İçindekiler XII. Üroonkoloji 12.1 Böbrek 12.1.1 Böbrekteki benin kitlelere yaklaşım //Yakup Bostancı 12.1.2 Böbrek tümörleri 12.1.2.1 Epidemiyoloji risk faktörleri //Özgür Yaycıoğlu 12.1.2.2 Böbrek tümörlerinde görüntüleme ve evrelendirme 12.1.2.3 Patoloji ve prognostik faktörler 12.1.2.4 Cerrahi tedavi //Levent Mert Günay, Cemil Uygur 12.1.2.5 Böbrek tümörlerinde hedefe yönelik tedaviler //Sinan Ekici 12.2 Prostat kanseri 12.2.1 Prostat kanser epidemiyolojisi ve risk faktörleri //Volkan I zol, Zühtü Tansuğ 12.2.2 Prostat kanserini doğal veya kimyasal ajanlarla önleme ya da riskini azaltma 12.2.3 PSA //Ali Feyzullah Şahin, Rauf Taner Divrik 12.2.4 Transrektal ultrason eşliğinde prostat biyopsisi //Talha Müezzinoğlu 12.2.5 Prostat kanseri patolojisi //Ali Tekin 12.2.6 Tedavi 12.2.6.1 Radikal prostatektomi //Faruk Özcan 12.2.6.2 Lokalize prostat kanseri tedavisinde radyoterapi //Serdar Göktaş, Murat Gül 12.2.6.3 Prostat kanserinde aktif izlem ve bekle gör tedavisi //Şakür Ongün, Uğur Mungan 12.2.7 Lokal ileri evre hastalık //Bülent Soyupak 12.2.7.1 Yüksek riskli hastaya yaklaşım 12.2.7.2 Cerrahi 12.2.8 Metastatik prostat kanseri //Ferruh Zorlu 12.2.8.1 Metastatik hastalikta hormon tedavisi 12.2.8.2 Androjen ablasyonunun yan etkileri 12.2.9 Kastrasyona dirençli prostat kanseri //Ferruh Zorlu 12.3 Testis kanseri 12.3.1 Risk faktörleri ve epidemiyoloji //I brahim Cüreklibatır, Fuat Kızılay 12.3.2 Testis kanseri patolojik sınıflaması (modifiye WHO 2004) 12.3.3 Tanı nasıl konulur? 12.3.5 Testiküler mikrolitiyazise yaklaşım 12.3.6 TIN nasıl tedavi edilmeli? 12.3.7 Burn out fenomeni ve klinikteki uygulama 12.3.8 Orşiektomi sonrası marker izlemi nasıl olmalı //Yılören Tanıdır 12.3.9 Testis tümörlerinde evreleme ve prognostik faktörler //Sertaç Yazıcı, Bülent Akdoğan 12.3.10 Testis kanseri tedavisi 12.3.11 Takip //Yılören Tanıdır 12.4 Mesane kanseri 12.4.1 Kas invazif olmayan mesane tümörleri 12.4.1.1 Epidemiyoloji ve risk faktörleri //Ata Özen, Cavit Can 12.4.1.2 Sınıflandırma //Mustafa Kaplan 12.4.1.3 Tanı //Ali Cansu Bozacı, Bülent Akdoğan 12.4.1.4 Tedavi //Öztuğ Adsan 12.4.2 Kasa invazif mesane kanseri //Bülent Erol, Aydın Mungan 12.4.3 Adjuvan tedavinin günümüzdeki yeri //Hayrettin Şahin 12.4.4 Metastatik hastada 1.Basamak kemoterapi protokol şeması ve dozlar 392
393
XII. Üroonkoloji 12.1 Böbrek 12.1.1 Böbrekteki benin kitlelere yaklaşım Günümüzde görüntüleme yöntemlerinin abdominal şikayetleri sorgulamadaki yaygın kullanımı, rastlantısal böbrek kitlelerinin sayısını önemli oranda artırmıştır. Bu görüntüleme yöntemlerinin yaygın kullanımı ile birlikte benin böbrek kitlelerinin görülme sıklığı da artmıştır. Benin böbrek kitleleri, böbrekteki lezyonların oldukça geniş ve heterojen bir grubunu oluştururlar. Bunlardan başlıcaları: böbrek kistleri, anjiyomyolipom, onkositom, adenom, kistik nefroma, mixed epitelyal/stromal tümörler, reninoma (jukstaglomerüler hücreli tümör), leiomyom, fibrom, hemanjiyom, renal arter anevrizması, arteriovenöz malformasyon ve psödotümörlerdir. Bu değişik karakter ya da yapıdaki lezyonlara tedavi yaklaşımları da izlem, mininimal invazif tedavi yöntemleri, nefron koruyucu cerrahi tedaviler ve radikal nefrektomiye kadar değişebilen geniş bir yelpazeden oluşmaktadır. Kitle boyutunun küçük olması, kadın cinsiyet ve ileri yaş gibi bir takım klinik özelliklerin, böbrekte görülen tümörlerin benin olma olasılığını arttırdığından söz edilise de bunların hiçbirisi kesin tanı için güvenilir değildir. Böbrek biyopsisi ve görüntüleme yöntemlerindeki gelişmelerle bu benin lezyonlara tedavi yaklaşımları da gelişmektedir. Ancak tüm bu gelişmelere rağmen günümüzde halen benin böbrek kitlelerine kesin tanı büyük oranda cerrahi girişimler sonucunda konulabilmektedir. 12.1.1.1 Böbrek kisti Böbrek kistleri, genel popülasyonda oldukça sık karşılaşılan durumlardan olup 50 yaş üzerindeki hastalarda bilgisayarlı tomografi (BT) ile saptanma oranı yaklaşık %50 dir. Böbrekte en sık gözlenen benin lezyonlardır ve asemptomatik kitlelerin %70 den fazlasını oluştururlar. Tek ya da multipl, tek böbrekte ya da iki taraflı olabilirler. Sporadik olabileceği gibi polikistik böbrek hastalığı gibi ailesel sendromlarla ya da diyaliz tedavisi gören son dönem böbrek yetmezlikli hastalarda da görülebilir. Sporadik olanlarda; ileri yaşla, erkek cinsiyette, hipertansiyon ve renal yetmezlik varlığında kist gelişim riskinin arttığı saptanmıştır. Böbrek kistlerinden kalsifikasyon, septasyon, multipl lokülasyon, kontrastlanma ya da nodülarite içermeyenler ba- 394
Şekil 12.1: Kategori II sit kistler olarak sınıflandırılır. Bunların çoğu benindir, cerrahi müdahale veya malinite açısından takip gerektirmezler. Böbrek kistlerinin çoğu bu kategoriye girer. Yukarıda söz edilen görünümlerden herhangi birine sahip olan kist ise komplike olarak kabul edilir. Bunlar da kendi içlerinde komplike olma oranları ve tedavileri açısında farklılık gösterirler. Böbrek kanserleri çoğu zaman solid iken, %4-7 oranında kistik olabilirler ve nadir de olsa bazen böbrek hücreli kanser (BHK), komplike kistik bir lezyon olarak kendini gösterebilir. Böbrek kistlerinin doğru radyolojik olarak doğru tanımlanmaları uygun izlem ya da tedavi için atılması gereken ilk adımdır ve en önemli ölçüt, cerrahi tedavi gerektiren ve gerektirmeyen kistlerin ayırımıdır. Kistik neoplazi ya da benin böbrek kisti ayrımını yapabilecek net bir belirleyici yoktur. Ultrasonografi (USG) nin minimal komplike kistte maliniteyi dışlama yeteneği sınırlıdır. Komplike kistlerde ileri değerlendirme için kontrastlı BT ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) önerilir. Multifazik helikal BT bariz bir şekilde malinite düşündüren lezyonları daha iyi tanır. İntravenöz kontrast madde öncesi ve sonrası yapılan ölçümlerde 10-15 Hounsfield ünitesi (HU) nden fazla kontrast tutulumu anlamlı olarak kabul edilmektedir. MRG, özellikle BT kullanımının kontrendike olduğu hastalarda Bosniak sınıflaması için oldukça güvenilirdir. MRG ile BT de saptanamayan septa oluşumları izlenebilir ve özellikle T2 görüntüleme ile septal ya da mural kalınlaşma varlığı daha etkin olarak değerlendirilebilir. MRG, kist sıvısının yapısını tanımlamada daha özgün olmasına karşın USG ve BT den elde edilenden daha fazla bilgi sağlamaz. Şekil 12.2: Kategori IIF Bosniak 1986 da karışıklıkları