Kronik Böbrek Yetmezliği Hastalarında Optimal Demir Kullanımı Dr. Celalettin Usalan Gaziantep Üniversitesi
Demir Ne İşe Yarar? 716.000.000 ton/yıl üretim 70 kg sağlıklı bireyde 4.2 gram DNA, RNA ve protein sentezi Oksijen taşınması Elektron transportu Hücre solunumu Enzim yapı ve fonksiyonu
Demir Döngüsü N Engl J Med. 2004;350:2383-2397
Eritrosit yapımı (eritropoez) Demir demir Exp Hematol. 2008 Dec;36(12):1573-84.
Hg (gr/dl), Hct (%) Premenopozal kadın 14.0 2.0 gr/dl 41.0 5.0 % Erkek postmenopozal kadın 15.5 2.0 gr/dl 47.0 6.0 % Oda ısısı 8 saat Buzdolabı 24 saat Hct % 2-4 artar
KBH da anemi tanımı Hg;gr/dl Hct;% Premenopozal kadın <11 <33 Erkek/postmenopozal kadın <12 <36
KBH da anemi önemlidir Sık görülür KV morbidite ve mortalitede artış Yaşam kalitesinde düşüş Hastaneye yatış sıklığında artış Renal fonksiyon kayıp hızında artış
KBH da anemi sıktır Anemi hastaları (%) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1.8 1.3 5.2 44.1 90 60 89 30 59 15 29 GFR (ml/dak/1.73 m 2 ) Anemi, erkeklerde Hb <12 g/dl, kadınlarda <11 g/dl olarak tanımlanmıştır; NHANES=Ulusal Sağlık ve Beslenme Anketi Astor et al. Arch Intern Med. 2002;162:1401-1408
EPO Eksikliği Demir Eksikliği Eritropoez baskılanması Kronik Böbrek Yetmezliği & Anemi İnflamasyon Hemoliz Vitamin Eksikliği Malnütrisyon Alüminyum Hiperparatiroidi Demir eksikliği anemisi
KBY de Demir Eksikliği Sıktır Alım azlığı (iştahsızlık) Emilim bozukluğu Kan kayıpları Kanamalar Sık kan testleri Diyalizör ve sette kayıplar EPO tedavisi
Hemodiyalizde Demir Her diyaliz seansında; 20 ml kan kaybı 6 ml eritrosit (% 30 Hct) 6 mg demir kaybı (1 ml eritrosit=1 mg demir) Ayda; 12-13 seans x 6 = 72-78 mg demir kaybı Yılda; 12 x 72-78 = 800-1000 mg demir kaybı 2000-3000 mg/yıl
KBY de Demir Eksikliği Mutlak demir eksikliği Fonksiyonel demir eksikliği Mikst form
Fonksiyonel Demir Eksikliği İnflamasyon KBY de inflamasyon sıktır (% 40-70) Demir dağılımında anormallik RES de demir retansiyonu İntestinal emilim blokajı Eritropoietine cevapta azalma HEPSİDİN Sitokinler (IL-6, TNF- ) Eritrosit yaşam süresinde azalma Makrofaj fagositik aktivite artışı
HEPSİDİN Karaciğerden sentezlendiği için Hep ve antimikrobiyal aktivitesinden 1 dolayı cidin 25-amino-asitten oluşan bir protein (84-amino-asitten oluşan bir prekürsörden oluşur) 2,3 HAMP geninde kodlanmıştır (kromozom 19) 3,4 Başlıca yapım yeri hepatositlerdir 4,5 Hepsidinin makrofajlardan demir salınımı ve demir emilimi üzerinde negatif düzenleyici rolü vardır 1. Park CH, et al. J Biol Chem. 2001;276:7806-7810. 2. Piperno A, et al. World J Gastroenterol. 2009;15:538-551. 3. Lee PL, et al. Annu Rev Pathol. 2009;4:489-515. 4. Andrews NC. Blood. 2008;112:219-230. 5. Pigeon C, et al. J Biol Chem. 2001;276:7811-7819.
HEPSİDİN & Demir Düşük Hepsidin Demir alımı Yüksek Hepsidin Demir alımı ferritin Demir veren hücreler (duodenal enterositler, makrofajlar, hepatositler) ferritin Fpn Fe Plazmaya Demir salınımı Fpn X Fe hepsidin Nemeth E, et al. Science. 2004;306:2090-2093. Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.
