K/DOQI. Am J Kidney Dis 2002; 39(Suppl 1):1-246

Transkript

1

2 K/DOQI. Am J Kidney Dis 2002; 39(Suppl 1):1-246

3 GFH <60 ml/dk Hb ölçümü <13.5 gr/dl erişkin erkek <12.0 gr/dl erişkin kadın K/DOQI ERBP İnceleme Normal Fe eksikliği Yok Hematolojik inceleme ESA+Demir Demir tedavisi Anemi düzelmedid Anemi düzeldid

4 Anemi Önemlidir Dokulara oksijen sunumunun ve kullanımının n azalması Kardiyak output artışı Sol ventrikül l hipertrofisi Kalp büyümesib Angina pektoris Konjestif kalp yetersizliği Bilişsel ve mental işlevlerini bozulması Entellektüel performansın n azalması Seksüel el fonksiyonun azalması Menstruasyon bozuklukları İmmünitenin bozulması Gelişme geriliği Yaşam am kalitesinin azalması Kötü hasta rehabilitasyonu Yaşam am süresinin s azalması

5 Kreatinin klirensi ml/dk arasında olan 246 hasta 12 aylık k sürede s EKO ile sol ventrikül l kitle indeksi değişimi imi Hemoglobin (0.5 gr ) Sistolik KB (5 mmhg ) p= ( ) 1.59) p= ( ) 1.21) Bazal SVKİ (10 gr/m 2 ) p= ( ) 0.96) Cinsiyet (erkek) p= ( ) Yaş (10 yıl) y p= ( ) Irk (beyaz) Ağırlık k (5 kg azalma) GFH (5 ml/dk azalma) Levin A, et al. Am J Kidney Dis 1999;34: p= ( ) 2.99) p= ( ) p= ( )

6 108 diyaliz öncesi KBY li hasta (kreatinin klirens ml/dk) Kesitsel çalışma Sol ventrikül kitle indeksi r= p< FS (%) r=0.446 p< Hematokrit (%) Hematokrit (%) Ateş K, et al. Nephron Clin Pract 2005;101:c190-7

7 insidan HD hastası (ABD) 3 yılly llık k izlem Li S, Collins AJ. Kidney Int 2004;65:626-33

8 insidan HD hastası (ABD) 3 yılly llık k izlem Li S, Collins AJ. Kidney Int 2004;65:626-33

9 DM,, KBY ve Anemi DM ve KKY KBY ve Anemi KBY ve Anemi KKY ve Anemi KKY ve Anemi DM,, KKY ve Anemi KKY ve KBY KKY ve KBY KKY, KBY ve Anemi KKY, KBY ve Anemi DM,, KKY ve KBY DM,, KKY, KBY ve Anemi DM Anemi KBY DM ve KBY DM ve Anemi KKY Relatif risk Yok Medicare , 997, 2 yıllık k izlem

10 Düşük k Hb/Htc düzeyleri d yaşam am kalitesini bozar, morbidite ve mortaliteyi artırır. r. ANEMİ DÜZELTİLMELİDİR

11

12 Renal fonksiyon bozukluğu u var Normokrom-normositer anemi var İncelemelerde başka neden yok ESA TEDAVİSİ ERİTROPOET TROPOETİN EKSİKL KLİĞİ

13 Epoetin alfa ve beta Darbepoetin alfa 3 N-linked N karbonhidrat zinciri 14 sialik asit daltons ~ % 40 karbonhidrat 5 N-linked karbonhidrat zinciri 22 sialik asit daltons ~ % 51 karbonhidrat

14

15 Endojen epoetin, epoetin alfa ve beta ile aynı amino asit dizilimine sahiptir. Fakat insan hücrelerinde h sentezlenmiştir. tir. Farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri diğer rekombinant insan eritropoetinlerine benzerdir. Klinik çalışmalar aneminin tedavisinde etkin olduğunu unu göstermektedir. g Epoetin alfa ya benzer şekilde kullanılmal lmalıdır. Epoetin alfa nın n patentinin sona ermesi ile HX575 ve epoetin zeta gibi biyo-benzerleri benzerleri kullanıma girmiştir. Biyo-benzerler maliyetin azalmasına katkıda bulunurlar. Ancak, emniyetlerine ilişkin çekinceler vardır. r.

