CD 20(+) LENFOMALARDA MONOKLONAL ANTİKORLAR: RITUXIMAB ÇAĞI VE ÖTESİ

CD 20(+) LENFOMALARDA MONOKLONAL ANTİKORLAR: RITUXIMAB ÇAĞI VE ÖTESİ D R. E M R E T E K G Ü N D Ü Z - D R. M. S İ N A N D A L 1 5. 3. 2 0 1 5 - Ç E Ş M E

MONOKLONAL ANTİKORLAR B veya T hücre reseptörlerinin mühendisliği Pasif immunoterapi Etkinliklerini artıran mekanizmalar: Hücre toksinleri ile konjugasyon Radyoisotoplar ile konjugasyon Emre Tekgündüz

Pasif İmmunoterapi Monoklonal antikorlar Adaptif T hücre transferi (CARs)(kimerik antijen reseptörleri) BiTEs Emre Tekgündüz

Aktif immunoterapi Tümör aşıları Anti-CTLA4 veya PD-1/PD-L1 yolağı antikorları Emre Tekgündüz

Lenfoma: immunoterapi hedefleri J Hematol Oncol. 2014; 7: 58 Emre Tekgündüz

CD20 Tüm matür B hücrelerinde bulunan yüzey antijen Temel işlevi B hücre aktivasyonu proliferasyon diferansiyasyon B progenitör hücrelerde bulunmaz B hücreler yeniden çoğalabilir Emre Tekgündüz

Anti-CD 20 Etki mekanizması Doğrudan apopitozis Kompleman aracılı sitotoksisite (CDC) Antikor aracılı hücresel sitotoksisite (ADCC) FcγRIIIa polimorfizmi: efektör hücre aktivasyonu üzerine etkili ve yanıt oranları Emre Tekgündüz

Rituximab: Etki mekanizmaları mabs 2013; 5(5): 826-37 Emre Tekgündüz

FOLİKÜLER LENFOMA TEDAVİSİNDE RİTUKSİMAB

Çalışma Tasarımı Foliküler NHL (IWF B, C, D) Evre III IV 18 yaş 1.basamak R A N D O M İ Z A S Y O N Rituksimab 375mg/m 2 i.v. 1.gün Siklofosfamid 750mg/m 2 i.v. 1.gün Vinkristin 1.4mg/m 2 i.v. 1.gün Prednizolon 40mg/m 2 p.o. 1 5 günler CVP x 4 siklus (3 haftada bir) Rituksimab + CVP x 4 siklus (3 haftada bir) T E K R A R E V R E L E M E SH, PH çalışma dışı CVP x 4 siklus (3 haftada bir) CR, PR Rituksimab + CVP x 4 siklus (3 haftada bir) Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417 23

Hasta özellikleri CVP (n=159) R-CVP (n=162) Medyan yaş 53 52 Evre III IV (%) 99 99 Histoloji Foliküler NHL (%) Grade 1, 2 89 90 Grade 3 8 9 Artmış LDH düzeyi (%) 26 26 Bulky hastalık (%) 46 39 Ekstranodal alanlar >1 (%) 17 17 FLIPI 0-2 (%) 47 49 FLIPI 3-5 (%) 47 44 Marcus R. Et al. Blood. 2005, Feb 15;105 (4): 1417-23.

Primer hedef: Tedavi başarısızlığına kadar geçen süre (TTF) Çalışmanın sekonder hedefleri: Progresyona kadar geçen süre (TTP) Genel (GYO) ve tam yanıt (TY) oranları Bir sonraki tedaviye kadar geçen süre Hastalıksız sağkalım (DFS) Genel sağkalım (OS) Marcus R. Et al. Blood. 2005, Feb 15;105 (4): 1417-23.

