nvazif Meme Kanserinin Tedavisinde Radyoterapinin Rolü Prof. Dr. Nuran fienel Befle

. Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Meme Kanseri Sempozyum Dizisi No: 54 Aral k 2006; s. 115-120 nvazif Meme Kanserinin Tedavisinde Radyoterapinin Rolü Prof. Dr. Nuran fienel Befle stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T p Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal - stanbul Radyoterapi (RT) meme kanserinin tedavisinde cerrahi ve sistemik tedavi ile birlikte tedavinin önemli bir modelini oluflturmaktad r. Hastal n evresine ba l olarak radyoterapi lokal-bölgesel yineleme riskini azalt r, sa kal m art r r ve semptom palyasyonu sa lar.erken eve meme kanserinde meme koruyucu cerrahi sonras RT, tedavinin mutlak bir komponenti kabul edilmektedir. Daha ileri evre olgularda adjuvan RT nin lokal yineleme riskini azatl ve aksilla metastaz yapm fl olgularda sa kal m art rd gösterilmifltir (1-4). Lokal ileri hastal kta ise neoadjuvan sistemik tedavi sonras lokal kontrolün sa lanmas için modifiye radikal mastektomi ile birlikte RT ye mutlak ihtiyaç duyulur. Tüm bunlar n d fl nda özellikle kemik ve beyin metastazlar nda hastan n yak nmalar n n azalt lmas nda RT önemli bir araçt r. Yine lokal-bölgesel yinelemelerde RT den yararlan lmaktad r. Meme Ifl nlamas Erken evere (Evre I ve II) meme kanserli olgular günümüzde genellikle meme koruyucu cerrahi nadiren ise mastektomi ile tedavi edilmektedirler. Aksiller bölgeye ise sentinel lenf bezi örneklemesi ile yaklafl lmaktad r. Sentinel lenf bezi tutulumu saptanan olgularda aksiler diseksiyon uygulanmaktad r. Bu konuda yeterli deneyime sahip olmayan merkezlerde ise halen aksiller disseksiyon yap lmaktad r. Meme koruyucu cerrahi sonras standart olarak tüm meme fl nlamas gerekmektedir. Erken evre olgularda hastaya ve hastal a ba l koflullar göz önüne al narak mastektomi yap labilir. Mastektomi sonras ise aksiller lenf bezi tutulumu varl nda ya da aksilla tutulumu olmayan olgularda daha sonra tart fl lacak olan baflka olumsuz faktörlerin varl nda fl nlama yap lmaktad r. Randomize çal flmalar mastektomi ile meme koruyucu cerrahi ard ndan RT uygulanan olgular aras nda hastal ks z sa kal m ve genel sa kal m aç s ndan fark olmad n göstermifltir (5-8). Meme korucu cerrahinin en önemli avantaj vücut imaj ve yaflam kalitesinin korunmas d r. Yaln zca meme koruyucu tedavi ile meme koruyucu cerrahi sonras RT yi karfl laflt ran randomize çal flmalarda ise sa kal mda önemli bir farkl l k sa lanmamas na karfl n lokal yineleme radyoterapi uygulanmayanlarda anlaml derecede yüksek olarak bulunmufltur(5). Bu bulgular fl alt nda meme fl nlamas meme koruyucu cerrahi sonras standart olarak önerilmektedir. leri yafll seçilmifl olgularda dahi, sistemik hormonal tedaviye ra men RT uygulanmad nda yineleme riski yüksek oldu undan RT göz önünde bulundurulmal d r(9,10). Meme koruyucu cerrahi sonras lokal kontrolün sa lanmas nda mutlak olarak cerrahi s n r negatifli i istenmektedir. Cerrahi sonras RT nin geç bafllanmas lokal yineleme riskini art rmaktad r bu nedenle sistemik kemoterapi uygulanmad durumlarda RT gecikmeden bafllanmal d r (11,12). Yap lan randomize çal flman n sonucunda cerrahi sonras önce RT ya da kemoterapi verilmesi sa kal m etkilemektedir(13).sistemik kemoterapi uygulanacak olgularda RT kemoterapi sonras bafllanabilir ancak cerrahi s n r yak nl olan olgularda lokal yineleme riski yüksek oldu undan RT nin önce verilmesi tercih edilir. Kemoterapinin RT ile birlikte verilmesi toplam tedavi süresini azaltmaktad r ancak günümüzde adjuvant kemoterapide s kl kla kullan lan antrasiklinlerin RT ile efl zamanl kullan m cilt ve kardiyak morbiditeyi art rmaktad r(14). RT uygulanmaya bafllad ktan sona ise toplam tedavi süresi verilen tedavi aralar ile fazla uzamaya neden olmadan tamamlanmal d r (15). 115