16 PEG lenmi lenmiş dimerik modifiye peptidtir. Eritropoetin ile yapısal bir benzerliği i yoktur. Eritropoetin reseptörleri rleri ve eritropoezi uyaran eritropoetin mimetik bir ajandır. Yarı ömrü ve eritropoetik aktivite süresi s uzundur. Saf eritroid aplazi olgularında kullanılabilir. labilir. Halen faz 3 çalışmaları devam etmektedir. HCP inhibitörleri HIF- stabilizerleri HIF-PH inhibitörleri

17

18 ESA BAŞLANMASI Aneminin diğer nedenleri dışd ışlandıktan sonra 2 hafta arayla yapılan ölçümlerde hemoglobin düzeyi d 11 gr/dl nin altında olan hastalara ESA başlanmal lanmalıdır. ESA DOZU Başlang langıç dozu ve doz ayarlamaları Hastanın n Hb düzeyi d ve hedef Hb düzeyid Hb de gözlenen g artış hızı Hastanın n klinik durumuna göre g belirlenmelidir. Hb düzeyinin d ayda gr/dl artması amaçlanmal lanmalıdır. Hb hedefin üzerine çıktığında öncelikle doz azaltılmal lmalıdır. Doz değişiklikleri iklikleri uygulanan dozu % 25 ini aşmamala mamalıdır. UYGULAMA YOLU VE SIKLIĞI Kronik böbrek b brek hastalığı ığının n evresi Tedavinin etkinliği, i, emniyeti Kullanılan lan ESA sınıfıs

19 % 75 YANIT YETERLİ ESA % 25 YANIT YETERSİZ

20 Sabit bir Hb hedefini sağlamak için i in ESA dozunda anlamlı artış gereksinimi >500 IU/kg/hf epo dozuna eşdee değer er ESA ya karşı şın n Hb >11 gr/dl olmaması Demir eksikliği İnfeksiyon/inflamasyon Kronik kan kaybı Malnütrisyon Yetersiz diyaliz Hiperparatiroidizm Hemoliz Alüminyum yüklenmesiy Folat/Vitamin B12B 12 eksikliği Hemoglobinopatiler

21 Diyet kısıtlamask tlaması İştahs tahsızlık ORAL DEMİR R ALIMININ AZALMASI İnflamasyon Malnütrisyon Fosfor bağlay layıcı ajanlar HD sırass rasındaki kayıplar Sık k kan örneklemesi GIS kanamaları İNTESTİNAL NAL DEMİR EMİLİMİNİN N AZALMASI DEMİR EKSİKL KLİĞİ (% 20-60) KAN KAYIPLARI ESA İLE ERİTROPOEZ TROPOEZİN UYARILMASI

22 Serum ferritin >100 ng/ml OPTIMAL ng/ml Transferrin saturasyonu >% 20 % Hipokromik eritrosit <% 10 <% 2.5 Retikülosit Hb içerii eriği <29 pg/hc 35 pg/hc K/DOQI Guidelines European Best Practice Guidelines

23 TSAT <% 20 Ferritin <100 ng/ml Her HD seansında nda mg IV demir Toplam doz TSAT <% 20 Ferritin <100 ng/ml TSAT >% 20 Ferritin >100 ng/ml TSAT >% 50 Ferritin >800 ng/ml Her HD seansında nda mg IV demir Toplam doz Her hafta mg IV demir IV demir tedavisi 3 ay kesilmelidir

24 FERRİTİN >500 (800) ng/ml TSAT <% % 20 FONKSİYONEL DEMİR R EKSİKL KLİĞİ İNFLAMASYON NE YAPACAĞIZ?

25 Coyne DW, et al. J Am Soc Nephrol 2007;18: Kapoian T, et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:372-9

26 Coyne DW, et al. J Am Soc Nephrol 2007;18: p=0.041

27 Kapoian T, et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:372-9

28 Protokol gereği % 25 artış Araştırıcı kararı ile EPO doz değişikli ikliği p=0.017 Kapoian T, et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:372-9

29 Yeterli diyaliz İnflamasyonun önlenmesi Malnütrisyonun önlenmesi Hiperparatiroidizmin tedavisi Adjuvan tedaviler Demir tedavisi Hedef Hb ESA

30

31 p< p=0.001 p=0.05 Referans p=0.77 p< Locatelli F, et al. Am J Kidney Dis 2004;44:S27-S33 S33 p< p=0.03 Referans p=0.09 Port FK, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:246-55

32 insidan hemodiyaliz hastası * * * * * * Servilla KS, et al. Am J Kidney Dis 2009;54:

33 Hemoglobin >11 gr/dl 10 9

34

35 5143 hastayı kapsayan 9 randomize kontrollü çalışma Tüm m nedenlere bağlı mortalite Kardiyovasküler olaylar AV giriş trombozu RR (% 95 CI) AğıA ğırlık Besarab 1.21 ( ) 1.45) 57.9 Foley 1.33 ( ) 1.1 Furuland 0.99 ( ) 1.62) 10.1 Levin 0.34 ( ) 1.1 Parfrey 0.66 ( ) 7.2 Drucke 1.48 ( ) 7.6 Rossert 0.17 ( ) 2.2 Singh 1.45 ( ) 13.0 Genel 1.17 ( ) 1.35) Düşük hedefte artmış risk Yüksek hedefte artmış risk Phrommintikul A, et al.. Lancet 2007;369: :381-8