KBY de Demir Düzeyi Göstergeleri Serum demir düzeyi Serum ferritin düzeyi Serum transferrin satürasyonu Retikulosit Hb kontenti Hipokromik eritrosit yüzdesi Soluble transferrin reseptör Eritrosit zink protoporfirin Hepsidin Kemik iliği, karaciğer biyopsisi
Mutlak vs fonksiyonel demir eksikliği Demir parametreleri Mutlak Fonksiyonel Serum Demir Ferritin Transferrin satürasyonu
KDOQI Önerileri, 2006 Hastalarda hedef Hg için yeterli demir olmalıdır Serum ferritin >100 ng/ml (prediyaliz) Serum ferritin >200 ng/ml (diyaliz) Transferin satürasyonu > % 20 Üst sınır Serum ferritin 500 (800) Transferin satürasyonu % 50
KDOQI Önerileri, 2006 A. Hedef Hg için demir desteği verilmelidir B. Oral demir için doz 200 mg/gün elemental demir (çocuklarda 2-3 mg/kg) C. Hastaların büyük bölümünde oral demir yeterli değildir D. Başlangıçta oral tedavi denenebilir E. Büyük bölümünde iv destek gereklidir F. iv demir için öneriler G. Serum ferritin düzeyi 500 (800) ng/ml, transferin satürasyonu %50 ise demir tedavisi kesilmelidir H. iv demir verilirken oral demir tedavisi gereksizdir
KDOQI Önerileri, 2006 Demir durumunun izlenmesi A. EPO tedavisinin başlangıcında ve ayarlanmasında ferritin ve TSAT düzeyleri aylık izlenmelidir B. Hedefe ulaştıktan sonra 3 ayda bir izlenmelidir C. Haftalık ihtiyaç 100-125 mg altı ise tedavi kesilmemelidir D. İhtiyaç 1000 mg üzeri ise değerlendirme için 2 hafta beklenmelidir E. EPO almayan hastalarda serum ferritin 100 ng/ml ve TSAT %20 ise değerlendirme 3-6 ayda yapılmalıdır
Farklı Demir Uygulamaları Etkinliği Oral demir tedavisi Prediyaliz KBY hastaları Periton diyalizi Posttransplant hastalar Hemodiyaliz hastaları???? Parenteral tedavi Hemodiyaliz hastaları
Farklı Demir Uygulamaları Etkinliği Oral demir tedavisi Yiyecekle emilim düşer Yemekten 2 saat önce veya sonra Günde 2-3 kez veya gece yatarken tek doz Abdominal ağrı, diyare, kabızlık, bulantı KBY de inflamasyon ve diğer ilaçlar (fosfor bağlayıcılar) emilimi azaltır Vitamin C emilimi artırabilir
Farklı Demir Uygulamaları Etkinliği Parenteral demir tedavisi Oral tedaviye üstün (Özellikle HD hastalarında) ESA dozunda düşüş Demir sükroz, demir glukonat, demir dextran Haftada 3 kez, haftada bir kez, 2 haftada bir, ayda bir kez (100-200 mg) Düşük doz her diyaliz seansında (15-25 mg) (Daha az Hb değişkenliği) Akut adverse etki; anaflaksi, hipotansiyon, aritmi (Demir dekstran)
Demir kullanım tipi & Hg değişkenliği Demir deposu ve tedavisi Düzenli düşük doz vs Replasman dozu Iv demir, 6.25-21.3 mg her HD seansı Iv demir, 62.5 mg her 1-4 hafta 12.0-11.5-11.0-10.5-10.0- Bazal 4. hafta 8. hafta 12. hafta 16. hafta Singh A. Seminars in Dialysis 2009;22:64-69
Parenteral demir tedavisi & sorunlar Sorunlar Erken dönem Anafilaksi Brokospazm Hipotansiyon Ateş Atralji Rabdomyoliz Ürtiker Filebit Ağrı Kaşıntı Geç dönem İnfeksiyon sıklığında artış Ateroskleroz? (Demir hipotezi) Oksidatif stres KV morbidite ve mortalite artışı Malignensi Hemosiderozis
Parenteral demir & mortalite Iron administration and clinical outcomes in hemodialysis patients Feldman HI. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 734-744 10 ampulden fazla alan grup (n=1757) 10 ampulden az alan grup (n=8412, 6403 kişi hiç demir almıyor) Total mortalite RR: 1.18 (1.07-1.30) p=0.001 Hospitalizasyon RR: 1.25 (1.11-1.41) p=0.0002