Tedavi sonlanım noktaları Sonlanım noktaları CVP (n=159) R-CVP (n=162) p Tedavi başarısızlığına kadar geçen medyan süre (TTF) Progresyona kadar geçen medyan süre (PFS) 7 ay 27 ay <0.0001 15 34 <0.0001 Genel yanıt oranı (GYO) %57 %81 <0.0001 4 yıllık genel sağkalım (OS) %77 %83 =0.0290 Marcus R et al. J Clin Oncol. 2008

Yan etkiler Yan etkilerin görülme sıklığı R-CVP ve CVP kollarında benzerdir. 3/4 derece nötropeni, her ne kadar R-CVP (%24) alan grupta, CVP (%14) alan gruba göre daha fazla görülmüş olsa da, R-CVP alan grupta daha fazla enfeksiyon oranına yol açmamıştır. Tedaviye bağlı ölüm görülmemiştir. Marcus R et al. J Clin Oncol. 2008

Sonuçlar Çalışmanın diğer sonlanım noktalarında da benzer şekilde istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler sağlanmıştır; cevap süresi (p<0.0001) bir sonraki lenfoma tedavisine kadar geçen süre (p<0.0001) R-CVP tedavisi ile genel sağkalımda (OS) istatistiksel olarak anlamlı iyileşme 53 aylık takip sonuçlarıyla ortaya konulmuştur. (p<0.029, HR= 0.60). Marcus R et al. J Clin Oncol. 2008

Sonuçlar CVP ye Rituksimab eklenmesi, tüm FLIPI ve IPI alt gruplarında, B semptomlarının varlığından bağımsız olarak anlamlı avantaj sağlamıştır. 53 aylık takip süresince 8 siklus Rituksimab + CVP belirgin üstünlüğünü korumuştur. 8 siklus Rituksimab ileri evre foliküler lenfoma hastalarının 1. basamak tedavisinde standart olarak yerini almalıdır. Marcus R et al. J Clin Oncol. 2008

Relaps/Refrakter Foliküler non- Hodgkin Lenfoma Tedavisinde Rituksimab İdame Tedavisi: EORTC 20981 Çalışmasının Uzun dönem sonuçları Marinus H.J. van Oers, Martine Van Glabbeke, Livia Giurgea, Richard Klasa, Robert E. Marcus, Max Wolf, Eva Kimby, Mars van t Veer, Andrej Vranovsky, Harald Holte, and Anton Hagenbeek

EORTC 20981 Çalışma tasarımı n=465 R A N D O M İ Z A S Y O N R CHOP - 21 6 siklus n=234 CHOP - 21 6 siklus n=231 TY KY R A N D O M İ Z A S Y O N Rituksimab idame 3 ayda bir, 2 yıl n=167 Gözlem n=167 van Oers MH et al. Blood. 2006, Nov 15;108 (10): 3295-301.

EORTC 20981 : Hedefler Relaps/refrakter foliküler lenfoma hastalarında CHOP kemoterapisine Rituksimab eklenmesinin yanıt oranları ve yaşam kalitesi üzerindeki etkisini değerlendirmek CHOP ya da R-CHOP indüksiyonuna yanıt veren hastalarda, Rituksimab idame tedavisinin progresyonsuz sağkalıma etkisini araştırmak Van Oers MH et al. Blood. 2006, Nov 15;108 (10): 3295-301.

Hasta özellikleri CHOP n = 231 R-CHOP n = 234 Medyan yaş 55 (27 78) 54 (26 80) Evre III/IV (%) 32/67 31/66 B semptomları (%) 27 26 Daha önceki tedavi (%) 1 tedavi Tek ajan / Polikemoterapi 2 tedavi Daha önceki tedaviye verilen yanıtlar (%) Relaps Tam Y. / Kısmi Y. Refrakter Stabil H. / Progresif H. FLIPI 2 (%) FLIPI 3 (%) 82 41/41 18 31/52 11/6 33 37 78 39/39 22 33/51 10/6 33 37 van Oers MH et al. Blood. 2006, Nov 15;108 (10): 3295-301.

