Türkiye de multipl myelom tedavisindeki sorunlar Prof Dr Sevgi Kalayoğlu-Beşışık sevgikalayoglu@yahoo.com
Multipl myelom multisistemik bir hastalıktır Yaşla birlikte görülme sıklığı artar. MM hücreleri uzun ömürlü post germinal center (post-gc) hücreleri olup kemik iliği ile yakın etkileşime muhtaçtır. Gelişimi sırasında Ig genlerinde abartılı somatik hipermutasyon olur. Sağlıklı plazma hücrelerinden farklı olarak MM hücrelerinin düşük de olsa çoğalma gücü mevcuttur. Kemikte litik lezyon, anemi, bağışıklık yetmezliği, böbrek işlev kusuru başlıca uç organ yetersizliğidir.
Plazma hücre hastalıkları tanımlamasında değişim DSÖ; 2008 1. MGUS 2. Plazma hücreli miyelom Variantları: sinsi MM, sekrete etmeyen MM, Plazma hücreli lösemi 3. Plazmositom; Kemiğin tek plazmositomu, kemik dışı plazmositom 4. İmmunglobulin depo hastalığı Primer amiloidoz, sistemik ahfif ve ağır zincir depo hstç 5. POEMS *Lenfoplazmositik lenfoma *Ağır zincir hastalığı
OLGU 48y, kadın Genel halsizlik ve etraf ağrısı hali nedeni ile değerlendirildi. Hgb: 10 gram/dl, Protein EPH M proteini; 1.52gr/dl saptanmış. Serum ve idrar immunfikzasyon EPH inde kappa tipi gammopati saptanmış. Kemik iliği biyopsisi; kappa baskınlığında < %10 plazma hücre infiltrasyonu görülmüş, amiloid (-) Deri biyopsisi: amiloid (-) Kemik RG: osteoporotik olarak yorumlanmış. Semptomatik MM, hafif zincir hastalığı tanısı ile sevk edildi.
Plazma hücre hastalıkları DSÖ; 2008 Semptomatik plazma hücreli miyelom; Klinik ve laboratuar verileri vücutta anlamlı ölçüde plazma hücre birikimini gösterir.
Plazma hücre hastalıkları DSÖ; 2008
OLGU 48y, kadın Genel halsizlik hali nedeni ile değerlendirildi. Hgb: 10 gram/dl, Protein EPH M proteini; 1.52gr/dl saptanmış. Serum ve idrar immunfikzasyon EPH inde kappa tipi gammopati saptanmış. Serum demir/ demir bağlama kapasitesi DEA ile uyumlu. Kemik iliği biyopsisi; kappa baskınlığında < %10 plazma hücre infiltrasyonu DEA ve Osteoporoz görülmüş, yönünde amiloid araştırma (-) Deri GIS taraması, biyopsisi: histolojik amiloid (-) değerlendirme; Çölyak hst (?), Kemik hipogamaglobulinemi RG: osteoporotik (?) olarak yorumlanmış. Semptomatik MM, hafif zincir hastalığı tanısı ile sevk edildi. Diyet + demir eksikliği tedavisi; 5yıldır anemisi yok, MM a ilerleme yok (MGUS!)
Plazmablast hücre morfolojisi klinik kötü seyir ile ilişkili; yeni ilaçlarla seyir?
Plazma hücre hastalığı tanısında immunohistokimyasal inceleme Plazma hücresi tipi CD38 CD138 CD19 CD45 CD56 Normal + + + + - Patolojik + + - -/düşük +(%70)
Monotipik (sitoplazmik hafif zincir +) plazma hücre infiltrasyonu: klonalite website@tulane.edu.
İlik dışı doku; atipik plazma hücre infiltrasyonu; proliferasyon indeksi yüksek Sitoplazmik kappa hafif zincir boyanması (X400) Kİ-67 INDEX (+) 80% hücrede (X400)
Miyelom hücrelerinde siklin D1 ifadesi MM olgularının %50 inde siklin D1 (+) bulunmuş. t(11;14) olgularının hepsinde siklin D1 (+) mevcut Kuvvetli (+) olgular: FISH t(11;14)(q13;q32) +, lenfoplazmositik tip ve CD 20 (+)liği (+) Gen ekspresyon profili ile uyumlu Zayıf (+) olgular: hiperdiploidi,
İmmunohistokimyasal siklin D1 incelemesi sitogenetik riski tahmin ettirebilir?
