ENDOMETRİYUM KANSERİNDE KEMOTERAPİ Dr Semra Paydaş Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Onkoloji Bilim Dalı ADANA Nisan-2004
ENDOMETRİYUM KANSERİ *ABD de en sık rastlanan jin malignansi *Erken evrede cerrahi kür sağlar *5 yıllık yaşam %96 *İleri evrede 5 yıllık yaşam %26 *Biyolojik olarak 2 farklı form -Hormon bağımlı -Hormon bağımsız
LN-uzak metastaz için artmış risk faktörleri 1-Yüksek grade 2-Miyometriyum dış yarısının invazyonu 3-LVİ 4-Non-endometrioid histoloji (seröz-clear cell) 5->2 cm veya endomet kaviteyi dolduran kitle 6-Fundus u aşan tümör
Peritoneal yineleme ile ilişkili prediktif faktörler *Non-endometrioid histoloji *(+) peritoneal sitoloji *Servikal stromal invazyon *LN metastazı
Moleküler ve hormon reseptör belirleyicileri: p53, p16 ER, PR p53 inaktivasyonu + SPF > %9 rekürrens riski 7 kat, kanser ilişkili ölüm riski 10 kat 5 yıllık HYS %41 X %86 p16 kaybı yüksek proliferatif aktivite ile ilişkilı 5 yıllık TYS %47 X %81 PR ile LN metastazı ve TYS ilişkili ER de PR kadar olmasa da prognostik önemde Ploidi: Anaploid tümörlü olgularda rekürrens veya agressif hastalık olasılığı %22 X %7 Klinik ve patolojik prognostik parametrelerle birlikte değerlendirilmesi=biyolojik davranış Cerrahi sonrası adjuvant tedavi gerektiren olguların belirlenmesi Ancak bunlardan hangilerinin kullanılacağı ve işe yarayacağı?
Klinik-histo-patolojik verilere göre EK 3 risk grubu I-Düşük risk: 1-Grade I-II ve miy inv > %50 evre I-A-B veya miy inv olmaksızın grade III: evre I-C 2-Fundus a kısıtlı hastalık 3-LVİ yokluğu 4-LN metastaz yokluğu
Orta risk 1-Grade I-II, >%50 miy inv veya serviks veya istmus inv 2-LVİ yokluğu 3-LN metastaz yokluğu
III-Yüksek risk: Aşağıdaki faktörlerden biri var ise 1-Grade III herhangi miy inv 2-Adneksal veya pelvik metastazlar 3-Grade II hastalık+ >%50 miy inv ve istmus veya serviks invazyonu 4-LVİ
Yüksek riskli hasta grubunda yalnızca cerrahi ile gidiş kötü Pelvik/para-aortik LN tutulumu Adnekse, serozaya veya vajinaya yayılım (evre III A-B) Bazı yüksek grade li tümörler ADJUVANT TEDAVİ Ancak optimal tedavi tartışmalı Bu olgulara genel olarak RT uygulanır
KEMOTERAPİ
Kontrolsüz çalışmalarda adjuvant KT, yaşam avantajı telkin etmektedir.