Dahil edilme kriterleri Yaş > 18 R/R foliküler lenfoma (grade 1 3) Ann Arbor evre III IV Maksimum 2 antrasiklin içermeyen sistemik tedavi almış ve TY, KY, SH ya da PH olmuş En az 2 ay süren tek ajanla tedavi ve/veya en az ardışık 2 kür polikemoterapi ya da pürin analogları ile tedavi gören van Oers MH et al. Blood. 2006, Nov 15;108 (10): 3295-301.

Daha önce kullanılmış rejimler En az 2 ay tek ajan kemoterapi Klorambusil En az 2 polikemoterapi CVP (daha önce antrasiklin kullanmamış olacak) Pürin analogu Fludarabin Daha önce antrasiklin kullanan, otolog veya allojenik KİT yapılan hastalar ve Rituksimab kullanan hastalar çalışmaya dahil edilmediler. van Oers MH et al. Blood. 2006, Nov 15;108 (10): 3295-301.

İdame tedaviye geçiş Son indüksiyon siklusu ile idame tedavinin başlaması arasında geçen süre medyan 7 hafta (3-16 hafta arasında) idi. van Oers MH et al. Blood. 2006, Nov 15;108 (10): 3295-301.

CHOP indüksiyonu ile R-CHOP indüksiyonun karşılaştırılması

İndüksiyon tedavisine yanıt CHOP n = 231 (%) R-CHOP n = 234 (%) Genel Yanıt Oranı Rituksimab 72.3, Tam 85.1 Yanıtta <0.001 2 kat avantaj sağlıyor Tam Yanıt 15.6 29.5 <0.001 Kısmi Yanıt 56.7 55.6 ns p van Oers MH et al. Blood. 2006, Nov 15;108 (10): 3295-301.

Gözlem kolu ile Rituksimab idame tedavisinin karşılaştırılması medyan gözlem süresi: 33.3 ay

Hastalar (%) Rituksimab idame tedavisi, Progresyonsuz sağkalımı 3 yıldan daha fazla uzatır 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Medyan gözlem süresi 33.3 ay p < 0.001 HR:0.40 PFS > 3 yıl Gözlem medyan: 14.9 ay Rituksimab idame medyan: 51.5ay 0 1 2 3 4 5 Yıllar van Oers MH et al. Blood. 2006, Nov 15;108 (10): 3295-301.

Hastalar (%) Rituksimab idame tedavisi, ölüm riskinde %48 azalma sağlar. 100 90 80 70 60 50 40 30 Medyan gözlem süresi 33.3 ay Rituksimab idame: %85.1 Gözlem: %77.1 20 10 p = 0.011 HR: 0.52 0 0 1 2 3 4 5 6 Yıllar van Oers MH et al. Blood. 2006, Nov 15;108 (10): 3295-301.

Olaysızlık ihtimali İndüksiyon tedavisine göre progresyonsuz sağkalım Olaysızlık ihtimali 1.0 R-CHOP indüksiyonu 1.0 CHOP indüksiyonu 0.8 0.8 0.6 0.4 Medyan 52.7 ay 0.6 0.4 Medyan 36.8 ay 0.2 Medyan 23.0 ay 0.2 Medyan 11.6 ay 0 p = 0.043 0 2 4 6 8 0 p < 0.0001 0 2 4 6 8 Zaman(yıllar) Zaman(yıllar) van Oers MH et al. JCO 2010 28(17):2953-2958

Rituksimab idame tedavisi, relaps gelişmiş tüm hastalarda remisyon süresini uzatır. Medyan PFS (ay) Gözlem İdame İdame ile kazanılan progresyonsuz sağkalım Tam yanıt 14.4 52.7 38.3 Kısmi yanıt 15.6 41.8 26.2 CHOP 11.6 36.8 25.2 R-CHOP 23.0 52.7 29.7 van Oers MH et al. Blood. 2006, Nov 15;108 (10): 3295-301.