Prof. Dr. Nuran fienel Befle Lokal yinelemelerin büyük ço unlu u meme yata nda görüldü ünden parsiyel meme fl nlamas günümüzde araflt rma konusudur. Ifl nlanan meme volümü küçüktür ve radyoterapi k sa sürede tamamlanmaktad r bu nedenle tercih edilebilecek bir yöntem olarak görünse de uzun süreli sonuçlar ve geç toksisite bilinmedi inden günümüzde standart bir uygulama olarak kabul edilmemelidir. Günümüzde klinik uygulamada tüm memeye toplam 50Gy tümör dozu (TD), 25 fraksiyonda verilmektedir ve günde bir kez olmak üzere haftada 5 kez uygulama yap lmaktad r. Genifl serili Kanada çal flmas nda 16 fraksiyonda 42.5Gy in de güvenilir ve etkin oldu u gösterilmifltir (16). Di er fraksiyonasyon uygulamalar henüz araflt rma aflamas ndad r (17). Meme yata na ek doz uygulamas özellikle 50 yafl alt ndaki olgularda lokal kontrolü art rmaktad r(18). Genel yaklafl m tüm meme fl nlamas n takiben tümör yata na 16Gy ek doz verilmesidir. Ek doz foton, elektron ya da brakiterapi ile verilebilir (19). Mastektomi Sonras RT Erken evre olgularda mastektomi sonras RT Erken evre olgularda mastektomi halen bir tedavi seçene ini oluflturmaktad r. Tümörün multisentrik olmas, yayg n mikrokalsifikasyonlar, reeksizyona ra men cerrahi s n rda tümör hücrelerinin görülmesi, önceden fl nlanm fl bir volümün RT ile yüksek doz almas, ilk 2 trimestr daki gebelik koruyucu cerrahi için kesin kontendikasyon oluflturmaktad r. Bunun d fl nda rölatif kontrendikasyonlar ve hasta tercihi de mastektomi seçiminde söz konusu olabilir. Mastektomi sonras riskli grupta RT öncelikle lokal kontrolü art rmaktad r(20,21). Mastektomi sonras lokal yinelemeler sistemik tedavi yap lsa dahi genellikle ilk 12-24 ay içerisinde olmaktad r. En s k yineleme yeri gö üs duvar ve bunu takiben supraklaviküler bölgedir. Lokal yineleme için en önemli risk faktörü ise aksiler lenf bezi metastaz d r(22). Di er risk faktörleri ise büyük tümör çap, cerrahi s n r tutulumu, lenfovasküler invazyondur(23). Aksiler lenf bezi metastaz yapm fl olgularda mastektomi sonras yap lan fl nlaman n sa kal m art rd çal flmalarca gösterilmifltir(2,4,6). Buna göre mastektomi sonras RT aksillada 4 ve üstü lenf bezi metastaz olan tüm olgularda standart olarak önerilirken, 1-3 lenf bezi tutulumu olan olgularda da göz önünde bulundurulmal d r. Tüm olgularda en s k yineleme yeri gö üs duvar oldu u ve bunu supraklaviküler bölge izledi i için bu bölgeler RT alan içinde bulundurulur. Aksilla ve internal mammaryan zincirde yinelemeler oldukça nadir görülmektedir(22). Yeterli aksiler disseksiyon yap lm fl olgularda kol ödeminden kaç n lmas amac ile aksiler fl nlama önerilmemektedir. Klinik ya da patolojik olarak internal mammaryan zincirde tutulum varsa ve iç kadran veya santral yerleflimli, aksilla metastaz yapm fl olgularda internal mamaryan zincir fl nlamas önerilir. Kardiyak morbidite göz önüne al narak