Richter Dönüşümü Tanı ve Tedavisi Dr Şahika Zeynep Akı GUTF Hematoloji B.D.
[CHRONIC LYMPHOID LEUKEMIA SECONDARILY ASSOCIATED WITH A MALIGNANT RETICULOPATHY: RICHTER'S SYNDROME]. LORTHOLARY P, BOIRON M, RIPAULT P, LEVY JP, MANUS A, BERNARD J. Nouv Rev Fr Hematol. 1964 Sep-Oct;4:621-44. PMID: 14199493[PubMed - indexed for MEDLINE]
Richter Sendromu Hodgkin dışı lenfoma (NHL) Yüksek dereceli B hücre kaynaklı NHL Yaygın büyük B hücreli lenfoma (YBBHL) Küçük çentiksiz lenfoma Lenfoblastik lenfoma Saçlı hücreli lösemi Hodgkin lenfoma
Robertson LE 1 1972-1992 1992-2002 Richter Sendrom Sıklığı KLL (n) 1374 2147 Sıklık (%) Klasik Richter sendromu Hodgkin varyant 2.8 4.9 Mauro FR 2 1011 1.8 0.4 Tsimberidou AM 3 3986 3.7 0.3 Rossi D 4 185 13.6 Rasi S 5 331 6.3 1- Robertson LE, et al. J Clin Oncol 1993; 11: 1985-1989. 2- Mauro FR, et al. Blood 1999;94: 448-454 3- Tsimberidou AM, et al J Clin Oncol 2006; 24: 2343-2351 4- Rossi D, et al. Br J Haematol 2008; 142: 202-215 5- Rasi S, et al. Br J Haematol 2010; 152: 284-294
Richter Sendromu- Klinik ve Laboratuar Bulguları Sistemik bulgular Ateş, kilo kaybı, gece terlemesi Klinik durumda hızlı değişiklik Lenfoid kitle boyutunda hızlı artış Splenomegali ve/veya hepatomegali ilişkili bulgular Yüksek LDH Paraproteinemi Hiperkalsemi, litik kemik lezyonları Tsimberidou AM, et al. Cancer 2005; 103: 216-228
Richter Sendromu- Klinik Öngörü Kronik lenfositik lösemi öyküsü Lenf nodu boyutunun 5 cm olması Hızlı büyüyen lenf nodları (son 3 ayda 2 katına çıkması) Ekstranodal lezyon şüphesinin olması B semptomların olması Belirgin yüksek laktat dehidrogenaz RS sıklığı 5 ve 10 yıl % 10 ve 15 Rossi D Br J Haematol 2008; 142: 202-215
Richter Sendromu- İmmunhistokimya YBBHL sentroblastik veya immunoblastik varyant olarak gelişmektedir. Germinal merkez sonrası fenotip % 80 IRF4- pozitif Germinal merkez fenotipi % 20 Hücre yüzeyinde CD10 ve/veya BCL6 sunulması KLL ye özel antijenlerin sunumu kaybolabilir CD5 ve CD23 Hücre yüzeyinde CD20 sunulması görülebilir Mao Z, et al. Am J Surg Pathol 2007; 31: 1605-1614
Mart 2003- Haziran 2005 arası 37 KLL Ortanca yaş 61 (40-82) Erkek/ kadın 26/ 11 Toplam 57 PET/BT incelemesi Richter dönüşümü 11/37 hastada (+) 10/11 hastada PET/BT pozitif 10/11 hastada SUVmaks > 5 Duyarlılık % 91, özgüllük % 80 Bruzzi JF, et al. J Nucl Med 2006; 47: 1267-1273
KLL Hastalarında Artmış FDG Tutulumu Artmış tutulum bölgesinden biyopsi Richter dönüşümü Akselere faz KLL Başka bir malignite Bruzzi JF, et al. J Nucl Med 2006; 47: 1267-1273