Güvenlilik 3/4 derece advers olaylar Rituksimab idame n = 167 (%) Gözlem n = 167 (%) p değeri Lökopeni 11 (6.6) 7 (4.2) Nötropeni 18 (10.8) 9 (5.4) =0.07 Enfeksiyon 15 (9.0) 4 (2.4) =0.009 Kardiyak 10 (6.0) 7 (4.2) Sadece 4/167 hasta enfeksiyon nedeniyle idame tedaviyi bırakmak zorunda kaldı Enfeksiyonlar, uygun antibiyotiklerle kontrol altına alınabildi Rituksimab idamesi ile tedaviye bağlı ölüm görülmedi van Oers MH et al. Blood. 2006, Nov 15;108 (10): 3295-301.

Rituksimab idame tedavisi ile sağlanan Progresyonsuz Sağkalım avantajı 6. yılda da sürmektedir Medyan gözlem süresi 6 yıl Medyan Progresyonsu z Sağkalım 5 yıllık Genel Sağkalım Rituksimab idame n=167 Gözlem n=167 p değeri 3.7 yıl 1.3 yıl <0.0001 %74 %64 0.07 van Oers MH et al. JCO 2010 28(17):2953-2958

En az progresyon R- CHOP+R idame alan hastalarda yaşandı. Toplam %41 CHOP + gözlem %59 R-CHOP + gözlem %34.4 CHOP + R-idame %40.9 R-CHOP + R-idame %26.0 Progresyon gösteren tüm hastalara Rituksimab kurtarma tedavisi uygulandığı için 6. yılda genel sağkalım avantajı devam ettirilemiyor!! van Oers MH et al. JCO 2010 28(17):2953-2958

Sonuç olarak, Foliküler lenfomadaki tedavi başarısı sadece daha etkili indüksiyon rejimleriyle değil, indüksiyonu takiben verilen idame tedavi ile arttırılabilir. Rituksimab idame tedavisi, indüksiyon tedavisine yanıt veren hastalarda progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım avantajı sağlamıştır. van Oers MH et al. JCO 2010 28(17):2953-2958

DBBHL Tedavisinde Rituksimab

Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-chop to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d Etudes des Lymphomes de l Adulte C O I F F I E R B, T H I E B L E M O N T C, VAN DEN N E S T E E, L E P E U G, P L A N T I E R I, C A S T A I G N E S, LEFORT S, MARIT G, M A C R O M, S E B B A N C, B E L H A D J K, B O R D E S S O U L E D, F E R M É C, T I L L Y H BLOOD 2010 :116(12);2040-2045

GELA LNH-98.5 Çalışması GELA LNH-98.5 çalışması, difüz büyük B-hücreli lenfomada, R-CHOP rejiminin standart 1. basamak tedavi olarak yerleşmesini sağlayan klinik çalışmadır Yaşlı hastalarda yapılmış olan bu çalışma, DBBHL li hastalarda genel sağkalımda iyileşme sağlanan ilk çalışmadır. 10 yıl sonra yapılan bu analizde, R-CHOP un CHOP a göre avantajının, tüm alt gruplarda yıllardır devam ettiği gösterilmektedir Coiffier B, et al. Blood 2010

GELA LNH-98.5: Çalışma Tasarımı Primer sonlanım noktası olaysız sağkalım Tedavi edilmemiş DBBHL 60 yaş n=399 R A N D O M I Z A S Y O N 8 x R-CHOP 21 günde bir 8 x CHOP CHOP: R-CHOP: Siklofosfamid 750 mg/m² Doksorubisin 50 mg/m² Vinkristin 1.4 mg/m² Prednizon 40 mg/m²/gün x 5 gün Rituksimab 375 mg/m 2 her kürun 1.gününde Coiffier B, et al. Blood 2010

Tedaviye Verilen Yanıtlar Coiffier B, et al N Engl J Med 2002; 346:235.