KDOQI Önerileri, 2006 A. Hedef Hg için demir desteği verilmelidir B. Oral demir için doz 200 mg/gün elemental demir (çocuklarda 2-3 mg/kg) C. Hastaların büyük bölümünde oral demir yeterli değildir D. Başlangıçta oral tedavi denenebilir E. Büyük bölümünde iv destek gereklidir F. iv demir için öneriler G. Serum ferritin düzeyi 500 (800) ng/ml, transferin satürasyonu %50 ise demir tedavisi kesilmelidir H. iv demir verilirken oral demir tedavisi gereksizdir
KBY de Ferritin Mortalite ilişkisi RR N=58058 HD hastası 3.5-2.5- KDOQI >200 KDOQI 800 1200 1.5-1.0-0.8-0.5-50-199 200-499 500-799 800-1200 1200-2000 Ferritin; ng/ml Kalantar-Zadeh K, J AM Soc Nephrol, 2005
KBY de TSAT Mortalite ilişkisi RR N=58058 HD hastası Hedef % 20-50 4.0-3.0-2.0-1.5-1.0-0.8-15-19.9 20-49.9 50->60 TSAT, % Kalantar-Zadeh K, J AM Soc Nephrol, 2005
KBY de Ferritin yüksekliği: Demir yüksekliği mi yoksa inflamasyon mu? KBY li hastalarda hiperferritinemi ile ilişkili durumlar Hemosiderozis >2000 İnflamasyon 200-2000 Enfeksiyon 200-2000 KC hastalığı 200-2000 Maligniteler 200-2000 Serum ferritin düzeyi yüksek hemodiyaliz hastalarının % 34 ünde olaya inflamasyon eşlik eder Ferritin = Demir + İnflamasyon + Diğer durumlar
Hemodiyaliz & Demir tedavisi yaklaşımı I. Serum ferritin <200 ng/ml II. Serum ferritin 200-500 ng/ml III. Serum ferritin 500-1200 ng/ml IV. Serum ferritin >1200 ng/ml Kalantar-Zadeh K, J AM Soc Nephrol, 2005
I. Serum ferritin düzeyi <200ng/ml Klinik durum Mutlak demir eksikliği Demir depo durumu Ferritin Fe Slayt 21 Serum ferritini neyi gösteriyor Yaklaşım Serum ferritin = Fe Demir tedavisi Kalantar-Zadeh K, J AM Soc Nephrol, 2005
II. Serum ferritin düzeyi 200-500 ng/ml Klinik durum Mutlak demir eksikliği ve/veya fonksiyonel demir eksikliği Demir depo durumu Ferritin Fe Slayt 21? Serum ferritini neyi gösteriyor Yaklaşım Serum ferritin = Fe+İnflamasyon+diğer durumlar İdame demir tedavisi verilebilir TSAT<%50 Kalantar-Zadeh K, J AM Soc Nephrol, 2005
III. Serum ferritin düzeyi 500-1200 ng/ml Klinik durum Sıklıkla inflamasyon, enfekiyon, KC hastalığı veya malignensi vb eşlik eder Demir depo durumu Ferritin Fe? Serum ferritini neyi gösteriyor Yaklaşım Serum Slayt ferritin 21 = Fe+İnflamasyon+diğer durumlar CRP, KC test, MIC skor, latent enfeksiyon veya malignensi, kollajen doku hastalığı ESA direnci hala varsa Demir tedavisinden fayda görebilir TSAT<%50 Kalantar-Zadeh K, J AM Soc Nephrol, 2005
Hasta sayısı ESA direnci 70 60 50 ESA yanıtsız hastalar tüm EPO dozunun %53 ünü tüketirler 40 30 ESA cevapsızlığı= Yüksek doz ESA kullanımı 20 10 0 50 100 150 200 250 300 350 400 >500 EPO dozu (U/kg) Eschbach et al. Ann Intern Med. 1989;111:992-1000.
Sıklık Yüksek ESA dozu mortaliteyi artırır Tüm nedenlere bağlı mortalite (RR) Kardiyovasküler mortalite (RR) 1 30,000 25,000 20,000 1 0.6 0.4 0.25 15,000 10,000 5,000 0 0.6 0.4 ESA dozu (unite/hafta) ESA dozu (unite/hafta) Ayarlanmamış Karışık vakalar Karışık vaka & MICS n=58,058 diyaliz hastası Regidor et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1181-91.