Siklin-D1 ile yeni ilaçlarla tedavi seyri?
Akış sitometrisi Klonalite Prognoz Tedaviye yanıt izlenmesi
Normal / anormal plazma hücre ayırımı- prognozda kullanılan Ag ler
Multipl miyelom tanısı sırası sitogenetik anormallik Mayo kliniği yaklaşımı (msmart) Yeni tanı MM Yüksek risk Standart risk ara risk FISH: 17p-, t(4;14), t(14;16) Konvansiyonel karyogram: del 13, hipodiploidi PCLI > %3 Hiperdiploidi t(11;14) t(6;14) + diğer
MM ve klinik seyir belirteçleri Risk durumu Serum albumin düşük: β 2 -mikroglobulin yüksek, ileri ISS evresi: Kemik iliğinde FISH ile t(4;14), t(14;16), ve del(17p) LDH yüksek Immunoglobulin tipi IgA Histoloji: plasmablastik hastalık Diğer risk durumları Sitogenetik: Kemik iliği: konvansiyonel karyogram ile 13q-, hipodiploidi Gene ekspresyon profili: Plazma hücre labelling indeks MRI/PET scan: yaygın tutulum CGH/SNP çalışması ile DNA kopya sayısı değişimi:
Sitogenetik pratikte gerekli! FISH; 1. t(4;14) 2. T(14;16) 3. -17p13 Konvansiyonal karyogram 13.kromozom kaybı ve hipodiploidi yüksek risk
Multipl miyelom laboratuar tanısında Türkiye Türkiye; Deneyimli, konuda uzman patoloji laboratuvarlarından hizmet alımları ile gerçekleştirilebilecek durumda. Sitogenetik anormallik genellikle FISH ile bakılabilmekte. Akış sitometri kullanımı yaygın değil.
OLGU 35y, K, ilik dışı plazmositom Plazmositom (soliter plazmositom?/ multipl myelom eşliği?) açısından değerlendirilmek üzere rutin incelemeleri istendi. Hgb: 8.9 gr/dl, M-protein: 2.47 g/dl, B2M: 3.7 mg/l, LDH: 373U/L kreatinin: 0.6 mg/dl, Ca:9.4 mg/dl, albumin: 4 g/dl, Serum /idrar IFE: IgG, kappa Kemik iliği: plazma hücre % 10, bir çoğu atipik, ki-67: %80 Konvansiyonel karyogram: del 13, del 22, del 7, der21, der 6, der 1, der 3
OLGU-PET: PET-BT: birden çok bölgede patolojik hipermetabolik lezyonlar; SUV-max:19-9
Multipl miyelom tanısı görüntüleme BT veya MRI çok sık kullanılabilmekte. PET hekimin seçimiyle hizmet alımları ile kullanılabilmekte.
PET klinik uygulamaları 21 Ocak 2012 tarih ve 28180 sayılı Resmi gazete Onkolojik tüm vücut F-18FDG-PET endikasyonları Multipl myelom veya plazmositom; (Histolojik değerlendirme olması halinde) 1. Evreleme 2. Yeniden evreleme 3. Tedaviye yanıt
OLGU 35y, kadın, tanı sırası kötü prognoz belirtileri var Türkiye de yaşıyor (13qdel +), klinik çalışma hastası değil HLA uygun vericisi yok. Tanı sırasında saldırgan seyir belirtileri Remisyon indüksiyonu CyBord a tam yanıt, otolog kök hücre nakli sonrası erken nüks, birden çok tedaviye yanıtsız yaygın ilik dışı plazmositomlarla seyir ve ölüm
Paraproteinemi tayini Serum/idrar immunfikzasyonu IgG, IgA, IgM dışındaki AK lar hekim talebi ile bakılıyor. Nefelometrik yöntem bazı hastanelerde hala kullanılmıyor. Serbest hafif zincir oranı kullanım hataları mevcut. Sekrete etmeyen MM tanısını netleştirme, yanıt tipi belirlenmesi, yanıt takibi 24 saatlik idrarda hafif zincir atılımı sıklıkla doğru yapılmıyor.