Yüksek riskli 62 olguluk seride postop PAC Uterus dışına yayılımı olan ve olmayan 3 yıllık TYS %46 ve 82 Tarihsel kontrollerle kıyasta sonuçlar daha olumlu
Yüksek riskli olgularda risk stratifikasyonu önemli
Evre III-61 olgu Postop 5 kez PAC 5 yıllık HYS %79 Miy inv derecesi ve LVİ a göre 0-1-2 risk faktörüne göre olgular 0-1 x 2 faktörlü olgularda 5 yıllık HYS %100 e karşın %59
KT ye karşı RT etkinliğinin değerlendirildiği calışma ASCO-2003 422 olgu Faz-III çalışma GOG-122 Evre-III-IV olgular-cerrahi sonrası 2 cm den daha az rezidüel kitlesi kalan olgular R I-30Gy x 20 + 15 Gy pelvik+pa-ln boost TAI II-CP+D 7 kez (KT verilen kolda LN tutulumu olan olgular daha fazla sayıda olmasına rağmen) 52 ayda KT daha olumlu bulunmuştur. Evre için HR 0.67 HYS için 0.68 HYS %59 X %46 ve TYS %70 X %59
Sonuç *Yüksek riskli olgularda adjuvant tedavi endikedir *Ancak optimal tedavi tartışmalıdır. *Adjuvant KT bu olgularda kabul edilebilir *Ancak en iyi tedavi rejimi ve süresi? *Toksisite en önemli problemlerden biridir. *Halen yürümekte olan bir GOG çalışması daha sınırlı RT alanı ile KT yi kombine etmektedir
İleri evre hastalık yönetimi
Hormon tedavisi *İyi dif tümörler ER veya PR eks *Progestin tedavisine iyi yanıt *Bu amaçla progestinlerden -hidroksiprogesteron kaproat -medroksiprogesteron asetat Benzer yanıtlar??? %15-30 (%30-50) 1068 olgu-17 çalışma YO%34 (ama kontrollü çalışmalarda oran düşük) Yanıt süresi 16-28 ay
Hormon tedavisi Oral progestin MPA 160-320 mg/gün 1000 mg da etkinlik artmazken toksisite artar Etki süresi kısıtlı Yanıt süresi 4 ay TYS 10 ay
Hormon tedavisi Faz III GOG 299 olgu MPA 200 x 800 mg YO % 25 X 15 Yanıt süresi 3.2 ay x 2.5 ay TYS 11 ay x 7 ay Yüksek doz: %5 aşırı kilo alımı-hiperglisemi -Tft ER veya PR pozitifliği yanıtı belirler
Hormon tedavisi Tümör grade ile yanıt ilişkili Grade I: %38 Grade II: %24 Grade III: %22 GOG: PR (-) %8 PR (+) %37 ER (-) %7 ER (+) %26
Tamoksifen PR sayısını artırarak progestagenlerin etkinliğini artırır SERM ileri ve/veya rekürren EK de etkili Tek veya progestinlerle kombine GOG ön sonuçları: T+MPA ve T+MA ile yanıtlar %32 ve 26 Tek ajan progestine üstün değil GOG Faz II: 2X 20 mg YO %10 Gr I-II-III yanıt: %23-14-3 8 çalışma 257 olgu: YO %22 (%0-53)
Tamoksifen MPA ile ardışık Tmx 20mgx5gün-MPA 100 mg 6-25. günler 20 olgu 1 TR-10 SH GOG Ardışık Tmx-MA YO %27 ECOG MA X MA-Tmx YO %20 X 19 Toremifen ve raloksifenin anti-tümör etkinliği?