gidermek ve malignite riskini belirleyebilmek için böbrek kistlerini BT deki özelliklerine göre sınıflandırmıştır (Şekil 12.1, 12.2, 12.3 ve 12.4). Her ne kadar ilk olarak BT için yapıldıysa da, daha sonra USG ve MRG için de bu sınıflama kullanılmaya başlanmış ve tüm dünyada yaygın kabul görmüştür. İlk yapılan orijinal sınflandırmada kistler dört alt gruba ayrılmışlardır (Tablo 12.1). Bu sınıflama kistlerin malinite risklerini belirlemenin yanında ne şekilde tedavi edileceklerini de söylemektedir. Takip eden çok sayıda çalışma bu sınıflamanın böbreğin kistik lezyonlarının malinite riskini belirlemede yardımcı olduğu gösterilmiştir. Kategori I basit böbrek kistidir ve herhangi bir tedavi veya takip gerektirmez. Kategori II lezyonda görüntüleme yöntemleri ile takip önerilmektedir. Basit renal kistler nadiren büyük boyutlara ulaşıp ağrı ya da hipertansiyon gibi semptomlara yol açabilirler. Kist içine kanama ya da rüptür gözlenebilir. Bu benin semptomatik lezyonlar için; rezeksiyon, dekortikasyon, aspirasyon ve değişik ajanlarla skleroterapi gibi tedavi seçenekleri vardır. Bu tedavi seçeneklerinin birbirlerine üstünlükleri olmamakla birlikte aspirasyon ve skleroterapide rekürrens oranları yüksektir. Kategori III ve IV lezyonlar için kriyoterapi ve radyofrekans ablasyon tedavisi gibi ablatif yöntemler önerilse de kesin tedavi cerrahi eksizyondur. Warren ve McFarlane literatüre göz attıklarında malinite oranlarını sırasıyla kategori I kistler için %1.7, kategori II kistler icin %18.5, kategori III kistler için %33 ve kategori IV kistler için %92.5 bulmuşlardır. Kategori III kistlerde malinite ayrımını gösteren kesin bir çizgi yoktur ve risk %31 ila %100 arasında değişmektedir. 395
XII. Üroonkoloji Şekil 12.3: Kategori III Malign olmayan böbrek kistleri genellikle kanama, enfeksiyon ya da enflamasyonun sonucu olarak BT de kompleks bir görünümde olabilirler. Bosniak sınıflamasının tanı ve tedavideki yararı kistlerin yaklaşık %8 lik bir kısmında, basit kist ve kistik böbrek kanseri arasında (Özellikle kategori II ve kategori III) kesin bir çizgi olmaması nedeni ile sınırlanmaktadır. Bu kistler belirsiz, soru işareti bulunan kistler olarak adlandırılmaktadır. Yukarıdaki sınıflandırmadan fark edilebileceği gibi kategori II ve III kistlerin birbirinden net olarak ayırt edilebilmesi önemlidir. Bosniak sınıflamasının temel zorluğu kategori II ve kategori III arası ayrımı yapabilmektir. Çünkü kategori III lezyonlar yüksek malinite riski taşırlar ve çoğu otör tarafından bunlara cerrahi rezeksiyon önerilmektedir. Bosniak a göre eğer bu belirsizlik barındıran kist malinite yönünde şüphe uyandırıyorsa kategori III olarak kabul edilip eksplore edilmelidir. Diğer taraftan görüntüleme yöntemleri ile 6 ay - 1 yıllık takipte değişmiyorsa benin olarak değerlendirilmelidir. Kategori II ve III ayırımının yapılamadığı belirsiz grupta Bosniak sınıflamasına başvurulması düşük sayıda kanser atlanmasına yol açtığı gibi, %59 a yakın oranda gereksiz cerrahiye yol açmaktadır. Bu alanda yaşanan karmaşa sonrasında Bosniak, bu ayrıma yardımcı olması icin 1997 de sınıflamayı revize etmiş ve kategori II ve III arasına IIF kategorisini koymuştur (Tablo 1). Bu grup; ince ve dansitometrik olarak ölçülemeyen, kalsifikasyon da içerebilecek minimal septalı ya da duvar kalınlaşması gösteren ve rahatlıkla kategori II sınıflaması Şekil 12.4: Kategori IV yapılamayan kistleri kapsar. Kontrastlanma gösteren yumuşak doku komponenti yoktur. 3 cm den büyük, tamamen intrarenal yerleşimli ve kontrastlanma göstermeyen hiperatenüe lezyonlar da bu gruba dahil edilmiştir. Bu gruptaki lezyonların seyrinin anlaşılabilmesi için ise CT ile daha sık aralıklarla radyolojik takip önerilmektedir. Malinite riski taşıyan komplike böbrek kistlerini doğru bir şekilde tanımlayabilmek klinisyenler için hala büyük bir problemdir. Bu kistleri sorgulamak icin multifazik helikal BT nin yaygın kullanımı, kesin teşhis konulamayan böbrek kisti olgularının oranını %5-%8 lerden %3 lere kadar düşürmüştür. Ancak filmleri yorumlayanlar arasındaki farklılıklar ve kategori IIF ile III arası ayrım icin net bir çizginin olmaması görüntüleme yöntemlerinin en büyük eksikliğidir. Bu vakalarda şu anda kabul edilen yaklaşım cerrahi müdahaledir. Mevcut durumda malin özellikleri biyopsiden daha iyi tanımlayabilecek bir yol yoktur. Komplike böbrek kistleri (IIF-III) için görüntüleme rehberliğinde alınan ince iğne aspirasyon ve/veya kor biyopsileri, görüntüleme yontemleri ile takip edilebilecek kompleks ama benin ve kompleks ama cerrahi gerektiren sınıf ayrımını kolaylaştırmaktadır. Kist aspirasyonu ve kor biyopsileri, belirsizlik bulunan kategori IIF ve III lezyonların çoğunda minimal risk ve düşük maliyetle kesin teşhisi verebilir. Son araştırmalarda biyopsinin malinite saptamadaki sensitivitesi %90, benin kitleleri 396
polikistik böbrek hastalığı ile ilişkili olabilirler. Şekil 12.5. Sağ böbrek anjiyomyolipomunun BT görünümü saptamadaki spesifitesi %92 olarak bulunmuştur. Kanser icin pozitif prediktif değer %95, negatif prediktif değer ise %80 dir. Biyopsilerde yetersiz materyal insidansı %10 nun altındadır. Kor biyopsileri ince iğne aspirasyon biyopsilerinden daha üstündür. Biyopsinin komplikasyon oranları oldukça düşüktür. Görüntüleme yöntemleri rehberliğinde alınan biyopsi bu vakalarda tedavi yaklaşımını değiştirebilir. Malin lezyonlar hızlı bir şekilde cerrahiye yönlendirilirken, benin lezyonlar biyopsinin yüksek pozitif prediktif değeri sayesinde uzun aralıklarla güvenle takip edilebilir. 