ESA Direnci (Yüksek doz EPO) Demir eksikliği İnfeksiyon/İnflamasyon Folik asit eksikliği Diyabet Gerçek yanıtsızlık
DRİVE Çalışması Ferric Gluconate Is Highly Efficacious in Anemic Hemodialysis Patients with High Serum Ferritin and Low Transferrin Saturation: Results of the Dialysis Patients Response to IV Iron with Elevated Ferritin (DRIVE) Study N=134 HD hastası 6 haftalık izlem Yüksek ferritin düzeyi (500-1200 ng/ml), düşük transferin satürasyonu (<%25) Hastalar iv demir grubu (n=68, her diyaliz seansı 125 mg) kontrol (n=66, iv demir verilmeyen grup) Coyne DW, et al. J Am Soc Nephrol 18:975-984, 2007
DRİVE Çalışması Parametreler Bazal Kontrol Çalışma sonu İv demir grubu Bazal Çalışma sonu Hg, gr/dl 10.2 0.7 11.3 1.4 10.4 0.8 11.9 1.3 Ferritin, ng/ml 765 193 591 274 759 190 929 297 TSAT, % 19.0 4.0 21.1 5.8 18.2 4.2 25.6 7.6 Coyne DW, et al. J Am Soc Nephrol 18:975-984, 2007
DRİVE Çalışması Ferric Gluconate Is Highly Efficacious in Anemic Hemodialysis Patients with High Serum Ferritin and Low Transferrin Saturation: Results of the Dialysis Patients Response to IV Iron with Elevated Ferritin (DRIVE) Study Coyne DW, et al. J Am Soc Nephrol 18:975-984, 2007
DRİVE-II Çalışması Ferric gluconate reduces epoetin requirements in hemodialysis patients with elevated ferritin 649 IU/h İv demir grup Kontrol -7527 IU/h Kapolian T, et al. J Am Soc Nephrol, 2008
KDOQI Önerileri, 2006 Ferritin düzeyi yüksek olan (>500(800) ng/ml) hastalarda demir tedavisi kararı; ESA cevabı Hb düzeyi TSAT Hastanın klinik durumu
KDOQI Önerileri, 2006 Ferritin düzeyi yüksek olan (>500(800) ng/ml) hastalarda demir tedavisi kararı; Hasta 1; Serum ferritin 700 ng/ml, Hg; 11.5-12 gr/dl, düşük doz EPO alıyor Demir tedavisine gerek yok Hasta 2; Serum ferritin 700 ng/ml, Hg; 9.8 gr/dl, yüksek doz EPO alıyor Demir tedavisi ile Hg yükselebilir ve EPO dozu düşebilir
IV. Serum ferritin düzeyi >1200 ng/ml Klinik durum Demir fazlalığı Demir depo durumu Ferritin Fe Serum ferritini neyi gösteriyor Yaklaşım Slayt 21 Serum ferritin = Fe Demir verilmesinden kaçınılmalıdır Kalantar-Zadeh K, J AM Soc Nephrol, 2005
KDOQI Önerileri Serum ferritin düzeyi klinik yansıması (ABD verileri) 1997 yılı öncesi* Ortalama serum ferritin düzeyi 154 ng/ml 1997-2002** Ortalama serum ferritin düzeyi 526 ng/ml (% 242 artış) 2006 sonrası Ortalama serum ferritin düzeyi 800-1000 ng/ml (bazı diyaliz ünitelerinde) *US Renal Data system 1996 Annual Data Report **US Renal Data system 2002 Annual Data Report
KBY de Demir Tedavisi Optimizasyonu YARAR ZARAR
KBY de Demir Tedavisi Optimizasyonu Sonuç olarak-i KBY de özellikle de HD hastalarında demir eksikliği sıktır Demir eksikliği ferritin düzeyi yüksek olan hastalarda da bulunabilir Çoğu hasta demir tedavisine cevap verir Ferritin düzeyi yüksek (500-1200 ng/ml) olan hastalarda da demire Hb artış cevabı gösterilmiştir (DRIVE çalışması) Demir tedavisi EPO dozunda azalma sağlar
KBY de Demir Tedavisi Optimizasyonu Sonuç olarak-ii Hemosiderozis riski sanılanın aksine yüksek değildir (ferritin > 2000 ng/ml) Serum ferritin düzeyi yüksek olan (>500 (800) ng/ml hastalarda demir tedavisi kararı; ESA cevabı Hb düzeyi TSAT Hastanın klinik durumu Fleksible demir protokolü KDOQI, 2006
KBY de Anemi tedavisi Optimal demir tedavisi Optimal ESA tedavisi Morbidite ve mortalite azalma Yaşam kalitesinde artış