşılaşrrılmış GA sağkalım oranında azalma GA ölüm riskinde arrş Schlagenhauff B, et al. Melanoma Res. 2000 Apr;10(2):165-9
PerioperaOve epidural analgesia for major abdominal surgery for cancer and recurrence- free survival: randomised trial Long- Term Survival A{er Colon Cancer Surgery: A VariaOon Associated with Choice of Anesthesia Çok Merkezi prospekof randomize kontrollü çalışma GA+opioid (n=240) GA+epidural (n=263) Abdominal kanser cerrahisinde epidural blok kullanıldığında kanser nüksü veya sağkalımda herhangi bir azalma tespit edilmedi Çalışma abdominal olmayan kanserlerin rejyonal blokajı etkileri ile ilgili bilgi vermemektedir. Myles PS, et al. BMJ 2011;342:d1491 Ø ProspekOf, randomize bir çalışma Ø GA (n=92) Ø Epidural+GA (n=85) NonmetastaOk hastalarda Epidural grupta (EGA) artmış sağkalım (1.46 yıldan önce ) Metastazları olan hastalarda Epidural anestezinin sağkalımı üzerine etkisi yok Christopherson R, et al. Anesth Analg 2008;107:325 32 The Effects of Epidural Anaesthesia and Analgesia on Natural Killer Cell Cytotoxicity and Cytokine Response in PaOents with Epithelial Ovarian Cancer Undergoing Radical ResecOon ProspekOf randomize 61 hasta GA+Epidural (n=31) GA (n=30) Epidural+GA; anotümör yanıtlarını ar~rır Effects of anestheoc methods on preserving ano- tumor T- helper polarizaoon following hepatectomy Hepatoselüler Karsinoma nedeniyle Hepatektomi yapılan 61 hasta; GA+Epi (n = 31) GA (n = 30) GA+Epi; ü Th1 / Th2 dengesini Th1 yönünde değişorme de daha üstündür ü Th17 ve Treg azalmaktadır Dong H, et al. Journal of InternaOonal Medical Research 2012;40:1822-1829 Zhou D, et al. World J Gastroenterol 2012;18:3089-3098 Epidural anesthesia and cancer recurrence rates a{er radical prostatectomy Meta- Analizler Ø Randomize kontrollü bir çalışma Ø GA (n=50) Ø GA+Epidural anestezi (n=49) 4.5 yıl izlemde süresi ile hastalıksız sağkalım açısından gruplar arasında fark yok. Tsui BC, et al. Can J Anesth/J Can Anesth (2010) 57:107 112
Comparison of Combined General- Epidural Anesthesia with General Anesthesia Effects on Survival and Cancer Recurrence: A Meta- Analysis of RetrospecOve and ProspecOve Studies The Effects of PerioperaOve Regional Anesthesia and Analgesia on Cancer Recurrence and Survival A{er Oncology Surgery A SystemaOc Review and Meta- Analysis Genel sonuçlar; Fark yok Subgrup Analizi Prostat kanseri için; epidural (EGA) grubun GA ye göre prognozları daha iyi (iki yıl ya da daha az izlem süresi olan grup) Kolorektal kanserde gruplar arasında önemli bir fark görülmedi 3254 hastayı kapsayan 10 çalışma Lijian Pei, PLOS ONE, december 30, 2014 Rejyonal Anestezi sağkalımı arrrabilir, ancak kanser nüksünü azaltmaz 54.541 hasta ve 20 çalışma, 16.618 hasta perioperaof RA aldı Yanxia Sun, et al. Reg Anesth Pain Med 2015;40: 589 598 Meta- analysis of the effect of central neuraxial regional anesthesia compared with general anesthesia on postoperaove natural killer T lymphocyte funccon 5 çalışma 184 hasta Nöroaksiyel blok (spinal veya epidural) Ölçülen NK T hücre fonksiyonu Ø Santral nöroaksiyel anestezinin genel anesteziye göre avantajı yoktur Conrick- MarOn I, et al. Journal of Clinical Anesthesia (2012) 24, 3 7 2014 Cochrane Review AnaestheOc techniques for risk of malignant tumour recurrence Dört çalışma, toplam 746 vaka 9-17 yıl izlem süresi Primer tümör rezeksiyonu için 2 Major Abdominal Cerrahi, 1 Prostat, 1 Kolon cerrahisi vakaları dahil edilmiş GA ile GA+EPİDURAL karşılaşrrılmış Ø Genel veya progresyonsuz sağkalım arasında hiçbir fark yok Ø Şu anda tümör nüksü hakkında rejyonal anestezi teknikleri lehindeki kanıtlar yetersizdir. Cakmakkaya OS, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 7;11:CD008877. Devam eden çalışmalar Rejyonal Kanseri AzalRr Rejyonal Kanseri Azaltmaz Belirsiz Akciğer (NCT01179308) Kolon- Rektal (NCT00684229) (NCT01318161) Meme (NCT00418457) Prostat Melanom (NCT01588847) Sonuçlar için 5-10 yıl veya daha uzun süre gerek Yeterli güçte prospekmf klinik çalışma henüz yoktur Anesthesiology Clin 2014 32 841 851