Tanı sırası hepatit göstergeleri Hemen her merkez tedavi öncesi hepatit göstergeleri ve anti-hiv taraması yapmakta. Türkiye de lenalidomid kullanılan HBsAg (+) hasta verisi toplayan bir çalışma mevcut
Tedavi öncesi diş sağlığı kontrolü Bifosfonat kullanımı sırasında çene kemiği nekrozu komplikasyonu riskini azaltmaya yönelik bifosfonat öncesi diş sağlığı tedavisi tamamlanması hasta uyumu olması halinde tamamlanabiliyor. Tanı sırasında diş sağlığı tedavisini tamamlamamış hastalarda serum CTX seviyesi bakılması rutinleşmiş durumda.
EKO kardiyografi Özellikle yaşlı hastalarda amiloidoz ile ayırıcı tanısında EKO değerli; nadiren gözden kaçabiliyor.
Kemik hasarları Ortopedik cerrahi girişim Düzeltici manevralar Konu ile ilişkili hekime ulaşmak hekim azlığı ve randevu sıkışıklığı nedeni ile zor. Sosyoekonomik beklentiler doğrultusunda tedavi etkilenebiliyor.
Hastalık ile tanıştırma Tanı konulduktan sonra açıklamalar değişkenlik gösterebiliyor. Etiyolojiye yönelik sorgulama: yetersiz epidomiyolojik veri nedeniyle genellikle yabancı kaynaklara dayalı Türkiye için geçerliliği (?) ve değişebilme olasılığı olan açıklamalar Türkiye de aileler içinde lenfoproliferatif hastalık gözlenmiş durumda.
Hastalık ile tanıştırma Tanı konulduktan sonra açıklamalar değişkenlik gösterebiliyor. Hasta /hekim deneyim ve görgüsü Hasta yakınları görgüsü ve duygusallığı Sosyoekonomik durum TC Sağlık Bakanlığından ruhsatlı olmayan genellikle gelişmiş ülkeler kılavuzlarına dayalı tedavi önerileri
Yaklaşık 13.100 sonuç
1. Ulusal Lösemi Lenfoma Miyelom Hastaları Kongresi ile ilgili basın açıklamaları;
Hastanın hekim seçme hakkı abartılı kullanım Tanı konulduktan sonra genellikle >2 hastane ve hekimden düşünce alınıyor. Bazen aynı hastaneden iki farklı hekim ile görüşülüyor. Türkiye T.C. Sağlık dışında Bakanlığının tedavi arayışları Türkiye ve dışında aracı kurumlar; tedavilerin rapor karşılanabildiğine talepleri dair broşürleri
General scheme of treatment in symptomatic myeloma requiring therapy. Mehta J et al. Blood 2010;116:2215-2223 2010 by American Society of Hematology
Remisyon indüksiyonu: VAD a karşılık BorD Konsolidasyon: otolog kök hücre nakli IFM 2005-01 (faz III) MM, n=482 Randomizasyon n=121 3 x VAD 3 x BorD n=121 DCEP (-) DCEP (-) MEL 200 + otolog Tx MEL 200 + otolog Tx KY ve HLA uygun verici RIC ile allotx <KY; 2.otolog Tx <KY; 2.otolog Tx Harousseau JL ve ark. JCO 2012
Remisyon indüksiyonunda VAD a karşılık BorD etkinliği IFM 2005-01 (faz III) Sonneveld Harousseau ve JL ark. ve JCO ark. 2012 JCO 2012 Epub
Remisyon indüksiyonunda VAD a karşılık BorD etkinliği IFM 2005-01 (faz III) Sonneveld Harousseau ve JL ark. ve JCO ark. 2012 JCO 2012 Epub
Faz III: VAD / BorD indüksiyonu ve otolog kök hücre nakli IFM 2005-01 BorD kolunda, TY/nTY ve en azından ÇİKY oranları hastalık evresi ve kötü sitogenetik anormalikten bağımsız VAD den daha yüksek. Sonneveld Harousseau ve JL ark. ve JCO ark. 2012 JCO 2012 Epub