Sağkalım olasılığı 10 Yıllık Gözlem - Olaysız Sağkalım Olaysız Sağkalım %34 %19 EFS (Yıllar) Coiffier B, et al. Blood 2010

Sağkalım olasılığı 10 yıllık Gözlem - Genel Sağkalım Genel Sağkalım %43.5 %28 OS (Yıllar) Coiffier B, et al. Blood 2010

10-yıllık Gözlem Medyan Genel Sağkalım CHOP kolunda 3,5 yıl R-CHOP kolunda 8.4 yıl Coiffier B, et al. Blood 2010

Sonuç olarak Yaşlı DBBHL li hastalarda 8 x R-CHOP un sağladığı progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım avantajının, 10 yıllık izlem süresi sonunda sürdürülebildiği görülmektedir. Medyan PFS de 3.6 yıl ve medyan genel sağkalımda 4.9 yıllık bir avantaj sağlanmıştır. Hem düşük hem de yüksek risk gruplarında R-CHOP rejimi avantaj sağlamıştır. 10.yılda hastaların %40 ından fazlası hala ilk yanıtlarını koruyarak hayatta kalmışlardır. Coiffier B, et al. Blood 2010

Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60) Michael Pfreundschuh, Joerg Schubert, Marita Ziepert, Rudolf Schmits, Martin Mohren, Eva Lengfelder, Marcel Reiser, Christina Nickenig, Michael Clemens, Norma Peter, Carsten Bokemeyer, Hartmut Eimermacher, Anthony Ho, Martin Hoff mann, Roland Mertelsmann, Lorenz Trümper, Leopold Balleisen, Ruediger Liersch, Bernd Metzner, Frank Hartmann, Bertram Glass, Viola Poeschel, Norbert Schmitz, Christian Ruebe, Alfred C Feller, Markus Loeffl er, for the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Lancet Oncol 2008; 9: 105 16

Primer Sonlanım Noktası: Olaysız Sağkalım (EFS) 6 x CHOP-14 n=307 RANDOMİZASYON 61 80 yas, 1222 hasta 8 x CHOP-14 n=305 6 x CHOP-14 + 8 x Rituksimab n=306 8 x CHOP-14 + 8 x Rituksimab n=304 Pfreundschuh et al. Lancet Oncol. 2008;9:105-116

Prephase Tedavi Zorunlu Hastaların hepsine 7 gün boyunca prephase tedavi uygulanıyor. Amaç: İlk kemoterapi kürunun yan etkilerini azaltmak Hastaların performans durumlarını iyileştirmek 1 mg iv vinkristin 100 mg oral prednizon 7 gün Pfreundschuh et al. Lancet Oncol. 2008;9:105-116

RICOVER-60 G-CSF Uygulaması 6. günden başlayarak hastaların lökosit sayıları normale gelene kadar G-CSF uygulanmıştır. İlk 500 hasta değerlendirildikten sonra ciddi enfeksiyonlarda anlamlı artıştan dolayı G-CSF uygulaması, 4. günden itibaren yapılmıştır. Primer bulky hastalığı olanlara ( 7.5cm); toplam 417 (%34) hasta, radyoterapi (36 Gy) uygulandı. Pfreundschuh et al. Lancet Oncol. 2008;9:105-116

Medyan Gözlem Süresi 34.5 Ay 8xCHOP14 n=307 6xCHOP14 + 8xR n=306 8xCHOP14 + 8xR n=304 3 yıllık olaysız sağkalım %53 p=0.0365 %66.5 p<0.0001 %63.1 p<0.0001 3 yıllık progresyonsuz sağkalım %56.9 p=0.6155 %73.4 p<0.0001 %68.8 p=0.0012 3 yıllık genel sağkalım %66 p=0.8358 %78.1 p=0.0181 %72.5 p=0.2602 Pfreundschuh et al. Lancet Oncol. 2008;9:105-116