Anestezi dışındaki faktörler KAN TRANSFÜZYONU Transfüzyon İle Oluşan immünmodülasyonun (TRIM); WBC ye bağlı olduğu düşünülmektedir Kanser nüks riski artmışcr ve sağkalım azalmışcr Kirkley S. Clin Vaccine Immunol 1999:6(5); 652-657 HİPOTERMİ Ø Hipotermi NK hücre fonksiyonunu bozar Ø Hayvan çalışması verileri 30 C'de tümörlere ait takiplerde bozulma olduğunu göstermekte Ø Hafif hipotermi (35.5 C) cerrahi girişimden sonra insan bağışıklık fonksiyonunu bozar Beta Blokerler Ben- Elıyahu S, et al.anesthesiology 1999 Beilin B, et al. Anesthesiology 1998 β2- adrenerjik ileominin inhibisyonu ile; SempaOk sinir sistemi akovasyonu ve stres yanırnı azalrr Meme kanseri ilerlemesini ve ölümleri azaltabilir Barron TI, et al. J Clin Oncol. 2011 Jul l;29(19):2635-44 Mevcut Kanıtların Yorumlanması Çelişkili Faktörler 1. Nüks Değerlendirme Ölçütleri ü Onkolojik/Biyokimyasal referanslar ü Eski yöntemler/yeni yöntemler ü Erken nüks/perioperaof faktörler ü Geç nüks/uyuyan metastaz reakovasyonu
2. Sağkalım Tanımlanması ü Progresyon- free ü Rekürrens- free ü Disease- free ü Genel sağkalım 3. Hasta Grupları Homojen Değil ü Histolojileri farklı (grade) ü Stageler farklı ü LenfaOk infiltrasyon varlığı ya da yokluğu 4. PerioperaOf Bakımla İlgili Varyasyonlar ü Cerrahi ya da anesteok ü PostoperaOf analjezi 5. KarışRrıcı Faktörler ü İleri yaş ü Kadın cinsiyet ü Hipoksi ü Hiperglisemi ü Hipotansiyon ü Allojenik kan transfüzyonu ü NSAID'ler ü İntraoperaOf hipotermi ü Beslenme ü Sıvı yöneomi ü Depresyon ü TİVA / VolaOle ü PerioperaOf inflamatuar durum ü Diğer ilaçlar 6. Farklı Rejyonal Teknikler ü Spinal / Epidural ü Farklı ilaçlar Lokal Anestezik +/- opioidler Opioidden kaçınma etkisi ü İntraoperaOf / postoperaof ü Uygulama süresi ü Sempatolizis derecesi Ne Yapmalıyız?
PraOğimizi değişorme zamanı geldi mi? PerioperaOf anestezi yöneominin uzun süreli sağkalım üzerinde bir rolü olabilir mi? Deliller zayıf olsa bile tehlike varmıdır? ü Klinik uygulamada herhangi bir değişiklik yapmak için kanıtlar yetersizdir Olumlu sonuçları olan anestezik rejim var mı? Anestezik ve analjezik rejimlerdeki küçük değişiklikler kanser nüks riskini azaltabilir mi? (az bir risk veya maliyet ile) Çok küçük bir etki bile klinik olarak önemli olacakrr Uzun dönem sonuçlarını iyileşormek için en iyi potansiyele sahip rejimler? Ø Düşük doz narkockler ve ketamin, Ø Propofol, lidokain, Regional Anestezi, B blokerler, Ø StaCn, NSAID, Asetaminofen, Ø Normotermi, transfüzyondan kaçınmak Sonuç ü Anestezi ve kanser arasındaki ilişki şu anda karmaşık görünmektedir ü Sonuçları iyileşormek için immünite dostu bir anestezi tekniği düşünülmelidir ü Özellikle immün sistem üzerine etkilerini belirlemede ve her kanser Opi için daha fazla çalışma gereklidir Impact of anesthesia for cancer surgery. Green JS, Tsui BC. Can J Anesth (2013) 60:1248-1269 En iyi anestezi tekniği uygulaması ü Hasta kararlarına ve eşlik eden hastalıklara göre yapılmalı ü İyi analjezi uygulanmalı ü Stres yanır hafifleolmeli ü Enflamasyon azalrlmalı