36 KKY veya KAH bulunan 1233 HD hastası 618 hasta Hematokrit % hasta Hematokrit % 30 Primer Sonlanım m Noktası Ölüm İlk non-fatal MI Besarab A, et al. N Engl J Med 1998;339:

37 1432 KBH hasta Epoetin alfa 715 hasta Hb hedefi 13.5 gr/dl 717 hasta Hb hedefi 11.3 gr/dl Ortanca izlem süresi s 16 ay Primer Bileşik ik Sonlanım m Noktası Ölüm Miyokart infarktüsü KKY için i in hospitalizasyon İnme p=0.03 Singh AK, et al. N Engl J Med 2006;355:

38 4038 Hasta DM + KBH + Anemi 2012 hasta: Darbepoetin alfa Hedef Hb 13 gr/dl 2026 hasta: Plasebo Hb <9 gr/dl ise DA HR % 95 CI P Kardiyovasküler bileşik ik sonlanım Herhangi bir nedene bağlı ölüm Miyokart infarktüsü İnme <0.001 Kalp yetmezliği Miyokart iskemisi Renal bileşik ik sonlanım m (SDBH - Ölüm) SDBH Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 2009;361:

39 Hb gr/dl (DOQI, ERBP) 10 9

40

41 PRİMER SONLANIM NOKTASI Ölüm Miyokart infaktüsü Konjestif kalp yetmezliği İnme IV demir kullanımı Szczech LA, et al. Kidney Int 2008;74:791-8 HR % 95 CI P Yüksek vs. düşük d k hedef Hb hedefine ulaşamama amama Yüksek doz ESA Hipertansiyon Önceki CABG <0.01

42 insidan hemodiyaliz hastası * * * * * * Servilla KS, et al. Am J Kidney Dis 2009;54:

43 Diyalize yeni başlayan hasta 2 yıl y l izlem Regidor DL, et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:

44 prevalan hemodiyaliz hastası * * * * * * * * * * * * * * * * * ESA Dozu Zhang Y, et al. Am J Kidney Dis 2004;44:866-76

45 YÜKSEK ESA DÜZEYLERD ZEYLERİ Vasküler düz d z kas [Ca ++ ] RAS aktivasyonu Endotelin-1 Tromboksan Prostasiklin ADMA NO HİPERTANSİYON Vas. düz d z kas proliferasyonu Endotel proliferasyonu Anjiogenez Vasküler giriş stenozu Retinopati Vasküler remodeling Tümör r büyümesib Trombosit yapımı Trombosit aktivitesi E-selektin P-selektin vwf PAI-1 TROMBOZ Vaziri ND, Zhou XJ. Nephrol Dial Transplant 2009;24:

46 kronik hemodiyaliz hastası OR % 95 CI P Demir eksikliği EPO dozu (her U/hf artış ış) <0.001 EPO dozu U/hf <0.001 Trombositoz EPO doz (her U/hf artış ış) <0.001 TSAT (her % 10 azalma) <0.001 TSAT <% <0.001 Streja E, et al. Am J Kidney Dis 2008;52:727-36

47 Streja E, et al. Am J Kidney Dis 2008;52:727-36

48 Sabit bir Hb hedefini sağlamak için i in ESA dozunda anlamlı artış gereksinimi >500 IU/kg/hf epo dozuna eşdee değer er ESA ya karşı şın n Hb >11 gr/dl olmaması Demir eksikliği İnfeksiyon/inflamasyon Kronik kan kaybı Malnütrisyon Yetersiz diyaliz Hiperparatiroidizm Hemoliz Alüminyum yüklenmesiy Folat/Vitamin B12B 12 eksikliği Hemoglobinopatiler

49 Normal Hematokrit Çalışmasının n sekonder analizi Kilpatrick RD, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:

50 Kilpatrick RD, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:

51

52 diyaliz hastası Medicare verileri Ishani A, et al. Nephrol Dial Transplant 2008;23:1682-9

53 Ishani A, et al. Nephrol Dial Transplant 2008;23:1682-9

54 154 HD hastası 6 yılly llık k izlem p=0.16 p=0.30 p=0.003 Lau JH, et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25:4002-9