12.1.1.2 Anjiyomyolipom Anjiyomyolipom (AML), değişen oranlarda düz kas, displastik kan damarları ve yağ dokusundan oluşan ve en sık görülen benin mezenkimal böbrek tümörüdür. Solid böbrek tümörlerinin %3 ünü oluşturur, perivasküler epiteloid hücrelerden geliştiği düşünülmektedir. Klinik olarak sessiz olup çoğunlukla insidental olarak ya da retroperitoneal hemoraji gibi şüpheli hastalıklar tetkik edilirken tespit edilir. Düz kas tipi iğsi hücrelerin baskın olduğu tümörler; leiomiyom, leimiyosarkom, gastrointestinal stromal tümörlere benzer histomorfolojik görünümde olabilirler ve cerrahi öncesi dönemde ayırıcı tanısını yapmak zor olabilir. Sporadik ve Tuberoskleroz (TS) ile ilişkili AML olmak üzere iki tipi tanımlanmıştır. Olguların %80 i sporadik ve tektir. Geri kalan %20 si TS kompleksi ve pulmoner lenfanjioleiyomiyomatozisin (LAM) bir parçası olarak karşımıza çıkar. TS li olguların yaklaşık yarısında böbreklerde küçük, sıklıkla asemptomatik, bilateral ve multipl AML lar görülmektedir. TS ile ilişkili AML lar 3. ve 4. dekadlarda daha sık olarak izlenirler. Sporadik olgular ise 40-70 li yaşlarda, sıklıkla daha büyük, tek ve unilateral kitle oluştururlar. Sporadik olanlar, kadınlarda 4 kat daha fazla görülür. Nadiren von - Hippel Lindau hastalığı, von Recklinghausen Sendromu ve otozomal dominant Epiteloid AML, AML un malin değişim gösterme eğilimi olan ender bir çeşididir. Lokal agresif bir tümör olarak kabul edilir. Olguların %30 unda lenf nodları, karaciğer ve akciğerde metastaz bildirilmiştir. Epiteloid AML lar, yağ dokusu içermemeleri ve pleomorfizm gösteren epiteloid hücrelerin varlığı nedeniyle renal hücreli karsinom (RHK) ile karışabilir. BHK tanısı ile ameliyat edilen hastaların %5,7 sinin patolojik tanısı AML olarak saptanmıştır. Epiteloid AML ların melanom belirleyicileri (HMB-45, HMB-50, Mart-1/MelanA) yanı sıra düz kas belirleyicileri (düz kas aktin) ile pozitif immüno - reaktivite göstermeleri RHK dan ayrımını sağlar. Malin özellik taşıyan bu tipin ameliyat sonrası takipleri de klasik AML den farklılık göstermektedir. AML ların klinik spektrumu çok geniştir. Yavaş büyüme gösteren benin tümörler olmalarına rağmen boyutları arttıkça semptomatik olma ve kanama olasılıkları da artmaktadır. Çoğunlukla asemptomatik ve rastlantısal olarak saptanan küçük boyutlu bir böbrek kitlesinden, hayatı tehdit eden retroperitoneal kanamaya (Wunderlich sendromu) kadar uzanan bir klinik yelpaze oluştururlar. Palpe edilen abdominal kitle, hematüri, yan ağrısı (Lenck triadı) gibi belirtileri vardır, büyük boyutlara ulaşıp böbrek yapısını bozarak HT, böbrek yetmezliği hatta ölüme neden olabilirler. Anormal damarlanmaları ve anevrizmal yapılar içermeleri nedeniyle 4 cm ve üzeri tümörler spontan kanama riski taşırlar. Dört cm den büyük kitlelerin %68-80 inde semptom gelişir, yaklaşık %50-60 ında hemoraji görülür ve hemoraji ile gelen hastaların 3 te 1 inde hipovolemik şok gelişir, yaşamı tehdit edebilir. Nadiren, palpe edilebilen kitle şeklinde de semptom verebilir. Kanama için en önemli risk faktörleri tümörün boyutu, vasküler komponentin derecesi ve TS varlığıdır. Kendiliğinden kanama riskinin 4 cm den küçük kitlelerde %13, büyüklerde ise %51 olduğu belirtilmektedir. Nadiren böbrek veni ve vena kava inferiorda tümör trombüsleri oluşturabilirler. Bu agresif davranışlı tümörlerin %80 i kadınlarda olur ve büyük boyutludurlar. AML tanısında radyolojik görüntüleme yöntemlerinin önemi büyüktür ve diğer böbrek tümörlerinden karakteristik radyolojik görünümleri ile ayırt edilebilirler. Radyolojik olarak lezyonlar tamamıyla yağ dansitesinde olabilecekleri gibi hemen tamamen yumuşak doku dansitesinde de izlenebilirler. Klasik ultrasonografik görüntüsü hiperekojen bir kitle ve akustik gölge şeklindedir. AML böbrek lezyonları arasında en hiperekojen görüntü verendir. Akustik gölgelenme gösteren hiperekojen kitle sıklıkla AML düşündürmesine karşın, duyarlılığı yüksek olan bir bulgu değildir. Minimal yağ içeren AML ların tanısı tüm radyolojik yöntemlerde olduğu gibi ultrasongrafide de sıkıntılıdır. Bu tip AML lar yağ dokusu içermedikleri için kas dokusu-yağ dokusu 397
XII. Üroonkoloji Tablo 12.1. Renal Kistlerde Bosniak Sınıflaması Kategori Radyolojik Özellikler Malignite (%) Tedavi I Septa, kalsifikasyon ya da solid komponent içermez İnce çizgili bir duvar mevcut Kontrast tutulumu göstermez, eko artışı yok 1,7 Takip Su dansitesinde, homojen II İnce septa ya da kist duvarında ince kalsifikasyonlar bulunabilir < 3cm, hiperdens lezyonlar 18,5 Takip Kontrast tutulumu göstermez, eko artışı yok Homojen IIF Kategori II ye göre biraz daha fazla ince septa Septalarda ve ince kalsifikasyonlarda minimal bir artış ve kalınlaşma 18,5 Yakın takip 3cm, hiperdens lezyonlar Kontrast tutulumu göstermez III Kalın / irregüler septa Kalın / irregüler kalsifikasyon Eksizyon / 33 Hafif orta derecede heterojenite ablasyon Eko artışı yok IV Artmış yumuşak doku komponentleri Belirgin heterojenite ve kontrast tutulumu Eko artışı var 92,5 Eksizyon / ablasyon interferansı sağlanamaz ve renal parankimle izoekojen görüntü verirler. Özellikle psödoanevrizmalar içeren AML ların tanısında renkli doppler ultrasonografi avantaj sağlamaktadır. Ultrasonografik olarak AML ların görüntüsü sıklıkla BHK ile karışabilir. Günümüzde küçük renal kitlelerin radyolojik değerlendirmesinde en önemli yeri tutan BT de AML düşündüren ana bulgu lezyondaki makroskopik yağ görüntüsü olmakla birlikte, BHK, lipom, liposarkom, onkositom, Wilms tümörü ve teratom gibi yağ içeren tümörler ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Küçük miktardaki yağı bile saptayabilmesi nedeniyle BT, tanıda ilk tercih edilen yöntemdir. BT de tipik olarak iyi sınırlı, kortikal yerleşim gösteren ve çoğunlukla -20 ile -140 HU arasında makroskopik yağ içeren kitleler olarak izlenirler (Şekil 12.5). Kas ve kan damarlarından zengin olanları yoğun kontrastlanma gösterirken, ağırlıklı olarak yağ içerenlerde çok az kontrastlanma saptanır. Kalsifikasyon genellikle görülmez fakat çok ender olarak yağlı doku içerisinde bildirilmiştir. Ancak tipik bulgular, yağ içermeyen AML, hemoraji veya nekroz durumunda değişebilir. Böyle durumlarda kitleyi diğer solid tümörlerden ayırt etmek mümkün olmayabilir. Minimal yağ içeren AML ların BHK den ayrımında bifazik helikal BT kullanılabilir. Bu ayrımın yapılmasında kullanılan diğer bir yöntem de BT histogram analizidir. AML için tanı koydurucu olan yağ varlığı manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile de gösterilebilir. Kontrast allerjisi veya bozulmuş böbrek işlevi sebebiyle BT 398 uygulanamayan hastalarda primer görüntüleme yöntemi MRG dir. Klasik olarak kullanılan yağ baskılı olan ve olmayan sekanslar arasındaki fark lezyonun içerdiği yağı ortaya koyar. AML lar MRG de karakteristik olarak T1 ağırlıklı sekanslarda hiperintenstir. Ancak bu durum AML için karakteristik değildir. BHK ve hemorajik kistler benzer görüntü oluşturabilirler. Bazı MRG artefaktları da AML tanısında kullanılabilir. Bunlardan ikisi kimyasal kayma ve hint mürekkebi artefaktıdır. Bu iki artefakt özelliğinin birlikte kullanıldığı bazı yayınlarda vakaların tamamında AML tanısı doğru olarak konulmuştur. Son dönemde kullanım sıklığı artan FDG PET BT nin AML tanısındaki rolü konusunda sınırlı sayıda yayın vardır ve sonuçları çelişkilidir. İnvazif olmasına karşın, özellikle eş zamanlı selektif arteriyel embolizasyon planlanan olgularda anjiografinin de tanısal rolü vardır. Anjiyografide küçük arteryel anevrizma ve ektazilerin yanı sıra, lober ve interlober arterlerde incelme ve distorsiyon izlenir. Kitlenin içerdiği psödoanevrizmaların varlığı da AML lehine bulgudur ve kanamaya yol açabilecekleri endişesi ile verilecek tedavi kararında etkilidirler. Günümüzde anjiyografi, invazif oluşu ve malin tümörler ile AML ayrımını yapamaması nedeniyle tanısal amaçlı olarak kullanılmamaktadır. Ana tedavi endikasyonları; hemoraji ve ağrı gibi semptomları iyileştirmek, büyük tümörlerde kitle etkisini azaltmak, düşük yağ içerikli, BHK ayırımı yapılamayan