Richter Dönüşümü Orijinal KLL klonunda transformasyon Klonal olarak KLL den farklı ve bağımsız bir lenfomanın oluşması (Kompozit lenfoma) Timar B, Leukemia 2004
Richter Sendromu IgVH Mutasyon Durumu ve Klonalite Analizi Yaygın Büyük B Hücreli Lenfoma Klonal olarak Klonal olarak ilişkili değil ilişkili IgVH unmutated 11 1 IgVH mutated 4 4 IgVH mutasyon 3 0 durumu bilinmeyen Toplam 18 (% 78) 5 Klasik RS gelişmiş 23 hastada IgVH gen sekans analizi Mao Z, et al. Am J Surg Pathol 2007; 31: 1605-1614
Richter Sendromu- Etyoloji ve Onkogenez Trizomi 12 Atipik lenfosit morfolojisine eşlik ediyor (CD5 -, FMC7 +, sig güçlü boyanma) Hücresel çoğalma ve hastalıkta ilerlemeye sık Richter dönüşümünde rolü? 11q delesyonu 11q23 delesyonu t(11,14) (q13;q32) Mikrosatellit instabilite Tümör baskılayıcı genler p53 mutasyonu, p16ink4a ve p21 mutasyonu p27 ekspresyon kaybı Tsimberidou AM, et al. Cancer 2005; 103: 216-228
Stereotip B Hücre Reseptörü Richter Sendromu Dönüşümünde Bağımsız Risk Faktörü Çok merkezli çalışma 753 KLL hastası; sig düşük/ CD5+/CD23+ Ortanca takip süresi 41.1 ay Richter dönüşümü için geçen ortanca süre 23 ay Toplam 69 Richter sendromu Tüm Richter sendromlarının biyopsi tanısı YBBHL Rossi D, et al. Clin Cancer Res 2009; 15(3): 4415-4422
Richter Sendromu Klinik, Morfolojik ve Fenotipik Özellikleri Erkek/ Kadın 1.8/1 RS tanı anında ortanca yaş 65 yıl (58-73 yıl) Tanısal biyopsi bölgesi Lenf bezi Gastrointestinal sistem Dalak Diğer İmmunhistokimya Germinal merkez dışı Germinal merkez 58/69 (%84) 3/69 (% 4.3) 2/69 (% 2.8) 6/69 (% 8.4) 45/49 (% 91.8) 4/49 (% 8.2) Ortanca Ki- 67 ideksi % 52 (% 35-77) EBV infeksiyonu 1/62 hasta (% 1.6) KLL ve RS arasında klonal ilişki (+) 42/48 hasta (% 87.5) Rossi D, et al. Clin Cancer Res 2009; 15(3): 4415-4422
Stereotip B Hücre Reseptörü Richter Sendromu Dönüşümünde Bağımsız Risk Faktörü Çalışma basamakları Richter sendromu gelişen (n= 69) ve gelişmeyen KLL hastalarında (n= 714) HCDR3 sıklık analizi IGHV-D-J gen kullanımı Mutasyon durumu HCDR3 kümelenmesi KLL tanı aşamasında stereotip HCDR3 varlığının Richter sendromuna dönüşümde rolü Richter sendromunda görülen HCDR3 ün de novo YBBHL olgularında (n= 63) analizi Rossi D, et al. Clin Cancer Res 2009; 15(3): 4415-4422