GOSERELİN 3.6 mg/ay-sc %5 TR %7.5 PR PFS 1.9 ay TYS 7.3 ay Gonadotropin analogları ile ileri evre EK de YO % 9-28
Danazol İsoksazid derivesi sentetik steroid 17 alfa etinil testosteron Androjen, progesteron ve GC resep bağlanır Endometriyal hiperpilazi Atrofik endometriyum Hücre dizilerinde etkili ANCAK 100 mg x 4 /gün 22 olgu 6 SH PFS 1.9 ay TYS 14.4 ay
ARZOKSİFEN (LY 353381) 3. jen potent östrojen antagonisti Doku ve hücre spesifik ER agonizma ve antagonizma 20 mg PO 37 OLGU 1 TR-8PR Yanıt süresi 13.9 ay PFS 3.7 ay Yan etki: Sıcak basması Pulmoner emboli
Kemoterapi Tek ajan D CP Cb İfosfamid Topotekan Daktinomisin YO %20 28 Yanıtlar genellikle PR şeklinde kısa süreli P kurtarma tedavisi: YO %27 ile 37
Kemoterapi Tek ajan-ilk hat-yanıt oranları D: %26 TR %37 PR KARDİYAK TOKSİSİTE CP: %20 %4 TR %45 SH P: %12 TR %18 PR İfosfamid: YO %24 Oral etoposid: %2.5 TR-% 12.5 PR
Kombine KT CP ve/veya Dokso ile yanıt oranı %36 ile 67 HYS 4-8 ay Genellikle ileri evre veya daha agressif (seröz ve şeffaf hücreli) tümörlerde uzun süreli yaşam Kombinasyon ile yanıt oranları daha yüksek AMA TYS uzamamaktadır CP-D genellikle ilk seçenek
Kombine KT GOG-163 D (60) CP(50) X D (50) P (150) YO % 15+25 X %17+26
Kombine KT Rand Faz III-279 olgu D (60 mg/m2) ± CP (50 mg/m2) YO %45 (%22 TR) X %27 (%8 TR) D-CP-Ctx: YO %45 HYS: 6ay
Kombine KT GOG-177-266 olgu D-CP X D-CP-P YO %57 (%22) X %33 (%7) 1 yıl yaşam %58 x 50
CP başarısızlığında prognoz kötü YO < %10 TYS < 10ay
Karboplatin-İleri evre rekürren hastalık Faz II EORTC 60 olgu 3 TR-5PR YO: %13 P-Karbo SONUÇLARI 20 olgu: 5 PR 22 olgu: %55 57 olgu: 6 aylık yaşam %86
Karboplatin-İleri evre rekürren hastalık GOG R çalışmada 314 olgu P-Karbo x D-CP Yanıt oranı %40 ve 43 HYS ve TYS benzer Fransız çalışması: P KT ile daha iyi yanıt Haftalık P ile: YO %67 ye kadar P-D-Platin komb mantıklı olabilir
Karboplatin ve paklitaksel içeren KT Etkili ve tolere edilir bir tedavi Standart KT ye karşı uygun zamanlama yapılarak verilen D-CP kombinasyonu 169 ve 173 olgu-randomize HYS ve TYS farksız P TEK AJAN 1. hat tedavi: YO %37.5 (TR %15) 2. hat tedavi: YO %27 (%6) YS: 4 ay YS: 10 ay
Pegile lipozomal doksorubisin 46 olgu Faz-II çalışma 4 PR Ancak daha erken evrelerde güvenle ve diğer miyelosupresyon yapıcı ilaçlarla kombine edilebilir
TOPOTEKAN Özellikle RT almışlarda toksisiteye tolerans düşük Kardiyak Renal Nörolojik Gİ toksisite düşük Hemato toksisite DLT Ancak kısa süreli ve kümülatif değil AMA GRADE III-IV
TOPOTEKAN 15 olgu HYS >10 ay TYS: 17 ay Faz I-II çalışmada MTD 4.5 mg/m2 1.5 mg/m2 (1.2 mg/m2) Toksisite nedeniyle askı 1 mg/m2 (0.8 mg/m2) 40 olgu: 3 TR-5PR Doz henüz net değil Oral Topo sonuçları olumlu
Diğer ilaçlar CP - vinor EK için aktif bir rejim Gemcitabin-CP EK hücre dizisnde Doza bağımlı etki CP direncini geri çevirme özelliği
Kemohormonal tedavi Hormon tedavisine iyi yanıt nedeniyle KT ile hormon tedavisinin birleştirilmesi mantıklı olabilir. 23 olguda karboplatin-metotreksat-5fu+mpa ile %74 yanıt elde edilmiş, TR saptanan 2 olguda uzun süreli yaşam saptanmıştır (41). Melfalan-5FU+MPA, sisplatindoksorubisin-etoposid-ma kombinasyonları kullanılmıştır ve yanıtlar iyice görünmektedir