şüpheli kitlelerde kesin tanı ve tedaviyi sağlamak olarak sıralanabilir. Tedavi gerekliliğini ve şeklini belirleyen faktörler; semptom varlığı, lezyonun boyutu, anevrizma varlığı, bir hastalık kompleksinin (TS ve LAM) parçası olup olmaması, böbrek rezervi, gebelik planı, hastanın uyumu, mesleği, aktivite durumudur. Tümör boyutu 4 cm den büyük olan hastaların %82-94 u semptomatiktir ve %50-60 ı herhangi bir dönemde kanayabilir. Kanama olasılığının diğer belirteçleri tümörün multifokal olması ve ileri derecede damarsal anomali içermesidir. AML ların cerrahi tedavisi için nefron koruyucu yaklaşım tercih edilmelidir. Özellikle multipl renal AML lu hastalarda uzun dönem sonuçları böbrek işlevinin korunmasına bağlıdır. AML ların doğal seyri ile ilgili olarak lezyonun boyutu ve semptom arasındaki ilişkiyi konu eden ilk çalışmalardan birini yayımlayan Oesterling ve ark. nın oluşturduğu tedavi şemasına göre asemptomatik 4 cm den küçük AML lar yıllık ultrasonografi ile takip edilebilirler. Dört cm den küçük semptomatik lezyonlar, semptomları spontan olarak iyileşebileceği için gözlenmelidir. Eğer bu hastalarda semptomlar devam eder ve kötüleşirse anjiografi sonrası embolizasyon veya konservatif cerrahi tedavi uygulanabilir. Dört cm den büyük asemptomatik hastalar 6 ayda bir BT veya USG ile izlenebilirken, 4 cm den büyük ve semptomatik olan hastalara anjiografi ve beraberinde selektif arteriyel embolizasyon, ablasyon (radyofrekans / kriyo), enükleasyon veya parsiyel nefrektomi tedavi seçenekleri uygulanabilir. Embolizasyonun özellikle nefron koruyucu cerrahi düşünülen olgularda kanama riskinin azaltılması ve sıcak iskemi süresinin kısaltılması gibi avantajları da vardır. Selektif arteriyel embolizasyon acil durumlarda kanamayı kontrol etmede etkin olsa da uzun dönem tedavide değeri sınırlıdır. Embolizasyon sonrası hastaların takiplerinde cerrahi gerekebilmekte, bu durumda ise nefron koruyucu cerrahi öncelikli olarak önerilmektedir. Böbrek AML hastalarında total nefrektomi endikasyonları, kitle basısı nedeniyle fonksiyonunu yitirmiş ve hipertansiyona sebep olan böbrek, lokal doku invazyonu olması, renal vende tümör bulunması ve yüksek malinite şüphesi ile sınırlıdır. Bu tedavi seçeneklerinin yanısıra özellikle genetik kökenli TS veya LAM gibi hastalık komplekslerine eşlik eden multipl, bilateral AML ların tedavisinde patogenezde rol aldığı düşünülen mtor yolağı inhibitorlerinin kullanıldığı, deneysel aşamada olan ilaç tedavileri üzerine çalışılmaktadır. 12.1.1.3 Onkositom Onkositomlar, tüm böbrek parankim tümörlerinin %3-7 sini oluşturur. Genelde 50 yaş üzerinde ve %95 tek taraflı görülürler. Erkeklerde 1,6 kat daha fazladır. Distal renal tübulus hücrelerinden gelişir. Sıklıkla asemptomatiktir ve insidental olarak yakalanmalarına rağmen bir kısım hastada yan ağrısı, hematüri ve palpabl kitle ile de semptom verirler. Onkositomların BHK lardan ayrımı için BT, USG ve MRG de tümöre ait patognomonik radyolojik görünümleri yoktur. Belirgin nekroz ve hipervaskülarite göstermezler. Primer BHK larla aynı veya karşı taraf böbrekte bulunabilirler. Kromofobik BHK la ayrımı güç olup gelişmiş mikroskopik, ultrastriktürel veya immünohistokimyasal değerlendirmeler gerekebilir. Onkositomlar düşük dereceli tümör kabul edilirler ve uzun dönem prognozları oldukça iyidir. Cerrahi öncesi dönemde onkositomdan şüphelenilirse biyopsi tanıda yardımcı olabilir. Ancak çoğu vakada karakteristik klinik ve radyolojik özelliklerinin olmaması nedeniyle malin kitle gibi değerlendirilirler ve cerrahi girişim sonucu kitlenin çıkarılmasını takiben patolojik inceleme sonucu tanı konur. Tanıda frozen inceleme güvenilir olmayabilir. Seçilecek cerrahi yöntem kitle boyutuyla ilişkili olup küçük kitlelerde nefron koruyucu cerrahi önerilmektedir. 12.1.1.4 Renal kortikal adenom Benin seyirli olduğu düşünülen küçük, iyi sınırlı, solid kortikal tümörlerdir. Görülme olasılığı hastanın yaşı, Von Hippel Lindau hastalığı olması, son dönem böbrek hastalığının bulunması, sigara kullanımı ile ilişkilidir. Otopsiler sırasında %7-23 oranında rastlanan küçük renal kortikal kitlelerin kortikal adenomla uyumlu olduğu görülmüştür. Yüzde 25 kadarı çok odaklıdır. Erkek/ kadın oranı 3/1 dir. Hiçbir klinik bulgu vermeden tesadüfen yakalanabilir. Benin malin ayırımı yapılması zordur, zamanla malin özellik gösterebilir. Parsiyel rezeksiyonla çıkarılması önerilir. 12.1.1.5 Metanefrik adenom İnsidental olarak saptanan nadir benign bir tümördür. Güvenilir klinik ve radyolojik tanı kriterlerinin eksikliğinden dolayı esas olarak patolojik bir tanı olarak ifade edilir. Yaşamın 5. dekatında pik yapar, kadınlarda daha sık görülür. Klinik seyri benign olmakla birlikte çoğu hastada malignite şüphesinden dolayı cerrahi eksizyona ihtiyaç duyulur. 12.1.1.6 Kistik nefroma Benign seyirli, septalı, multipl kistlerden oluşan bir tümördür. Bimodal yaş dağılımı gösterir. Özellikle erkek çocuklarda 2-3 yaşında görülür ve kistik Wilms tümöründen ayırmak zordur. Erişkinlerde ise özellikle kadınlarda 40-50 yaşlarında görülür ve radyolojik ola- 399