KLL Tanı Aşamasında Richter Dönüşümünü Etkileyen Değişkenler; Tek değişkenli analiz 5 yıl risk (%) SE p Rai evre 0- II Rai evre III- IV 28/664 11/89 5.0 17.4 1.0 5.2 0.001 CD38 < % 30 CD38 % 30 12/445 23/190 3.1 15.5 1.1 3.3 <0.001 Homolog IGHV < % 98 Homolog IGHV % 98 11/449 28/304 3.1 11.4 1.0 2.3 <0.001 IGHV4-39 (-) IGHV4-39 (+) 33/733 6/20 5.6 35.4 1.1 13.5 <0.001 Stereotip HCDR3 (-) Stereotip HCDR3 (+) 18/579 21/174 4.0 14.4 1.0 3.4 <0.001 Rossi D, et al. Clin Cancer Res 2009; 15(3): 4415-4422
Rossi D, et al. Clin Cancer Res 2009; 15(3): 4415-4422
Rossi D, et al. Clin Cancer Res 2009; 15(3): 4415-4422
Richter Sendromu Gelişimi Biyolojik ve Klinik Risk Faktörleri Haziran 1996- Haziran 2006 arasında yeni tanı 185 KLL hastası Tanı anında bakılan biyolojik değişkenler IGHV kullanımı, HCDR3 aminoasit sekans analizi FISH karyotip del13q14, +12, del17p13, del11q22- q23 TP53 exon 2-10 mutasyonu Hücre yüzeyinde CD38 ve ZAP70 sunumu BCL2-938C>A polimorfizmi Rossi D, et al. Br J Haematol 2008; 142: 202-215
Richter Sendromu Gelişimi Biyolojik ve Klinik Risk Faktörleri Ortanca takip süresi 47.1 ay 17/ 185 hastada biyopsi ile RS tanısı (+) Tüm RS olguları EBV negatif YBBHL RS dönüşümüne kadar geçen süre ortanca 23 ay (0-82.4 ay) RS dönüşümünden sonra ortanca toplam sağ kalım 16.5 ay (12.3-20.8 ay) RS gelişen olguların % 93.7 sinde IGHV analizinde KLL ile klonal ilişki (+) Rossi D, et al. Br J Haematol 2008; 142: 202-215
KLL Tanı Anında RS Dönüşümü Klinik ve Biyolojik Risk Faktörleri; Çok Değişkenli Analiz Biyolojik değişken CD38 % 30 IGHV4-39 HR % 95 CI p 4.26 4.29 1.28-14.20 1.28-14.31 0.018 0.018 Klinik değişken Lenf nodu 3 cm 9.07 3.27-25.15 < 0.001 Biyolojik ve klinik değişken Lenf nodu 3 cm del13q14 olmaması 6.51 4.08 2.26-18.73 1.13-14.69 0.001 0.031 Rossi D, et al. Br J Haematol 2008; 142: 202-215
86 Richter sendrom IGHV-D-J gen yeniden yapılanma analizi % 73.2 olguda klonal ilişki (+) Mutasyon analizi FISH EBV analizi İmmunhistokimya Rossi D, et al. Blood 2011; 117 (12):3391-3401
TP53 Mutasyonu Olan RS Olgularında Sağ Kalım Ortanca 27 ay % 95 CI 8.5-45.4 ay Ortanca 10 ay % 95 CI 6.6-13.3 ay Rossi D, et al. Blood 2011; 117 (12):3391-3401
17p13 Delesyonu Olan RS Olgularında Sağ Kalım Ortanca 35.8 ay % 95 CI 7.1-64.6 ay Ortanca 10 ay % 95 CI 3-17 ay Rossi D, et al. Blood 2011; 117 (12):3391-3401
Richter Sendromu Sağ Kalım Üzerinde Etkili Değişkenler; Çok Değişkenli Analiz Final Model HR Alt sınır CI Üst sınır CI p ECOG PS> 1 4.58 2.05 8.4 < 0.001 RS indüksiyon 0.21 0.08 0.51 < 0.001 tedavi ile CR TP53 mutasyonu 2.27 1.28 4.05 0.004 Rossi D, et al. Blood 2011; 117 (12):3391-3401
Risk Durumuna Göre Sağ Kalım Analizi Ortanca sağ kalım ulaşılamadı 5 yıl sağ kalım olasılığı % 70 24.6 ay (% 95 CI 15.8-33.4 ay) 7.8 ay (% 95 CI 2.5-13.1 ay) Rossi D, et al. Blood 2011; 117 (12):3391-3401