bu bölgenin fl nlanmas nda tekni in optimize edilmesi gereklidir(24,25). Aksilla negatif olgularda birden fazla olumsuz prognostik faktör varl nda ( primer tümör çap n n >2 cm, cerrahi s n r tutulumu ya da lenfovasküler invazyonda ) gö üs duvar fl nlamas göz önüne al nmal d r(23). Genelde tercih edilen toplam 50Gy TD nun 5 hafftada verilmesidir. Daha farkl fraksiyon flemalar n n etkinli i ve yan etkileri ile ilgili çal flmalar sürmektedir. Mastektomi sonras RT ve kemoterapi zamanlamas ile ilgili yeterince veri bulunmamakla birlikte genel yaklafl n aksilla pozitif olgularda önce kemoterapinin uygulanmas d r. 116

nvazif Meme Kanserinin Tedavisinde Radyoterapinin Rolü Lokal ileri meme kanserli olgularda mastektomi sonras RT : Bafllang çta Kosta yada interkostal kaslar n do rudan invazyonu,cilt infiltrasyonu, ödem (peau d orange), ciltte ülserasyon, satellit cilt nodülleri, enflamatuar kanser, ipsilateral internal mammaryan zincir metastaz ya da ipsilateral supraklaviküler lenf bezi metastaz varl evreyi lokal ileri grubuna sokmaktad r. Lokal-bölgesel ileri olgularda lokal yineleme kadar uzak metastaz riski de fazlad r. Bu olgular n bafllang ç tedavisi sistemik tedavidir. Bafllang çta inoperable olan olgular n yaklafl k %80 i inisyal kemoterapi ile gerileyerek operable hale gelmektedir(26). Hormon reseptör tümörlerde tedaviye hormonal tedavi ilede bafllanabilir(27). Sistemik tedaviyi takiben olgular n büyük ço unlu una modifiye radikal mastektomi sonras RT uygulan r. Kemoterapi sonras halen rezekte edilemeyen tümörlerde çapraz direnç göstermeyen farkl bir kemoterapi rejimi denenir. Mastektomi halen yap lam yorsaprimer RT uygulan r. Alan küçültülerek tümöre yüksek doz verilir. Palyatif RT Metastatik meme kanserli olgularda semptomlar n giderilmesinde RT önemli bir araçt r. Amaç hastay rahatlatmak ya da fonksiyon kayb n düzeltmek veya önlemektir. Kemik metastazl olgularda a r palyasyonu sa lad gibi vertebral kolon ya da femur boynu gibi yük tafl yan kemiklerdeki metastazlarda patolojik fraktür riskini azalt r. Tek fraksiyon fl nlama ile daha uzun süreli fraksiyone fl nlama aras ndan a r cevab aç s ndan fark bulunamam flt r ancak tek fraksiyon uygulanan olgularda tekrar RT ihtiyac do maktad r(28-31). Buna göre lokal radyoterapi uygulamas nda fraksiyon seçiminde hastaya ve tedavi merkezlerine ba l faktörler göz önüne al nmal d r. Soliter metastaz mevcutsa, hastan n yaflam beklentisi bir y ldan fazlaysa, ilk tan ile kemik metastaz aras ndaki süre uzunsa, daha fazla fraksiyonda, daha yüksek toplam dozlar uygulanabilir. Multipl metastazl ve yaflam beklentisi k sa olan olgularda ve tedavi yükü fazla olan merkezlerde tek fraksiyonlu flemalar tercih edilmelidir. Tedavi planlamas nda kemik metastaz n n yumuflak doku uzan m olup olmad na dikkat edilmeli ve e er varsa yumuflak doku uzan m da alan içinde bulundurulmal d r. Özellikle kemoterapi uygulanmas planlanm fl olgularda kemik ili i rezervini korumak amac yla gereksiz volüm fl nlamas ndan kaç n lmal d r. Kemik metastaz nedeniyle lokal radyoterapi uygulanan olgular n yaklafl k %76 s nda 1 y l içinde baflka bir bölgeye yeniden palyatif radyoterapi gerekmektedir. Tekrar fl nlamada alanlar n çak flmas ndan do abilecek geç etkilerden kaç nmak amac ile planlama grafileri ve uygulanan tedaviye ait belgeler mutlaka saklanmal d r Yayg n kemik