XII. Üroonkoloji rak kistik BHK ile karışabilir. Asemptomatik veya hipertansiyon, hematüri ve karın ağrısı ile seyreder. İdeal tedavi parsiyel nefrektomidir. 12.1.1.7 Leiomyom Benin böbrek tümörlerinin %1,5 ini oluşturur. Sıklıkla rastlantısal olarak saptanır. Yavaş gelişir ve kapsül, peripelvik doku, nadiren böbrek veninden köken alabilir. Genellikle böbrek kapsülünden uzanan küçük solid kitlelerdir ancak radyolojik olarak BHK den ayrılamazlar. Periferal yerleşimli küçük lezyonlarda parsiyel nefrektomi önerilmektedir. 12.1.1.8 Reninoma (JG hücreli tümör) Jukstaglomerüler hücrelerden köken alan, renin salgılayan nadir bir tümördür. Klinikte hipertansiyon, başağrısı görülür. Hipokalemiye bağlı olarak miyalji, poliüri ve polidipsi ile seyreder. 3-4 dekattaki kadınlarda daha sık saptanır. Radyolojik olarak çoğu kez tek, küçük, hipovasküler solid parankimal kitleler olarak görünürler. Kitlenin cerrahi rezeksiyonundan sonra plazma renin seviyesinin düşmesine bağlı olarak semptomlar da geriler. 12.1.1.9 Diğer benign tümörler: Mixed epitelyal/stromal tümörler Fibrom Lipom Lenfanjiyom Hemanjiyom Renal arter anevrizması Arteriovenöz malformasyon Pseudotümör Okunması önerilen kaynaklar Margulis V, Matin SF, Wood CG: Benign renal tumors. In: Campbell Walsh Urology. Ed: Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA. Tenth ed. Philadelphia, Saunders, 2012, pp 1492 1505. European Association of Urology, Guidelines on Renal Cell Carcinoma, 2012. Israel GM, Silverman SG. The incidental renal mass. Radiol Clin North Am. 2011 Mar;49(2):369-83. Weibl P, Klatte T, Waldert M, Remzi M. Complex renal cystic masses: current standards and controversies. Int Urol Nephrol. 2012 Feb;44(1):13-8. Oesterling JE, Fishman EK, Goldman SM: The management of renal angiomyolipoma. J Urol 1986;135:1121 4. 12.1.2 Böbrek tümörleri 12.1.2.1 Epidemiyoloji risk faktörleri 400 Epidemiyoloji Böbrek tümörleri malin, benin veya enflamatuar karakterde olabilir. Malin böbrek tümörlerinin yaklaşık %85-90 nı böbrek hücreli karsinomdur (BHK). BHK tüm erişkin kanserlerinin yaklaşık %2-3 ünü oluşturur. Ürolojik kanserler arasında prostat ve mesane kanserinden sonra üçüncü sıklıkta görülür. Erkek kadın oranı 3:2 dir ve sıklıkla 6. ve 7. dekadda görülür. Hastaların büyük çoğunluğu sporadik, %2-3 olgu ise aileseldir. Üriner sistem kaynaklı tümörlere bağlı ölümlerde BHK %40 ın üzerinde ölüm oranı ile mortalitesi en yüksek ürolojik kanserdir. Batı ülkelerinde son 30 yılda BHK insidansı yıllık %2-3 artış göstermiştir. Bu artış ultrasonografi (US) ve bilgisayarlı tomografi (BT) gibi görüntüleme yöntemlerinin yaygın olarak kullanımına bağlanmaktadır. Bu durum yeni tanı konulan olgular arasında küçük boyutlu, düşük evreli ve rastlantısal tümörlerin oranını arttırmıştır. Hastalığa bağlı mortalite oranlarında ise homojen bir azalma gözlenmemiştir. Tanı anında hastaların yaklaşık %20-30 u metastatiktir. Tanı konulduğunda metastatik olmayanların %20-40 ında takip sırasında metastaz gelişir. Metastatik hastalığı olan veya lokal hastalık nedeniyle tedavi görüp daha sonra nüks gelişen olgularda prognoz oldukça kötüdür. Hastaların yaklaşık %35 i beş yıl içinde hastalığa bağlı olarak ölür. Etyoloji ve risk faktörleri BHK da önemli sayılabilecek etyolojik faktörler tütün kullanımı, obesite ve hipertansiyondur. Tütün kullanan kişilerde kontrollere göre BHK riski 1.4 ile 2.5 kat artmıştır. Her türlü tütün kullanımı suçlanmaktadır ve risk kümülatif doz ile paralel artış gösterir. Obesite ile BHK ilişkisi incelendiğinde vücut kitle indeksindeki her bir ünite artış için BHK riski 1.07 kat artış gösterir. Hipertansiyon tedavisinde kullanılan antihipertansif ilaçlarında BHK riski ile ilişkili olabileceği düşünülmüşse de son zamanlarda asıl etkenin ilaç değil altta yatan hipertansiyon olduğu görüşü ağırlık kazanmıştır. Bu üç risk faktörüne ek olarak kronik böbrek yetmezliği nedeniyle hemodiyaliz uygulanan ve böbreğin kazanılmış kistik hastalığı gelişen hastalarda da BHK gelişme riski yüksekdir. Tümörler bilateral ve çok sayıda görülebilir, erkeklerde risk kadınlara göre daha yüksektir. Birinci derece akrabasında BHK olan kişilerde de risk artmıştır. 12.1.2.2 Böbrek tümörlerinde görüntüleme ve evrelendirme Günümüzde BHK tanısı hastaların yarısından fazlasında başka nedenlerle yapılan görüntüleme çalışmalarında rastlantısal olarak konulmaktadır. Klasik triad olarak tanımlanan flank ağrı, idrarda gözle görülen kanama ve palpabl kitle ise hastaların %10 undan azında görülmektedir. Hastaların yaklaşık %30 unda hipertansiyon, kaşeksi, kilo kaybı, ateş, nöropati, sedimentasyon
yüksekliği, kansızlık, polisitemi, hiperkalsemi, karaciğer fonksiyonlarında bozulma gibi bulgulara yol açan paraneoplastik sendrom görülmektedir. BHK da fizik muayenin rolü sınırlıdır. İlerlemiş hastalıkta palpabl kitle, servikal lenfadenopati, bilateral veya tek taraflı varikosel ve bilateral alt ekstremite ödemi gibi muayene bulguları olabilir. Görüntüleme Böbrek tümörlerinde görüntüleme tanı ve evreleme amacıyla kullanılır. Bu amaçla en sık kullanılan teknik intravenöz kontrast madde enjeksiyonu öncesinde ve enjeksiyon sonrası erken ve geç fazlarda kesitler alınarak uygulanan multifazik BT dir. Böbrek tümörlerinde en önemli malinite göstergesi kontrast madde tutlumudur. Bu nedenle US gibi diğer yöntemlerle böbrekte kitle saptanan hastalarda, intravenöz kontrast madde uygulanması kontrendike değilse mutlaka multifazik BT ile görüntüleme yapılmalıdır. Bu inceleme ile böbrek kitlelerinin kontrast tutulumu değerlendirilir ve solid veya kistik oldukları ortaya konulur. Böbrekte kistik kitlelerin değerlendirilmesi amacıyla Bosniak sınıflaması kullanılır. Bu sınıflama malinite riskini öngörmek amacıyla kistleri radyolojik özelliklerine göre 5 sınıfa ayırır ve tedavi önerilerinde bulunur (Tablo12.2). BT de kontrast tutlumu intravenöz kontrast madde enjeksiyonu öncesi ve sonrası ölçülen Hounsfiel Ünitelerinin (HU) karşılaştırması ile yapılır. HU de 20 den fazla artış kitlenin kontrast tutuğu yönünde değerlendirilir ve incelenen kitlenin kanser olduğunu işaret eder. BT incelemesinde kitlenin yapısı ve kontrast tutuşuna ek olarak, tümörün böbrek içi ve çevresinde yaygınlığı, venöz yayılımı, bölgesel lenf nodları, böbreküstü bezleri, karaciğer ve diğer batıniçi organlar değerlendirilir. Ayrıca karşı böbreğin yapısı ve fonksiyonu da ortaya konulur. BT anjiografi ile böbreğin damarsal yapıları, BT ürografi ile de alt ve üst idrar yolları da ayrıntılı olarak incelenebilir. Kontrast madde allerjisi, gebelik veya böbrek yetmezliği nedeniyle intravenöz kontrast madde kullanılamayan veya BT