Viral enfeksiyonların Proflaksisinde ve Tedaviside Virüs Spesifik T hücreler Prof. Dr. E. Ovalı
Neden VST Alternatif donör transplantlarında viral enfeksiyonlara bağlı ölüm %40 lar ulaşmaktadır Anti viral tedaviler: Pahallı Yüksek yan etkiye sahip Sıklıkla da inefektifler Bu durumda en iyi alternatif, adaptif T hücre tedavileridir.
Neden VST Allogeneik nakillerde sorun olan latent viruslar CMV EBV Polyama Virus(BKV,JCV,MCV) ADV Bu viruslar %60 vakada transplant süreci boyunca aktive olurlar bunda etken olan temel faktörler: Myeloablatif rejimler Pretransplant alıcı sero-negativitesi Donör sero-negativitesi Patients with a high viral load of >10,000 copies/ml have an overall survival 1 year after HSCT of 48% compared with 89% in patients with a low virus burden. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 33, 190 193.
Neden VST Ve çok yeni olarak farklı amaçlar için: Viral kökenli Tümörlerin tedavisi Solid organ nakillerinde viral enfeksiyonların tedavisi Rezistan viral enfeksiyonların tedavisi
Neden VST Ve çok yeni olarak farklı amaçlar için: Lenfoma Solid Organ nakilleri Progresif Multifocal Leukoensefelopati
Neden VST Ve çok yeni olarak farklı amaçlar için: Lenfoma HPV poizitif kanserler Lenfoma
Neden VST Ve çok yeni olarak farklı amaçlar için: Nazofarenks ca Lenfoma H Lenfoma
Neden VST Ve çok yeni olarak farklı amaçlar için: HIV tedavisnde
Neden VST Ve çok yeni olarak farklı amaçlar için: HBV spesific T cell HCC tedavisinde
VST tipleri 1. Profilaktik adaptif T hücreler 2. Donör Orijinli VST Seçilmiş çoğaltılmış İndüklenmiş/çoğaltılmış Genetiği oynanmış 3. Üniversal Virüs spesifik T hücreleri
VST tipleri VST üretimi Klasik metod Hızlı Metod Ayrıştırma metodu Tetramer Gamma Capture Miltenyi Metodu Labcell Metodu
VST tipleri Profilaktik adaptif T hücre Üretimi T cells CD45 RA + cells Naive T cells CD45 RO + αβ-t Cells (Memory T cells) Naive αβ + T cells Deplesyon γδ-t cells Profilaktik adaptif T hücreleri GVHD GVT Anti viral/enfeksiyöz immünite
VST tipleri Klasik VST üretimi Ek 14 gün sitimülasyon ve uyarım süreci 4-6 hafta
VST tipleri HIzlı VST üretimi Peptit mixi 12-14 günlük sitimülasyon ve uyarım süreci
VST tipleri VST Hücre ayrıştırması Tetramer yakalama Fe veya Florokrom
VST tipleri VST Hücre ayrıştırması- Gamma capture Mossman A.Blood 2010 115:2960-2970
VST tipleri Labcell VST üretim Metodu 1. Ag stimulus 2. Ag stimulus Proliferation >20 viral peptides Gamma Capture isolation Monocyte isolation DC production Ag Loading Cryopreservation
VST tipleri Miltenyi VST üretim Metodu 1. Ag stimulus 2. Ag stimulus Proliferation >20 viral peptides Gamma Capture isolation Monocyte isolation Viral loaded APC stimulation (Second stimulation) X DC production Ag Loading Cryopreservation
VST tipleri VST üretimler arasında kliniğe yansıyan major farklar Labcell(hibrit yöntem) Miltenyi Yö. Ayrıştırma Klasik Süre 21 gün 12 gün 36 saat 40gün Saflık >%99 >%99 >%99 >75 Donör sero poztif. Gerekli değil Gerekli Gerekli Gerekli değil Efektif hücre sayısı Yüksek Yüksek Az Yüksek Karar: Hastanın aciliyetine Donör seropositivitesine Kullanım amacına verilmelidir