metastazlar n n varl nda yar vücut fl nlamas da a r n n palyasyonu aç s ndan önemli bir radyoterapi yöntemidir. Ifl nlama üst yar ya da alt yar vücut fl nlamas fleklinde yap labilir. Uluslararas Atom Enerji Ajans n n (IAEA) taraf ndan yap lm fl çok merkezli prospektif randomize bir çal flmaya göre 2 günde toplam 12Gy in verildi i yari vücut fl nlanmas n n etkili bir rejim oldu u gösterilmifltir(32). Bulant, kusma, ishal gibi gastrointestinal erken yan etkiler ve kemik ili i bask lanmas nedeni ile hastalar n hastaneye yat r larak tedavi görmeleri önerilir. Üst yar vücut fl nlamas nda radyasyon pnömonisinden kaç nmak için yar geçirgen akci er bloklar ndan yararlan larak akci er dozunu 7 Gy nin alt nda tutmak gereklidir. Beyin metastazl olgularda birincil amaç hastalarda nörolojik semptomlar giderip, hastay rahatlatmakt r. Bunun d fl nda tümörün lokalizasyonu, boyutu tek yada multiple olmas, hastada baflka metastaz n olup olmamas, hastan n genel durumu, metastaz n ortaya ç kma süresi gibi faktörler göz önüne al narak tedavi karar verilir. Cerrahi tedavi uygulanabilen beyin metastazl hastalarda anlaml bir sa kal m art fl gösterilmifltir ve bu olgularda medyan sa kal m 10-12 ay olup, %12 olguda 5 y ldan daha uzun yaflam bildirilmifltir. Cerrahi rezeksiyon karar olgu baz nda de erlendirilmelidir ve tercih edilen az say da beyin metastaz n n olmas d r. Bununla birlikte meningeal tutulumun olmamas, lokalizasyonun 117

Prof. Dr. Nuran fienel Befle cerrahiye uygun olmas ve sistemik hastal n n s n rl olmas ve metastaz n bir y ll k bir hastal ks z sa kal mdan sonra ortaya ç km fl olmas tercih edilir. ki ve 3 metastatik nodülü olan olgularda cerrahi uygulama yapan merkezler de vard r. Birden fazla nodülü olan olgularda en büyük lezyonun ç kar lmas semptomatik rahatlama sa lasa da standart bir uygulama de ildir.cerrahi sonras tüm beyin fl nlamas önerilmektedir(33). Cerrahi tedaviye uygun olmayan tek lezyonlarda ve birden fazla beyin metastaz n n palyatif tedavisi standart olarak radyoterapidir. Yayg n uzak metastaz bulunan, yata a ba ml, medyan yaflam beklentisi 3 aydan az olan olgularda radyoterapinin uygulanmas tart fl labilir ve bu olgulara yaln zca steroid tedavisi önerile bilinir.radyoterapi tüm beyine uygulan r. Dört-5 fraksiyonda 20Gy, 10-12 fraksiyonda 30Gy yada 20 fraksiyonda 40Gy uygulanabilir. Tek lezyon mevcutsa yada fokal semptom oluflturan gros lezyon varl nda bu bölgede doz art r m na gidilebilir. Tüm beyine 20Gy yada 30Gy uyguland ktan sonra palyasyon elde edilen olgular 6 ay içerisinde yineleme gösterebilirler ve bu olgularda 10 yada 12 fraksiyonda toplam 20-25Gy ikinci seri fl nlama uygulanabilir. Radyocerrahi toplam dozun tek fraksiyonda, iyi tan mlanm fl 40 mm lik bir hedefe uygulanmas d r. Bu teknik ile metastatik lezyon yüksek doz fl n al rken çevre beyin dokusu korunmufl olur. Radyocerrahi tek lezyona cerrahiye alternatif olarak uygulanabilir ve ard ndan tüm beyin fl nlamas yap labilir. Mastektomi sonras lokal- bölgesel yineleme yapm fl olgularda nüksün olabildi ince temiz cerrahi s n rlarla ç kar lmas sonras RT önerilir. Alan seçimi yinelemenin özelliklerine göre belirlenir. Uzak metastaz ve lokal yineleme yapm fl olgularda lokal yinelemeye ait semptomlar n giderilmesinde yine RT etkin bir yöntemdir. KAYNAKLAR 1. Recht A, Edge SB, Solin LJ, et al. Post-mastectomy radiotherapy: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Surgical Oncol 2001;19:1539 69. 