Faz III: PAD / VAD indüksiyonu, KHN ve bortezomib veya talidomid idamesi HOVON 65 MM / GMMG-HD4 MM Evre II veya III, Yaş 18 65 n=744, medyan yaş 57 n=373 3 x VAD Randomizasyon 3 x PAD n=371 PAD: Bortezomib 1.3 mg/m 2 Doksorubisin 9 mg/m 2 Deks 40 mg CAD + GCSF CAD + GCSF MEL 200 + otolog Tx KY olan hastalar için lokal prosedüre bağlı olarak MEL 200 + PKKHN Talidomid 50 mg/gün 2 yıl idame Allogeneik Tx MEL 200 + Otolog Tx KY olan hastalar için lokal prosedüre bağlı olarak MEL 200 + PKKHN Bortezomib 1.3 mg/m 2 / 2 hafta 2 yıl idame Sonneveld ve ark. JCO 2012
HOVON 65 MM / GMMG-HD4 çalışması: Bortezomib İndüksiyon ve İdame tedavisi VAD PAD P-değeri İndüksiyondan sonra yanıt (%) TY/nTY 5 11 0.002 ÇİKY 15 42 <0.001 KY 55 78 < 0.001 1. KHN den sonra yanıt (%) TY/nTY 15 30 < 0.001 ÇİKY 36 61 <0.001 KY 77 88 < 0.001 36 ay takip, İlerlemesiz sağ kalım; PAD/otolog Tx/bortezomib idamesi: %46 VAD&otolog Tx/thalidomid idamesi: %42 Sonneveld ve ark. JCO 2012 Epub
Yeni tanı Multiple Myelom da Bortezomib, Deksametazon, Siklofosfamid ve Lenalidomid 3-yeni ajan ve 4 lü kombinasyonları: Çok Merkezli, randomize, Faz II EVOLUTION Çalışmasının Sonuçları Shaji Kumar, 1 Ian Flinn, 2 Paul G Richardson, 11 Parameswaran Hari, 3 Natalie Callander, 4 Stephen J Noga, 5 A Keith Stewart, 6 Robert Rifkin, 9 Jeffrey Wolf, 10 Jose Estevan, 11 George Mulligan, 11 Hongliang Shi, 11 Iain J Webb, 10 S Vincent Rajkumar 1 1 Division of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, MN; 2 Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN; 3 Department of Medical Oncology Hematologic malignancies, Dana-Faber Cancer Instıtute, Boston, MA ; 4 Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI; 5 University of Wisconsin Comprehensive Cancer Center, Madison, WI; 6 Sinai Hospital of Baltimore, Baltimore, MD; 7 Mayo Clinic Arizona, Scottsdale, AZ; 8 Louisiana State University Health Sciences Center, Shreveport, LA; 9 Rocky Mountain Cancer Centers, Denver, CO; 10 Clinical Research, University of California San Francisco, CA and 11 Millennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA;
EVOLUTION Çalışması Tedavi : İndüksiyon Tedavisi İdame Tedavisi (4 x 42 gün) RA VRD VRD x 8 Bortezomib 1.3 mg/m2 1,4,8,11 (21 günlük) Deks. 40 mg 1, 5, 15. günler Lenal. 25 mg 1-14. günler arası ND OM İ Z A VCD VCD x 8 Bortezomib 1.3 mg/m2 1,4,8,11 (21 günlük Deks. 40 mg 1, 5, 15. günler Sikl. 500 mg/m 2 1, 8. günler S YO N VCD-mod VCD-mod* x 8 Bortezomib 1.3 mg/m2 1,4,8,11 (21 günlük Deks. 40 mg 1, 5, 15. günler Sikl. 500 mg/m 2 1, 8.,15. günler Bortezomib 1.3 mg/m2, 1, 8,15,22. günler N:140 VDCR VDCR x 8 Bortezomib 1.3 mg/m2 1,4,8,11 (21 günlük Deks. 40 mg 1, 5, 15. günler Sikl. 500 mg/m 2 1, 8. günler Lenal. 15 mg 1-14 günler arası *VCD-mod: 1.,8.,15. günler
Faz II: EVOLOTION çalışması Tedavi tipleri ve en iyi yanıtlar VDCR N= 48 VDR N= 42 VDC N= 33 VDC-MOD N= 17 TY (%) 25 24 22 47 kesin TY (%) 15 17 9 29 ÇİKY (%) 58 51 41 53 GYO ( KY ) (%) 88 85 75 100 İlerleme (%) 3 2 3 0
Faz II EVOLUTION çalışması: 4. siklusda ve genelde yanıt oranları Kumar ve ark. Haematologica 2011; 96 (s1): S100 (Abstract P-234); IMW 2011