Sonuç Olarak Hem olaysız sağkalım Hem progresyonsuz sağkalım Hem de genel sağkalım açısından 6x CHOP-14 e göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağlayan tek rejim 8 Rituksimab + 6x CHOP-14 Yan etkiler açısından kollar arasında anlamlı fark yaşanmamıştır. Pfreundschuh et al. Lancet Oncol. 2008;9:105-116

Non-Hodgkin Lenfoma (NHL) Endikasyon Nükseden veya kemorezistan CD20 pozitif foliküler lenfoma, difüz büyük B hücreli lenfoma, mantle hücreli lenfoma tanılı hastaların tedavisinde Daha önce tedavi edilmemiş evre III-IV foliküler lenfomalı hastalarda kemoterapi ile kombinasyon halinde İndüksiyon tedavisine yanıt veren foliküler lenfomalı hastalarda idame tedavisi olarak (en fazla 2 yıl süreyle ve en fazla 8 siklus olarak) CD20 pozitif, difüz büyük B hücreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedir.

Monoklonal antikor tipleri: tip I ve II Tip I: ana etki yolu CDC(kompleman aracılıklı) Tip II: ana etki yolu ADCC ve PCD(programlı hücre ölümü) J Hematol Oncol. 2014; 7: 58 Emre Tekgündüz

Lenfomada yeni kuşak CD 20 monoklonal antikorlar mab Tip Kuşak Yapı Etki (ADCC/CDC/PC D) R ile farkı Denendiği endikasyon Faz Rituximab I 1 IgG1 insan/fare kimerik ++/++/+ - NHL/CLL FDA onaylı Obinutuzumab (Gazyva) Ofatumomab (Arzerra) II 3 Fare bly-1 kökenli insan IgG1 ++++/-/++++ PCD/ADCC ; CDC yok I 1 Tümüyle insan IgG1 +++/++++/++ CDC ; PCD Veltuzumab I 2 İnsan IgG1 ++/++/+ Ayrılma süresi ; sc uygun Ocreluzumab I 2 İnsan füzyon IgG1 +++/+/+ FcΥRIIa bağlanma LY2469298 I 3 Fc modifiye insan IgG1 +++/++/++ Fc bağlanma ve ADCC BM-ca I/II 3 İnsan IgG ++++/+++/++++ Farklı epitop ACDD, CDC ve PCD CLL/NHL CLL/NHL R/R NHL/CLL Faz 1/2 NHL Faz 3 NHL Faz 1/2 NHL Faz 1 Faz 2/3 Clb ile kombinasyonda KLL 1. basamak onaylı Faz 2/3 Clb ile kombinasyonda KLL 1. basamak ve dirençli KLL J Hematol Oncol. 2014; 7: 58 Emre Tekgündüz

GA101: artmış antikor bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve direk hücre ölümü için dizayn edildi Tip II anti-cd20 mab 1,2 Glycoengineered Fc bölgesi 2 Artmış direk hücre ölümü 2 Non apoptotik Artmış Antikor bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) 2,3 Res afinite X10 Etki X100 İlk glycoengineered teknoloji, Tip II, humanize anti-cd20 mak (3. jenerasyon) 1. Niederfellner G, et al. Blood 2011; 118:358 367; 2. Mössner E, et al. Blood 2010; 115:4393 4402. 3. Herter S, et al. Blood 2010; 116:Abstract 3925..

GA101-Obinutuzumab-1 (Gazyva ) Fare kökenli Bly-1 antikor kaynaklı anti-cd20 Fc bölgesinin afukozilasyonu ile FcγRIIIa afinitesi BCL-2 ve kaspaz bağımsız apopitoz Tip 2 antikor Kompleman direnç faktörlerinden etkilenmez Bağlanma afinitesi fazla ve daha uzun süreli kompleks oluşumu J Hematol Oncol. 2014; 7: 58 Emre Tekgündüz