2. Steene JV, Soete G, Storme G. Adjuvant radiotherapy for breast cancer significantly improves overall survival. Radiother Oncol 2000;55:263 72. 3. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Favorable and unfavorable effects on long term survival of radiotherapy for early breast cancer. Lancet 2000;355:1757 70. 4. Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, et al. Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the British Columbia randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005;97:116 26. 5. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 2002;347:1233 41. 6. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer: an overview of the randomized trials [published erratum appears in N Engl J Med 1996;334:1003]. N Engl J Med 1995;333:1444 55. 7. van Dongen JA, Voogd AC, Fentiman IS, et al. Long-term results of a randomized trial comparing breast-conserving therapy with mastectomy: European Organization for Research and Treatment of Cancer 10801 trial. J Natl Cancer Inst 2000;19:1143 50. 8. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 2002;347:1227 32. 9. Hughes KS, Schnaper LA, Berry D, et al. Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women 70 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med 2004;351:971 77. 118

nvazif Meme Kanserinin Tedavisinde Radyoterapinin Rolü 10. McCready D, Fyles A, Manchul L, et al. Randomized trial of lumpectomy and tamoxifen with or without breast radiation for node negative patients 50 years old and subgroup analysis of T1 tumors: implications for partial breast irradiation [abstract]. Breast Cancer Surg Treat 2004;88(suppl):S17. Abstract 31. 11. Huang J, Barbera L, Brouwers M, Browman G, Mackillop WJ. Does delay in starting treatment affect the outcomes of radiotherapy? A systematic review. J Clin Oncol 2003;21:555 63. 12. Recht A, Cone SE, Henderson IC, et al. The sequencing of chemotherapy and radiation therapy after conservative surgery for early-stage breast cancer. N Engl J Med 1996;334:1356 61. 13. Bellon JR, Come SE, Gelman RS, et al. Sequencing of chemotherapy and radiation therapy in earlystage breast cancer: updated results of a prospective randomized trial. J Clin Oncol 2005;23:1934 40. 14. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Adjuvant Therapy for Breast Cancer. J Natl Cancer Inst 2001;30(suppl 13):5 11. 15. Bese NS, Sut PA, Ober A. The effect of treatment interruptions in the postoperative irradiation of breast cancer.. Oncology. 2005 Aug 26;69(3):214-223 16. Whelan T, MacKenzie R, Julian J, et al. Randomized trial of breast irradiation schedules after lumpectomy for women with lymph node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 2002; 94:1143-50. 17. Winfield EA, Deighton A, Venables K, et al. Survey of tangential field planning and dose distribution in the UK: background to the introduction of the quality assurance programme for the START trial in early breast cancer. Br J Radiol 2003;76:254 59. 18. Vrieling C, Collette L, Fourquet A, et al. The influence of patient, tumor and treatment factors on the cosmetic results after breast-conserving therapy in the EORTC 'boost vs. no boost' trial. EORTC Radiotherapy and Breast Cancer Cooperative Groups. Radiother Oncol 2000;55:219 32. 