çekilemeyen hastalarda böbrek tümörlerinin değerlendirilmesinde MR görüntüleme kullanılır. MR ayrıca renal ven ve vena kava tutlumu, komşu dokulara yayılımın ve böbreküstü bezlerinin değerlendirilmesinde kullanılır. Böbrek tümörleri için MR intravenöz gadolinium kontrast madde eşliğinde uygulanır. Ancak ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda intravenöz gadolinium kullanılması nadir ancak kötü seyirli bir sendrom olan, cilt, eklem, göz ve iç organlarda fibrozla seyreden nefrojenik sistemik fibroza neden olabilir. Bu hastalarda MR yerine kontrast madde eşliğinde US uygulamaları faydalı olabilir. Venöz sistem içindeki trombusların değerlendirmesinde de Doppler US faydalı olabilir. Intravenöz piyelografinin böbrek tümörlerinin görüntülemesinde yeri yoktur. BHK un sistemik evrelendirilmesi amacıyla abdomen ve pelvis görüntülemesine ek olarak tüm hastalar akciğer grafisi veya toraks BT ile değerlendirilir. Kemik ağrıları olan veya serum alkalen fosfataz düzeyinde artış olan hastalarda kemik sintigrafisi yapılmalıdır. Yaygın metastazı olan olgularda ve hastaların diğer semptomlarına göre uygun ek ileri görüntüleme yöntemleri kullanılır. Pozitron emisyon tomografinini günümüzde BHK da kullanımı düşük duyarlılığı nedeniyle sınırlıdır. Böbrek tümörlerinde görüntüleme eşliğinde iğne biyopsisini klasik indikasyonları: abse, böbrek dışı kanserlerin böbreğe metastazı ve lenfoma tutulumu şüphesi olan olgular da ayırıcı tanının yapılması ve sitoredüktif nefrektomi yapılamayan metastatik olgularda histolojik tanının konulması ile sınırlıdır. Ancak son yıllarda ilk tanı anında küçük böbrek tümörü (KBT) olan, yaşlı, cerrahi eksizyon için sağlık durumu uygun olmayan, asemptomatik hastaların oranında artış olmuştur. Buna ek olarak biyopsi tekniğindeki gelişmeler sayesinde komplikasyon oranları azalmış ve moleküler belirteçler ile daha doğru histolojik tanı elde etmek mümkün hale gelmiştir. Bu gelişmelere bağlı olarak böbrek tümörlerinde görüntüleme eşliğinde biyopsi konusu önem kazanmıştır. Günümüzde klasik indikasyonlara ek olarak genel sağlık durumunun cerrahi rezeksiyona engel olması nedeniyle aktif izlem veya ablasyon tedavisi planlanan, küçük böbrek tümörlü hastalarda da görüntüleme eşliğinde iğne biyopsisi kullanılmaktadır. Böbrek tümörleri arasında en sık rastlanılan iyi huylu tümörler anjiyomiyolipom (AML) ve onkositomdur. AML genellikle sporadik olarak görülmekle beraber tüberoz sklerozlu hastalarda da görülür. BT de tipik olarak iyi sınırlı, -20 ile -140 HU arasında yağ dokusu içerir ve bu görüntü tanı koydurucudur. Nadiren tümörde yağ dokusu olmayabilir. Bu durumda tümörün radyolojik olarak BHK dan ayırt edilmesi mümkün olmaz. Onkositomların radyolojik görüntüsünde, özellikle 5 cm den büyük tümörlerde santral skar dokusu izlenebilir ancak kesin tanı radyolojik olarak değil cerrahi rezeksiyon sonrası mümkün olur. Şekil 12.6. Johns Hopkins Tıp Fakültesinde geliştirilen BHK da nüks riskini gösteren nefrektomi öncesi öngörü modeli. Rrec=1.55 x başvuru semptomu + 0.19 x radyolojik boyut (cm) Rrec 3.0 düşük nüks riski Rrec >3.0 yüksek nüks risk 401
XII. Üroonkoloji Evrelendirme BHK da tümörün evresi prognoz ve tedavi seçimi ile yakın ilişkilidir. BHK un evrelendirmesinde tümörün büyüklüğü, böbrek içinde yaygınlığı, böbrek dışı komşu doku ve organlara yayılımı, lenf düğümlerinin durumu, venöz sistemle ilişkisi ve sistemik metastazları değerlendirilmektedir. BHK da günümüzde TNM Evrelendirme Sisteminin kullanılması önerilmektedir. TNM sistemi özellikle prognostik faktörlerle ilgili yeni bilimsel veriler ile sürekli gelişmekte ve belirli aralıklarla güncellenmektdir. TNM Evrelendirme Sisteminin 2010 yılında yayınlanan güncellenmiş son şekli Tablo 12.3 de gösterilmiştir. 12.1.2.3 Patoloji ve prognostik faktörler Patoloji Dünya Sağlık Örgütü 2004 sınıflamasına göre BHK un en sık görülen 3 alt histolojik tipi berrak hücreli BHK, papiller BHK ve kromofob BHK dir. Berrak hücreli BHK yetişkinlerde en sık görülen tip olup olguların yaklaşık %80 nini oluşturur. Proksimal tübül hücrelerinden köken alır. Çoğunlukla berrak sitoplazmalı hücrelerden oluşur. Kromozom 3p delesyonu ve VHL gen mutasyonu (3p25-26) ile ilişkilidir. Diğer iki tipe göre daha kötü prognozla seyreder. Hipervasküler bir tümör olup, hedefe yönelik tedavi ile tümör boyutunda küçülme sık görülür. Papiller BHK olguların yaklaşık %10-15 ini oluşturur. Proksimal tübül hücrelerinden kaynaklanır. Tip 1 ve Tip 2 olarak iki tipi vardır. Tip 1 soluk sitoplazmalı, bazofilik hücrelerden oluşur ve daha iyi prognozla seyreder. Tip 2 ise eozinfilik sitoplazmalı, büyük hücrelerden oluşur ve daha kötü prognozludur. En sık rastlanan genetik değişiklikler kromozom 3q, 7, 8, 12, 16 ve 1. kromozom trizomileri ve Y kromozom kaybıdır. Kromofob BHK olguların yaklaşık %5 ini oluşturur. Toplayıcı kanal hücrelerinden kaynaklanır. Soluk veya eozinofilik granüler sitoplazması olan hücrelerden oluşur. Diğer iki tipe göre genellikle daha iyi prognozludur. 1, 2, 6, 10, 13 ve 17. kromozom kayıplarıyla ilişkilidir. Daha nadir görülen diğer alt tipler toplayıcı kanal karsinomu, multiloküler kistik berrak hücreli BHK, renal medüller karsinom, Xp11.2 transloklasyonu ile ilişkili BHK, post-nöroblastoma BHK, müsinöz tübüler ve iğsi hücreli karsinom ve sınıflandırılamayan BHK olarak sayılabilir. Tüm alt tipler sarkomatoid değişim gösterebilir ve bu durum kötü prognozla ilişkilidir. BHK un sporadik ve ailesel formları mevcuttur. Olgula- Şekil 12.7: Üroonkoloji Derneği tarafından geliştirilen lokalize böbrek tümöründe cerrahi tedavi sonrası 5 yıllık hastalıksız sağkalım öngörüsü için nefrektomi öncesi model. 402