Transplant Yapılan Hastalarda en iyi yanıta kadar geçen süre M en İyi Yanıta Kadar Süre (gün) VDCR VDR VDC VDC-mod 105 91 118 85 AO nedeni ile tedaviyi bırakma n (%) VDCR VDR VDC VDC-mod 10 (21) 8 (19) 4 (12) 1 (6)
Kök Hücre Mobilizasyonu ve otolog kök hücre nakli
Transplant Yapılan Hastalarda ilerlemesiz sağ kalım ve genel sağ kalım VDCR VDR VDC VDC-mod PFS 1 yıl (%)* 100 100 88 100 VDCR VDR VDC VDC-mod OS 1 yıl (%)* 100 100 100 100 OS 1 yıl 65 yaş n= 96 94 100 100 100 *Transplant yapılan hastalar
Yan etki
Tanı ve nüks sırasında klonal gelişim yapısallığı Bahlis N J Blood 2012;120:927-928 2012 by American Society of Hematology
MM; Klonal dinamizm Tanı sırasında klon çeşitliliği vardır; baskın klon ve minör klonlar Tedavi (alkile edici ajanlar) ve ekosistem ilişkili minör bir klonun baskın hale gelmesi söz konusu olabilir. Nüks biyolojik değişkenlik, genomik instabilite ile gelişir. Nüks kaynağı 1-Tanı sırasındaki klon 2-Genetik stabil hastalık farklı klon 3-Doğru ilerleme ile edinilmiş yeni klon (%50 olguda)
TARİH :19.11.2008 Bortezomib ve thalidomid Endikasyonları: 65 yaş üzeri ve otolog transplantasyon şansı olmayan multiple myelom hastalarında veya 13.delesyonu saptanan multiple myelom hastalarında çoklu ajanlı kemoterapi şeması yanında ilk basamakta talidomid veya yine uygun kombinasyon kemoterapi şemasıyla VELCADE (bortezomib) eklenebilir. Diğer tüm multiple myelom hastalarında en az 2 kür VAD ve/veya melfalan/prednizolon tedavisi sonrası hastalık progresyonu geliştiğinde talidomid veya VELCADE(bortezomib) tedavileri başlanabilir. Durumu uygun olan hastalar yüksek doz tedavisi uygulamaları açısından değerlendirilmelidir.
SUT 4.2.14 - Kanser tedavisinde ilaç kullanım ilkeleri Lenalidomid; en az 2 kür standart multiple myelom tedavisi (VAD, MP veya diğer standart antimiyelom rejimler) kullanım sonrası hastalık progresyonu gelişmiş hastalardan aşağıda belirtilen durumlardan birinin olması halinde; hematoloji ve/veya onkoloji uzmanının yer aldığı 3 ay süreli sağlık kurulu raporuna dayanılarak yine bu hekimler tarafından reçete edilir. 3. kür sonunda en az minör yanıt yoksa tedavi sonlandırılır. 3. kür sonunda en az minör yanıt, 6. kür sonunda en az kısmi yanıt var ise tedaviye devam edilir. Tedavinin devamında her 6. kür sonunda en az kısmi yanıt var ise tedavi toplam iki yıla tamamlanabilir. 1-Yeterli doz ve sürede talidomid veya bortezomib kürlerine dirençli veya EMG ile kanıtlanmış nöropati nedeni ile bu ajanların kullanılamadığı durumlarda, 2-Transplantasyon sonrasında dirençli hastalığı olan multiple myelom (MM) hastalarının tedavisinde
Olgu 62, E, MM tanısı ile ilk kür VAD başlandı Kemik taramasında sağ femur boynunda geniş litik lezyon mevcut; RT ve ortopedi ile konsülte edildi. Önce RT kararı verildi; bu arada bacak hareket kaybı tanımlanınca ortopedik girişim öne alındı Girişim sonrası hasta eve gönderildi, hasta ve yakınları sonraki tedavileri yaptırmayı ret ettiler.