19. Poortmans P, Bartelink H, Horiot JC, et al., EORTC Radiotherapy and Breast Cancer Groups. The influence of the boost technique on local control in breast conserving treatment in the EORTC 'boost versus no boost' randomised trial. Radiother Oncol 2004;72:25 33. 20. Buzdar AU, McNeese MD, Hortobagyi GN, et al. Is chemotherapy effective in reducing the local failure rate in patients with operable breast cancer? Cancer 1990;65:394 99. 21. Tennrall-Nittby L, Tengrup J, Landberg T. The total incidence of locoregional recurrence in a randomized trial of breast cancer TNM stage II: the south Sweden Breast Cancer Trial. Acta Oncol 1993;32:641 46. 22. Taghian A, Jeong JH, Mamounas E, et al. Patterns of locoregional failure in patients with operable breast cancer treated by mastectomy and adjuvant chemotherapy with or without tamoxifen and without radiotherapy: results from five National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project randomized clinical trials. J Clin Oncol 2004;22:4247 54. 23. Jagsi R, Raad RA, Goldberg S, et al. Locoregional recurrence rates and prognostic factors for failure in node-negative patients treated with mastectomy: implications for postmastectomy radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:1035-39. 24. Cuzick J, Stewart H, Peto R, et al. Overview of randomized trials of postoperative adjuvant radiotherapy in breast cancer. Cancer Treat Rep 1987;71:15 29. 25. Cuzick J, Stewart H, Rutquvist L, et al. Cause-specific mortality in long-term survivors of breast cancer who participated in trials of radiotherapy. J Clin Oncol 1994;12:447 53. 26. Huang EH, Tucker SL, Strom EA, et al. Postmastectomy radiation improves local-regional control and survival for selected patients with locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy. J Clin Oncol 2004;22:4691 99. 119

Prof. Dr. Nuran fienel Befle 27. Ellis MJ, Coop A, Singh B, et al. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for erbb-1- and/or erbb-2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2001;19:3808 16. 28. Prize P, Hoskin PJ, Easton D, et al. Prospective randomised trial of single and multifraction r adiotherapy schedules in the treatment of painful bony metastases. Radiother Oncol 1986;6:247 55. 29. Gaze MN, Kelly CG, Kerr GR, et al. Pain relief and quality of life following radiotherapy for bone metastases: a randomised trial of two fractionation schedules. Radiother Oncol 1997;45:109 16. 30. Bone Pain Trial Working Party. 8Gy single fraction radiotherapy for the treatment of metastatic skeletal pain: randomized comparison with a multifractionation schedule over 12 months of patient follow-up. Radiother Oncol 1999;52:11 21. 31. Steenland E, Leer JW, van Houwelingen H, et al. The effect of a single fraction compared to multiple fractions on painful bone metastases: a global analysis of the Dutch Bone Metastases Study. Radiother Oncol 1999;52:101 9. 32. Salazar OM, Sandhu T, da Motta NW, et al. Fractionated half-body irradiation for the rapid palliation of widespread, symptomatic, metastatic bone disease: a randomized phase III trial of the IAEA. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:765 75. 33. Lang FF, Sawaya R. Surgical treatment of metastatic brain tumors. Semin Surg Oncol 1998;14:53 63. 120