Tablo 12.2. Böbrek kistlerinde Bosniak sınıflaması Bosniak kategorisi Kistin özellikleri Malinite riski Tedavi Önerisi I Su densitesinde, kontrast tutmuyor ve çok ince duvarları var. Yok - II İçinde ince septalar, duvar veya septa üzerinde ince kalsifikasyon veya çok kısa segmentte hafif kalınlaşmış kalsifiye duvar Yok/minimal - veya septa Fazla sayıda ince septa, bazen duvar veya septalarda minimal kontrast tutulumu veya IIF kalınlaşma. Kontrast tutulumu göstermeyen nodüler kalsifikasyon. İyi sınırlı, 3 cm, %3-5 Takip intrarenal, kontrast tutmayan yüksek atenüasyonu olan lezyonlar. III Kontrast tutlumu da gösterebilen, kalın düzensiz duvar ve septaları var. %50 Cerrahi eksizyon IV İçinde kontrast tutan yumuşak doku mevcut. %75-90 Cerrahi eksizyon rın büyük çoğunluğu sporadik tümörlerdir. Ailesel formlarda genç yaşta hastalarda birden fazla ve her iki böbrekte tümörler görülebilmektedir. Ailesel sendromlarda görülen böbrek kanserlerinde genetik faktörler önemli rol oynar (Tablo 12.4). Bu sendromlar arasında von Hippel-Lindau hastalığının sorumlusu olan VHL tümör baskılayıcı geni aynı zamanda sporadik berrak hücreli BHK oluşumunda da rol oynar. Bu genin ürünü olan VHL proteininin hücre döngüsü ve anjiyogenezde düzenleyici rolü vardır. VHL proteini normal hypoxia-inducible factor-alfa nın (HIF-alfa) yıkımını düzenler. VHL gen mutasyonu durumunda VHL proteini bu görevini yerine getiremez ve adeta dokuda hipoksik bir durum varmış gibi HIF-alfa birikir. Dokuda biriken HIF-alfa hipoksi ile indüklenen genlerin transkripsiyonunu aktive eder ve böylece vascular endothelial growth factor (VEGF), platelet-derived growth factor (PDGF), Glut 1 ve transforming growth factor-alfa (TGF-alfa) yapımı artar. Dokuda bu faktörlerin artışı tümör dokusunda yeni damar oluşumu, metabolik aktivitede artış, otokrin ve parakrin büyüme gibi sonuçlara yol açar. BHK da derecelendirme Fuhrman sistemine göre yapılmaktadır. Fuhrman sisteminin özellikle berrak hücreli BHK da prognostik önemi vardır. Fuhrman sisteminde hücre çekirdeğinin boyut ve şekli ve nucleulusun belirgin olup olmaması gözönüne alınarak hücreler 1 de 4 e kadar derecelendirilir (Tablo 12.5). Prognostik faktörler Böbrek tümörleri karmaşık bir doğal seyire sahiptir. Bu durum prognoz ve tedaviye cevabın öngörüsünde sorunlara yol açmaktadır. Böbrek tümörlerinde prognozu etkileyen faktörler; tümörle ilgili faktörler (anatomik, histolojik), hasta ile ilgili olan faktörler (klinik), moleküler faktörler ve mekanizmaya özgü faktörler olarak, dört gruba ayrılır (Tablo 12.6). Tümör ile ilgili faktörler anatomik ve histolojik faktörler olarak ikiye ayrılmaktadır. Anatomik faktör tümörün evresi olarak ifade edilebilir. Histolojik faktörler arasında ise Furhman derecesi, histolojik tip, sarkomatoid elemanlar, nükleer morfometri, mikrovasküler invazyon ve nekroz prognozu belirlemede kullanılan faktörlerdir. Hasta ile ilgili prognostik faktörleri hastanın klinik durumu ve laboratuar bulguları oluşturur. Tanı esnasında hastanın genel sağlık durumu, lokal veya sistemik semptomlarının olup olmadığı ve laboratuar sonuçları ile ilgilidir. Tanı konulduğunda asemptomatik olan hastalarda prognozun daha iyi olduğunu gösterilmiştir. Genel sağlık durumu Eastern Cooperative Oncology Group Performans Durumu (ECOG PS) veya Karnofsky Performans Skalası gibi skorlama sistemleri ile belirtilmektedir (Tablo 12.7) (http://www.ecog.org/ general/perf_stat.html), (http://en.wikipedia.org/wiki/ Performance_status). Laboratuar bulguları arasında hiperkalsemi, anemi, trombositoz, ESR yüksekliği, serum alkalen fosfataz ve LDH yüksekliği prognostik açıdan önem taşıyan faktörler olarak bildirilmiştir. Moleküler prognostik faktörlerle ilgili çok sayıda çalışma yapılmaktadır ve bu faktörler öngörü modellerinde sıklıkla yer almaya başlamıştır. Mekanizmaya özgü prognostik faktörler ise hedefe yönelik tedavi çağında üzerinde durulan ve tedavinin etki mekanizmasıyla iilşkili faktörlerdir. Bu faktörler arasında sunitinib tedavisine hipertansif yanıt, tümördeki neoanjiyogenezin bir göstergesi olarak BT de kontrast tutulumu sayılabilir. Bu faktörlerin prognostik önemi önümüzdeki dönemde yapılacak çalışmalarla ortaya konulacaktır. BHK da prognostik faktörlerin birlikte kullanılmasıyla oluşturulan istatistiksel modellerle progresyon öngö- 403
XII. Üroonkoloji Tablo 12.3. TNM 2010 Evrelendirme Sistemi T: Primer Tümör TX Tümör değerlendirilemiyor T0 Tümör yok T1 Tümör 7 cm ve böbrek içine sınırlı T1a Tümör 4 cm ve böbrek içine sınırlı T1b Tümör > 4 cm ve 7 cm ve böbrek içine sınırlı T2 Tümör > 7 cm ve böbrek içine sınırlı T2a Tümör > 7 cm ve 10 cm ve böbrek içine sınırlı T2b Tümör > 10 cm ve böbrek içine sınırlı T3 Tümör büyük venler içine yayılmış veya perinefrik dokuya yayılmış ancak adrenal bez içine veya Gerato fasyası dışına yayılmamış T3a Tümör renal ven veya segmental dalları (kaslı duvarı olan) içine yayılmış veya perirenal ve/veya renal sinüs yağ dokusuna yayılmış ancak Gerato fasyasını aşmamış T3b Tümör diyafram altı vena kava içine yayılımış T3c Tümör diyafram üstü vena kava içine yayılmış veya vena kava duvarını tutmuş T4 Tümör Gerato fasyası dışına yayılmış (adrenal bezin içine uzanarak yayılma dahil) N: Bölgesel Lenf Düğümleri NX Bölgesel lenf düğümleri değerlendirilemiyor N0 Bölgesel lenf düğümü metastazı yok N1 Bölgesel lenf düğümüne (lerine) metastaz M: Uzak Metastaz MX Uzak metastaz değerlendirilemiyor M0 Uzak metastaz yok M1 Uzak metastaz var Evre Grupları Evre I T1N0M0 Evre II T2N0M0 Evre III T1/T2N1M0 T3N(Herhangi)M0 Evre IV T4N(Herhangi)M0 T(Herhangi)N(Herhangi)M1 rülmeye çalışılır. Prognostik modeller arasında en çok tercih edilenler klinik kullanımı kolay olan nomogramlardır. Model mümkünse kullanılacağı bölge için valide edilmiş olmalı, populasyonu iyi temsil etmeli ayrıca tek merkeze bağlı olarak hazırlanmamış olmalıdır. Öngörü modelini doğruluğunu ölçmek için prognozları farklı olan hastaları birbirinden ayırma özelliği olan c (concordans)-index kullanılır. İndeksin 1 olması nomogramın mükemmeliğini 0.5 olması ise öngörü değerinin olmadığını gösterir. Böbrek tümörleri için geliştirilen öngörü modelleri lokal hastalık ve metastatik hastalık için geliştirilen modeller olarak ikiye ayrılır. Lokal hastalık için geliştirilen modellerde nefrektomi öncesi ve sonrası modeller olarak iki alt grupta incelenebilir. Nefrektomi öncesi modellerde hasta ve tümöre ait klinik ve radyolojik değişkenler kullanılır. Lokal hastalıkta nefrektomi öncesi kullanılan modeller neoadjuvan tedavi kararında, tedavi şeklinin belirlemede (radikal veya minimal invazif) kullanılabilir. Ayrıca patolojik evre ve derecenin belirlenemediği olgularda (laparoskopik nefrektomi sonrası morselasyon uygulanmış veya minimal invazif ablatif yöntemlerle tedavi edilen hastalar) ve klinik çalışmalarda hasta seçimi amacıyla da kullanılabilirler. Nefrektomi sonrası modellerde ise klinik değişkenlerle beraber patolojik değişkenler de hesaplamalara dahil edilir. Nefrektomi sonrası kullanılan modeller, operasyon sonrası prognozun öngörüsü ve hastanın bilgilendirilmesi, takip sıklığının planlanması, adjuvan tedavi kararı ve klinik çalışmalarda hasta seçiminde kullanılabilirler. Metastatik hastalık için geliştirilen modeller de ise klinik, radyolojik ve anatomik değişkenlere ek olarak nefrektomi yapılıp yapılmadığı ve hastanın genel durumu göz önüne alınmaktadır. Bu modeller de prognozun öngörülmesi, hastanın bilgilendirilmesi, uygun sistemik tedavinin planlanması 404