Klonal İlişkiye Göre Sağ Kalım Analizi 62.5 ay (% 95 CI 34-91 ay) 14.2 ay (% 95 CI 7.7-20.6 ay) Rossi D, et al. Blood 2011; 117 (12):3391-3401
Richter Sendromu- Tedavi NHL veya ALL protokolleri CHOP- Bleo MACOP-B ASHAP Hyper CVAD FACPGM OFAR Kök hücre nakli Radyoimmunoterapi Radyoterapi
Richter Sendromu- Tedavi Yanıtları Hiper CVXD Dabaja BS 2001 Hiper CVAD Tsimberidou AM 2003 OFAR Tsimberidou AM 2008 N CR (%) OS 29 38 10 ay 30 27 9 ay 20 50* 10 ay OFAR; oxaliplatin, fludarabin, cytarabin, rituximab Dabaja BS, et al. Leuk Lymph 2001; 42: 329-337 Tsimberidou AM, et al Cancer 2003; 97: 1711-1720 Tsimberidou AM, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 196-203
Ocak 1975- Haziran 2005 3986 KLL hasta izlemi Biyopsi tanısı olan 148 (% 3.7) RS
Tüm tedaviler Tedavi Yanıtları Kemoterapi Kemoterapi+ Rituximab İmmunoterapi (Ritux, Alemt) N % N % N % N % Hasta sayısı 130 79 47 4 CR 15 12 9 11 6 13 0 0 CRu 3 2 0 0 2 4 1 25 PR 33 25 18 23 14 30 1 25 NR 79 61 52 66 25 53 2 50 CR+Cru+PR 51 39 27 34 22 47 2 50 % Pürin analog temelli tedavi 18 Hiper CVXD 16 CHOP 8 ESHAP, MINE 19 R- Kemoterapi 36 Tsimberidou AM, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2343-2351
Kök Hücre Nakli 20/ 148 hastaya KHN uygulanıyor Toplam sağ kalım 3 yılda CR, CRu, PR sonrası allojeneik KHN de % 75 CR, Cru, PR sonrası nakil yapılamayanda % 27 Nüks/ dirençli hastalıkta KHN de % 21 Tsimberidou AM, J Clin Oncol 2006; 24: 2343-2351
Richter Sendromu: Risk Faktörleri Tsimberidou AM, J Clin Oncol 2006; 24: 2343-2351
Richter Sendromu Skoru- Sağ Kalım Tsimberidou AM, J Clin Oncol 2006; 24: 2343-2351
Richter Sendromu- AKHN Tedavi Sonuçları No Hastalık durumu Hazırlama rejimi Nakil Tipi Son durum Ölüm nedeni Olaysız Sağ kalım 1 RR FM MUD Ölüm DAH 1 ay 2 RR TBC Sib Ölüm İnfeksiyon 5 ay 3 SR TBC Sib Hayatta/remisyon - 14 ay 4 RR TBC Sib Ölüm Akut GVHH 12 ay 5 RR TBC Sib Ölüm Viral pnömoni 1 ay 6 RR BEAM Sib Ölüm DAH/İnfeksiyon 1 ay 7 RR PFA MUD Hayatta/remisyon - 47 ay 8 UR PFA Sib Hayatta/remisyon - 67 ay RR; dirençli relaps SR; duyarlı relaps UR; test edilmemiş relaps Yanıt oranı % 38 Rodriguez J, et al. Br J Haematol 2000; 110: 897-899
Richter Sendromu- Yttrium-90 Ibritumomab Tiuxetan 7 hasta tedavi edildi Ortanca yaş 56 (44-70) RS dönüşüm zamanı ortanca 7.9 yıl (0.7-28.4) Hiçbir hastada yanıt elde edilemedi İlerleme için geçen ortanca süre 41 gün Tsimberidou AM, et al. Cncer 2004; 100: 2195-2200