2. AMBULANS HİZMETLERİ ACİL DURUMU OLMAMAK KAYDI İLE; Bölgemizde ikamet eden, Yatalak, düşkün ya da bir hastalık, kaza veya operasyon nedeniyle oturamayacak durumda olan hastaların, Hastane vb sağlık kuruluşları ile mesken arasındaki ulaşımları sağlanmaktadır. Hastalarımızın muayene, tetkik, müdahale ya da taburcu işlemlerine göre hareket edildiğinden, bu hizmet için önceden RANDEVU ALINMASI gerekmektedir. ( Acil hizmet verilmediğinden, acil bir talep karşılanamamaktadır.)
2. AMBULANS HİZMETLERİ Ambulanslarımız, HASTA NAKİL AMBULANSI olarak Sağlık Bakanlığı İstanbul İl Sağlık Müdürlüğü tarafından ruhsatlandırılmış olup, acil hasta taşıması ya da acil hastaya müdahalesi yasaktır. Acil bir vakaya rastlanması durumunda hasta alınmayacak, sadece 122 Ambulans ekibi gelene dek olay yerinde refakat edilecektir.
Tahsis ve satış yetkisi Madde 17. Aile nüfusu, dul, engelli, evde yatalak hasta bulunması, çocukların gelir getirici bir işte çalışıp çalışmaması, aile bireylerinin sahip olduğu araç ve diğer varlıklar, gazi, şehit eş ve çocukları ile benzer özel durumları olanlara belediye encümeni tarafından kıymet takdir komisyonu tarafından belirlenen miktar üzerinden başkaca şart aranmaksızın arsa ve konut tahsis edilebilir
<65 yaş otolog Tx için uygun hasta grubu SORUN-1 Remisyon indüksiyonu tipi SORUN-1a Yüksek riskli hastalarda remisyon indüksiyonunda kombine KT SORUN-2 Yüksek doz kemoterapi zamanlaması (tanı ay) Remisyon indüksiyonu kür sayısı
<65 yaş otolog Tx için uygun hasta grubu SORUN-3 Mobilizasyon: tipi, Cyclo dozu, G-CSF doz ve zamanlaması, plerixafor un yeri, işlenecek aferez hacmi SORUN-3a Çift transplant kararı ve saklanacak ürün dozu? SORUN-3b Plerixafor endikasyonu
<65 yaş otolog Tx için uygun hasta grubu Plerixafor endikasyonu Yüksek doz (?) Cyc tedavisi sonrası G-CSF (?) ile mobilizasyon ve yüksek volümlü (?) kök hücre aferezi sonrası otolog kök hücre mobilizasyon yetersizliği saptanan non-hodgkin s Lenfoma (NHL) tanılı hastalarda 0.24mg/kg/gün, en fazla 4 gün (?),
<65 yaş otolog Tx için uygun hasta grubu SORUN-4 Yüksek doz melfalan (200mg/m2) mobilizasyon sonrası zamanlaması (2 8 hafta?)
<65 yaş otolog Tx için uygun hasta grubu SORUN-5 İlk otolog transplant sonrası ikinci otolog transplant kararı ve zamanlaması (60 120gün sonra) SORUN-6 İdame?
<65 yaş otolog Tx için uygun hasta grubu SORUN-7 Kalıntı hastalık izlemi SORUN-8 Nüks/tedaviye refrakter olgularda allogeneik Tx yeri? SORUN-7a Otolog Tx sonrası tedavi kararı?
TEŞEKKÜR EDERİM