GA101 completed and recruiting studies (Phase I) n Patient population Treatments Primary endpoint Phase I GAUGUIN (BO20999) 1 2 34 R/R CD20+ GA101 Safety GAUSS (BO21003) 3 22 Relapsed CD20+ GA101 Safety Japanese study (JO21900) 4 12 R/R CD20+ NHL GA101 Safety GAUDI (BO21000) 5 56 R/R follicular NHL GA101 + CHOP GA101 + FC Safety 81 First-line follicular NHL GA101 + CHOP GA101 + bendamustine GALTON (GAO4779g) 6 40 First-line CLL GA101 + FC GA101 + bendamustine Safety 59 R/R, relapsed/refractory 1. Salles G, et al. Blood 2012; 119:5126 5132 2. Morschhauser F, et al. Oral presentation at ASH 2009 (Abstract 884). 3. Sehn L, et al. Blood 2012; 119:5118 5125. 4. Tobinai K, et al. Abstract submitted to ASCO 2010 (Abstract e18552). 5. Radford J, et al. Oral presentation at ASH 2011 (Abstract 270). 6. www.clinicaltrials.gov NCT01300247.

GA101 completed and recruiting studies (Phase II) n Patient population Treatments Primary endpoint Phase II GAUGUIN (BO20999) 1 3 100 R/R inhl, anhl, CLL GA101 ORR GAUSS (BO21003) 4 179 Relapsed inhl GA101 vs rituximab ORR GATHER (GAO4915g) 5 80 First-line DLBCL GA101 + CHOP ORR and CR GAGE (GAO4768g) 6 80 First-line CLL GA101 1,000 mg GA101 2,000 mg ORR anhl, aggressive NHL; CR, complete response; DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma; inhl, indolent NHL; ORR, overall response rate; R/R, relapsed/refractory 1. Cartron G, et al. Poster presentation at EHA 2011 (Abstract 101). 2. Salles G, et al. Oral presentation at ASH 2011 (Abstract 268). 3. Morschhauser F, et al. Poster presentation at ASH 2011 (Abstract 3655). 4. Goy A, et al. Poster presentation at EHA 2012 (Abstract 0790). 5. www.clinicaltrials.gov NCT01414855 6. www.clinicaltrials.gov NCT01414205 60

GA101 completed and recruiting studies (Phase III) n Patient population Treatments Primary endpoint Phase III CLL11 (BO21004) 1 2 786 First-line CLL with comorbidities GA101 + chlorambucil Rituximab + chlorambucil Chlorambucil PFS GREEN (MO28543) 800 CLL First-line fit / unfit R/R fit / unfit GA101 + FC GA101 + bendamustine GA101 + chlorambucil GA101 mono Safety 61 GADOLIN (GAO4753g) 3 360 Rituximab-refractory inhl GA101 + bendamustine Bendamustine GOYA (BO21005) 4 1,400 First-line DLBCL GA101 + CHOP Rituximab + CHOP GALLIUM (BO21223) 5 1,400 First-line inhl GA101 + chemotherapy Rituximab + chemotherapy DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma; FL, follicular lymphoma; inhl, indolent NHL; PFS, progression-free survival 1. CLL11 trial. DCLLSG. Available at: http://www.dcllsg.de/en/trial/cll11/index.php (May 2012). 2. Goede V, et al. Poster presentation at ASH 2011 (Abstract 1387). 3. www.clinicaltrials.gov NCT01059630 4. www.clinicaltrials.gov NCT01287741 5. www.clinicaltrials.gov NCT01332968 PFS PFS PFS in FL

62

Obinutuzumab önemli NHL çalışmaları: Faz III program GOYA çalışması 1L DBBHL (agresif NHL) GAZYVA + CHOP MabThera + CHOP GADOLIN çalışması indüksiyon idame Rituksimab-refrakter inhl (FL) GAZYVA + Bendamustin Bendamustin CR, PR, SD GAZYVA q2mo x 2 yıl GALLIUM çalışması indüksiyon idame 1L indolent NHL (FL) GAZYVA + Dealer s Choice Chemo MabThera + Dealer s Choice Chemo CR, PR GAZYVA q2mo x 2 yıl MabThera q2mo x 2 yıl