Hangi VST Profilaktik/preemtive Tedavi CD45RA deplate EVET Acil mi? HAYIR EVET Çok acil mi? HAYIR Donör seropozitif mi? Üniversal Hayır D. seropositif mi? Evet EVET HAYIR Seçilmiş Seçilmiş/çoğaltıl mış İndüklenmiş/çoğal tılmış/seçilmiş
Sonuçlar 50 hasta: 18ADV, 23 CMV, 9EBV, Ortalama 7. gün yanıt görülmüş Maksimum yanıt süresi 6 hafta Blood. 2013;121(26):5113-5123
Sonuçlar 50 hasta: 18ADV, 23 CMV, 9EBV, Grade III ve IV GVHD gözlenmemiş Blood. 2013;121(26):5113-5123
Sonuçlar %10 VST ile ilişkili GVHD dışı yan etki gözlenmiş Blood. 2013;121(26):5113-5123
Sonuçlar J Clin Oncol 35:3547-3557 38 hasta 45 viral enfeksiyon Viral enfeksiyon ORR BKV(n:16) %100 CMV(n:17) %94 EBV(n:2) %100 Adv %71 HHV-6(n:3) %67 Toplam(n:38) % 92
Sonuçlar ORR 31 hastada tek doz,7 hastada tekrarlayan dozlarda yanıt alınıyor Yanıt ortalama 8 günde başlıyor ortalama 28 günde max. erişiyor %5 denovo AGVHD gelişiyor J Clin Oncol 35:3547-3557
Sonuçlar %71 yan etki gözlenmeden klinik etkinlik VST fonksiyonu üzerine steroid hariç kalsinörin ve m-tor inh. etkisi az Blood. 2002;99:2592-2598
Sonuçlar HIV enfeksiyonlarında VST ler Viral yükü azaltıyorlar ve CD4 sayısında artışa neden oluyorlar
Sonuçlar 28 Hastada 14CR(%50) 3PR(%10) ORR: %60 CR sağlanan Yanıtlar olgularda ile VST 2 yılda koloni sadece varlığı 1 doğrusal relaps gözleniyor ilişkili
Sonuçlar 2 yıllık EFS %47 5 yıllık lenfomaya bağlı mortalite % 16
Sonuçlar Pos-transplant 3. parti VST kullanım endikasyonları VST ler2. basamak tedavi ajanı olarak kabul edilmektedirler NCCN guideline 2017
Bizim Sonuçlarımız Toplam: 15 hasta 11 CMV 4 EBV CMV hastalarında ortalama maksimum viral yük: 10.450 kopya EBV hastalarında ortalama maksimum viral yük: 13.280 kopya Tedavi şekli: CMV : CD45RA dep preempitive:8 Proflaktik: 3 EBV: EBV spesifik T cell Preempitive:2 Tedavi:2
Bizim Sonuçlarımız Labcell Donör kaynaklı multi virüs VST lenfosit tedavisinin CMV sonuçları Viral Yük Yanıt zamanı: 4,2 gün Klinik Yanıt zamanı: 9.6 gün Tedavi uygulanan 11 hastada ORR:%100( 9CR 2PR)
Bizim Sonuçlarımız Labcell Donör kaynaklı multi virüs VST lenfosit tedavisinin EBV sonuçları Viral Yük Yanıt zamanı: 4,4 gün Klinik Yanıt zamanı: 14.8 gün Tedavi uygulanan 4 hastada ORR: %75(2CR,1PR, 1 hasta erken dönemde kaybedildi-6. gün)
Bizim Sonuçlarımız Toplam yanıt oranları:%86 CR: % 73 PR:%13 Grade I-II GVHD Grade III-IV GVHD Diğer CMV (n:11) 2(%18) 0 0 EBV (n:4) 1(%25) 0 0 Genel (n:15) 3(%20) 0 0
Sonuç Donör orijinli VST etkili ve güvenilir bir tedavi yaklaşımıdır. Ancak uygulanması için çok gecikilmemelidir. Blood. 2013;121(26):5113-5123
Viral kaynaklı tümörlerde tedavide Ölümcül viral enfeksiyonların tedavisinde VST hücrelerin geleceği
Yeni Geliştirilen Ürünler CAR-T cell (ISIKOK-19) CAR-NK92 cell (ASSASİN-19) PD-1 Knock-out T lenfosit
rof.dr. Siret Ratip Prof. Dr. Agah İnce Dr. Ebru Kızılkılıç Phd. Ayca Zeynep İlter Akülke PhdCihan Taştan Phd. Derya Dilek Kançağı