55

56 Hb gr/dl (DOQI, ERBP) 10 9

57 Collins et al. Am J Kidney Dis 2005;46: hemodiyaliz hastası

58 HD hastası Ebben J, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1205 :

59 Stabil değil (% 90) Stabil (% 10) HD hastası Ebben J, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1205 :

60 Hb (gr/dl) Yüksek Yüksek-Hedef Hedef Geniş oynama Düşük-Hedef Düşük Ay

61 ESA kullanan hemodiyaliz hastası * Hastaneye yatış riski 1 * * * 0 Hedef Yüksek Yüksek Hedef Geniş Düşük Hedef Düşük Gilbertson DT, et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21(Suppl 4):iv169

62 HD Hastası 6 Aylık İzlem p< p=0.56 p=0.39 p< p< Gilbertson DT, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:133-8

63 HD hastası p< p< p=0.002 Pisoni RL, et al. Am J Kidney Dis 2011;57:

64 6165 diyaliz öncesi hasta Ortalama izlem süresi s 34 ay Sağkalım m Olasılığı ığı Hb Kategorisi İzlem süresi s (ay) Boudville NC, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:

65 HEDEFTE KALMA SÜRESS RESİ Renal sağkalım ORTALAMA HEMOGLOBİN Renal sağkalım İzlem süresi s (ay) İzlem süresi s (ay) 119 diyaliz öncesi hasta

66 Hastayla ilgili faktörler Vasküler erişim im yöntemi Eritrosit yaşam am süresis Sek. hiperparatiroidizm Kanser Hematolojik k sorunlar Diyabet Araya giren olaylar Hastaneye yatış İnfeksiyon İnflamasyon Kanama / hemoliz Malnütrisyon Saf eritroid hücre h aplazi İlaçlarlar İnterdiyalitik kilo alımı Uygulama modeliyle ilgili ESA doz değişiklikleri iklikleri Laboratuvar izlem sıklığı Dar hedef Hb aralığı Demir tedavisi Diyaliz yeterliliği Ödeme kısıtlamalark tlamaları Su kalitesi Hekim Müdahalesi M SınırlS rlı Fishbane S & Berns JS. Kidney Int 2005;68:

67 281 HD hastası 1 yılly llık k izlem Hastaların n % 85 inde üçten fazla ESA doz değişikli ikliği Hastaların n % 90 ından fazlasında hemoglobin değişkenli kenliği Hemoglobin değişkenli kenliğinin inin % 80 inden ESA doz değişikli ikliği i sorumlu Hasta başı şına yılda y ortalama 6.3 ESA doz değişikli ikliği Uzun doz aralıklar kları belli bir zaman diliminde daha az pik ve düşmeye, d bu şekilde daha az doz ayarlamasına yol açarak arak hemoglobin düzeyinin d daha sabit seyretmesini sağlayabilir. Fishbane S & Berns JS. Kidney Int 2005;68:

68 Hem diyaliz öncesi, hem de diyaliz hastalarında hemoglobin düzeyleri önemli dalgalanmalar göstermektedir. g Hemoglobin değişkenli kenliğine ine kötük klinik sonuçlar eşlik e etmektedir. Prognozu düzeltmek d için i in hemoglobinin hedef aralığ ığa a yükseltilmesiy ve bu aralıkta tutulması önemlidir. Klinik uygulamada bunu başarman armanın n en etkin yolları: Daha az doz ayarlaması yapmak Hemoglobin sabitliğini ini iyileştirecek tedaviler kullanmak

69 Etkin olmalı Emniyetli olmalı Ucuz olmalı Esnek uygulama yoluna sahip olmalı Seyrek doz sıkls klığına sahip olmalı Sabit hemoglobin seyri sağlamal lamalı

70 Kronik böbrek b brek hastalığı ığında anemi sıkts ktır r ve önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. ESA lar aneminin düzeltilmesi d ve yaşam am kalitesinin artmasına önemli katkı sağlar. Ancak morbidite ve mortaliteyi azaltıcı etkileri açık a k değildir. Yüksek doz ESA uygulaması,, yüksek y ESA gereksinimi, hemoglobindeki dalgalanmalar ve hızlh zlı artış ışlar zararlı olabilir. ESA lara yetersiz yanıtl tlı olgularda dozu artırmak rmak yerine direnç nedenlerini araştırmak rmak ve demir desteği, yeterli diyaliz sağlanmas lanması, hiperparatiroidizmin tedavisi, inflamasyonun önlenmesi ve gerekirse adjuvan ajanların n akılc lcı kullanımı ile direncin üstesinden gelinmesi daha gerçek ekçi i bir yaklaşı şım m olacaktır. Yeni uzun etkili ESA lar daha sabit hemoglobin artışı ışına ve daha az hemoglobin dalgalanmasına na yol açarak, a arak, morbidite ve mortalite açısından avantajlı olabilirler.