Obinutuzumab (GA101) plus Chlorambucil in Patients with CLL and Coexisting Conditions G O E D E V, F I S C H E R K, B U S C H R, E N G E L K E A, E I C H H O R S T B, W E N D T N E R C M, C H A G O R O V A T, D E L A S E R N A J, D I L H U Y D Y M - S, I L L M E R T, O P A T S, O W E N C J, S A M O Y L O V A O, K R E U Z E R K - A, S T I L G E N B A U E R S, D Ö H N E R H, L A N G E R A K A W, R I T G E N M, K N E B A M, A S I K A N I U S E, H U M P H R E Y K, W E N G E R M, H A L L E K M N E N G L J M E D ; 8 J A N 2 0 1 4 [ E P U B A H E A D O F P R I N T ] T H I S P U B L I C A T I O N R E F E R S T O T H E U P D A T E D S T A G E 1 A A N D 1 B, A N D S T A G E 2 A N A L Y S E S O F T H E C L L 1 1 S T U D Y ( B O 2 1 0 0 4, C L I N I C A L T R I A L S. G O V I D E N T I F I E R : N C T 0 1 0 1 0 0 6 1 )

CLL11: Çalışma dizaynı 590 hasta Ek 190 hasta Tedavi almamış KLL Toplam CIRS skoru >6 ve/veya kreatinin klirensi <70 ml/min N=780 (planlanan) R A N D O M I Z E 2:1:2 GA101 + klorambusil x 6 siklus Klorambusil x 6 siklus (kontrol kolu) Rituksimab + klorambusil x 6 siklus G-Clb vs. Clb (Aşama1a) R-Clb vs. Clb (Aşama1b) G-Clb vs. R-Clb (Aşama2) Dozlama şeması GA101: 1000 mg 1. siklusun 1., 8., and 15. günleri; 2-6. siklusun 1. günü, 28 günlük sikluslar Rituksimab: 375 mg/m 2 1. siklusun 1. günü, 500 mg/m 2 2-6. siklusun 1. günü, 28 günlük sikluslar Klorambusil: 0.5 mg/kg gün 1-6 siklusun 1. ve 15. günleri, 28 günlük sikluslar Clb kolunda progresif hastalığı olan hastaların G+Clb koluna geçişine izin verildi Sonlanım noktaları Primer sonlanım noktası Araştırıcı değerlendirmeli PFS Önemli sekonder sonlanım noktaları: IRC tarafından değerlendirilen PFS Yanıt ve MRD negatifliği oranları EFS,TTT Genel sağkalım Güvenlilik CIRS; cumulative illness rating scale; G-Clb, GA101 plus chlorambucil; IRC, independent review committee; MRD, minimal residual disease; 65 PFS, progression-free survival; R-Clb, rituximab plus chlorambucil Goede V, et al. N Engl J Med. 2014 Mar 20;370(12):1101-10

67

68

70

Ofatumomab (Arzerra ) İnsan CD-20 antikor Rituximab dan farklı bir epitopa bağlanır: CDC R ile kıyaslandığında CDC ve antikor bağımlı fagositoz KLL: Ofatumomab-Clb FDA onaylı F temellil tedavi için uygun olmayan F ve Alemtuzumab dirençli J Hematol Oncol. 2014; 7: 58 Emre Tekgündüz

Emre Tekgündüz J Hematol Oncol. 2012; 5: 64

Anti-CD20: İkinci kuşak antikorlar J Hematol Oncol. 2012; 5: 64 Emre Tekgündüz

Anti-CD20: Üçüncü kuşak antikorlar J Hematol Oncol. 2012; 5: 64 Emre Tekgündüz

Emre Tekgündüz PLoS One 2013; 8: e74216

HER YENİ GÜNÜ YAŞAMA EKLEMEK İÇİN ÇALIŞIYORUZ