NCCN KLL/SLL Rehberi 2.2012 KLL/SLL Yaygın büyük hücreli lenfoma/hodgkin lenfoma Histolojik dönüşüm Agresif lenfoma olarak tedavi edilmesi Kök Hücre Nakli www.nccn.org
Richter Sendromu-Hodgkin Varyant Sıklığı % 0.5-2.3 KLL/SLL de en sık gelişen ikincil kanserlerden Klasik Hodgkin lenfoma Reed Sternberg hücreleri (+) KLL tedavisinde immunosupresif tedavi fludarabin kullanımı CD4 + ve CD8 + T lenfositlerde azalma EBV + B hücrelerin çoğalması ve birikimi Hodgkin lenfoma dönüşümü Bockorny B, et al. Br J Haematol 2011; 156: 50-66 Dolcetti R, et al. Infect Agents Cancer 2010; 5: 22
Richter Sendromu Hodgkin Lenfoma Varyant- Reed Sternberg Hücre Kökeni Tip I dönüşüm Reed Sternberg hücreleri KLL hücre zemininde yer almaktadır. Reed Sternberg hücreler B hücre yüzey işaretlerini taşır Tip II dönüşüm Reed- Sternberg hücreleri KLL hücrelerinden ayrı olarak inflamatuar zeminde izlenir Tsimberidou AM, et al 2006;107: 1294-302
KLL hücre zemininde Reed- Sternberg hücreleri ile Hodgkin Lenfoma Anti CD30 Kastenbaum HA, et al. CytJournal 2010; 7: 20
Richter Sendromu- Hodgkin Varyant 1975-2011 PubMed/Medline taraması 86 KLL/SLL hastasında Hodgkin dönüşümü (+) Bockorny B, et al. Br J Haematol 2011; 156: 50-66
Değişken Erkek/ Kadın 65/ 20 Dönüşüm anında ortanca yaş 65.7 yıl (34-85) Tanı anında KLL Rai evre Evre 0 Evre I- II Evre III- IV KLL/SLL Hodgkin lenfoma dönüşüm arasında geçen süre 10 (% 19.6) 15 (% 29.4) 26 (% 51) 4.3 yıl (0-26) 9 hastada tanı eş zamanlı Hodgkin lenfoma evresi Ann Arbor evre III- IV % 82.9 Histolojik alt tip Karma hücreli tip Noduler sklerozan tip Lenfosit fakir tip CD20 + Lenfosit predominant tip 18 hasta (% 43.9) 11 hasta (% 26.8) 7 hasta (% 17.1) 5 hasta (% 12.2) EBV pozitif 24/ 34 hasta (% 70.6) Bockorny B, et al. Br J Haematol 2011; 156: 50-66
Richter Sendromu- Hodgkin Varyant Değişken KLL/SLL tedavi öyküsü 1-3 tedavi seçeneği > 3 tedavi seçeneği 43/ 69 hasta (% 62.3) 7/ 69 hasta (% 10.1) Fludarabin alan hasta 17/ 54 hasta (% 31.5) Tedavi yanıtı Tam yanıt Kısmi yanıt Yanıtsız Ortanca sağ kalım süresi 15/ 55 hasta (% 27.3) 14/ 55 hasta (% 25.4) 26/ 55 hasta (% 47.3) 1.7 yıl (0-14 yıl) Bockorny B, et al. Br J Haematol 2011; 156: 50-66
Richter Sendromu- Hodgkin Varyant Sağ Kalım Analizi 2.1±0.5 yıl p= 0.019 0.7±0.2 yıl Bockorny B, et al. Br J Haematol 2011; 156: 50-66
Richter Sendromu Hodgkin Varyant Tedavi ABVD MOPP CVPP R-CHOP CD20 pozitif hastalarda Radyoterapi BEACOPP? EBV ile uyarılmış sitotoksik T lenfosit Kök hücre nakli