Tablo 12.4. Ailesel BHK Sendromları Sendrom Kromozom Genetik eleman proteini Protein von Hippel-Lindau 3p25-26 VHL geni VHL Herediter papiller BHK Ailesel leyomiyomatoz ve BHK 7q31 c-met protoonkogen 1q42-43 FH c-met Fumarat hidrataz Birt-Hogg-Dubé 17p11.2 BHD1 Follikulin Klinik Bilateral multipl berrak hücreli BHK, merkezi sinir sistemi hemanjioblastomları, retinal anjiomlar, feokromasitoma, pankreas kistleri, epididim kistadenomu Papiller Tip 1 BHK Papiller Tip 2 BHK, uterin ve kutanöz leyomiyomlar Kromofob BHK, onkositom, hibrid tümörler (her iki patolojiyi içeren alanlar), berrak hücreli BHK, akciğer kistleri, spontan pnömotoraks, kutanöz fibrofollikuloma ve klinik çalışmalarda hasta seçimi amacıyla kullanılmaktadır. Özellikle böbrek tümörlerinin tedavisinde hedefe yönelik tedavilerin kullanıma girmesiyle bu modellerin önemi ve kullanım sıklığı artmıştır. Ayrıca, moleküler belirteçlerin de eklenmesi sayesinde hedefe yönelik tedavilere alınacak yanıtın öngörüsü için modeller geliştirilmiştir. Lokal BHK da nefrektomi öncesi prognoz öngörü modellerinden ilki Johns Hopkins Üniversitesinde geliştirilen modeldir. Bu model böbrek tümörlü hastaları nüks açısından yüksek ve düşük risk gruplarına ayıran bir algoritmadır (Şekil 12.6). Kullanılan klinik değişkenler başvuru anında hastanın semptomatik olup olmaması ve radyolojik tümör boyutudur. Semptomatik hastalar 1, semptomatik olmayanlar ise 0 puan alır ve bu puan 1.55 katsayısı ile çarpılır. Radyolojik tümör boyutu ise santimetre olarak ölçülür ve 0.19 katsayısı ile çarpılır. Bu iki rakamın toplanması sonucunda elde edilen nüks riski değeri 3 veya daha düşük ise o hasta düşük risk grubunda, 3 den büyük ise yüksek risk grubunda yer alır. Bir diğer nefrektomi öncesi model ise ülkemizde Üroonkoloji Derneği tarafından çok merkezli çalışma ile oluşturulan ve metastazı olmayan böbrek tümörü hastalarında cerrahi sonrası 5 yıllık nükssüz sağkalım öngören nomogramdır. Bu modelde hastanın, yaşı, cinsiyeti, semptomlarının varlığı (insidental/lokal/sistemik), tümör boyutu, T Evresi (TNM 2002) ve lenf nodu tutulumu göz önüne alınmıştır (Şekil 12.7). Nefrektomi öncesi bazı modeller, nefrektomi sonrası patolojideki malin potansiyelin önceden öngörülmesini amaçlar. R.E.N.A.L nefrometri skoru olarak tanımlanan modelde, radyolojik olarak görütülenen renal kitlenin malin özellik taşıyıp taşımadığının, radyolojik özelliklerin sayısal olarak skorlanması ile belirlenmesi amaçlanır. Nefrektomi sonrası modeller arasında sık kullanılanlardan biri Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) modelidir. Bu model BHK da nükssüz sağkalım öngörüsünü amaçlayan bir nomogramdır. Bu ve diğer merkezler tarafından geliştirlen çeşitli prognostik modellere internet üzerinden ulaşılabilmekte ve hasta bilgileri girilerek prognostik öngörü hesapları yapılabilmektedir (http://nomograms.mskcc.org/renal/postsurgery.aspx, http://www.nomogram.org/). Metastatik BHK da prognoz öngörü modelleri, metastatik böbrek kanserli hastalarda hedefe yönelik tedavilerin kullanımı ile daha da önem kazanmıştır ve klinik çalış- Tablo 12.5. BHK da Fuhrman Nükleer Derecelendirme Sisitemi Derece Çekirdek Boyutu Çekirdek Şekli Nükleol 1 < 10 m Yuvarlak, düzenli Belirsiz 2 15 m Düzensiz Küçük 3 20 m Düzensiz Belirgin 4 > 20 m Garip şekilli, pleomorfik Tek veya çok sayıda, belirgin 405
XII. Üroonkoloji Tablo 12.6. Böbrek tümörlerinde prognozu etkileyen faktörler. Tümör ile İlgili Faktörler Anatomik özellikler ( TNM Evre) Histolojik özellikler (Furhman derecesi, histolojik tip, sarkomatoid komponent, nükleer morfometri, mikrovasküler invazyon, nekroz, renal sinüs invazyonu) Hasta ile İlgili Faktörler Klinik bulgular (Semptomlar, genel sağlık durumu, kaşeksi) Laboratuar bulguları (Trombosit sayısı, anemi, hiperkalsemi, sedimentasyon, CRP, LDH, alkalen fosfataz) Moleküler Faktörler Hipoksi ile indüklenen moleküller (CaIX, VEGF, IGF-1) Proliferasyon belirteçleri (Ki-67, PCNA, PTEN) Hücre döngüsü belirteçleri (p53, Bcl-2, PTEN, Siklin A, p27) Hücre adhezyonu molekülleri (E-Cadherin, -Catenin, Cadherin-6) Diğer (Vimetin, CD44, CA 125) Mekanizmaya Özgü Faktörler -Tümör vaskülaritesi (BT de kontrast tutulumu) -Hipertansiyon (Sunitinib ile ilişkili HT) -VHL gen değişiklikleri (?) -Serum VEGF düzeyi (?) malarda hasta seçiminde sıklıkla kullanılmaktadır. Motzer ve arkadaşları metastatik hastalık için MSKCC de üç ayrı model geliştirmiştir. Bu modellerden ilk ikisi metastatik BHK da sağkalım öngörüsünü hedefleyen ve hastaları risk gruplarına ayıran algoritmalardır. Birinci modelde kullanılan prognostik faktörler; Karnofsky performans skalasının %80 altında olması, laktat dehidrojenaz düzeyinin normalin 1.5 kat üzerinde olması, hemoglobin düzeyinin normalin altında olması, düzeltilmiş serum kalsiyumunun 10 mg/dl den büyük olması ve nefrektomi yapılmamış olmasıdır. İkinci modelde ise nefrektomi yapılmamış olması yerine tanı ile interferon alfa tedavisi arasında geçen sürenin 1 yıldan az olması kullanılır. Üçüncü model ise metastatik böbrek tümörlü hastalarda sunitinib kullanımının progresyonsuz sağkalıma etkisinin öngörüsü için geliştirilmiş nomogramdır. Bu modelde kullanılan prognostik faktörler; hastanın tedavi almadan önceki, düzeltilmiş kalsiyum seviyesi, metastatik bölge sayısı, hemoglobin düzeyi, önceki nefrektomi varlığı, akciğer ve karaciğerde metastaz varlığı, trombositoz, ECOG PS, tanı ile tedavi arasında geçen zaman, serum alkalen fosfataz ve laktat dehidrogenaz düzeyidir. Prognostik modellerin doğruluğunu arttırabilmek için klinik ve histolojik değişkenlere ek olarak moleküler faktörler de modellere eklenmektedir. Bu şekilde geliştirilen UCLA Integrated Staging System metastatik böbrek tümöründe sağkalım öngörüsünü amaçlayan bir Tablo 12.7. ECOG PS Skor 406 nomogramdır. Bu modelde 1997 TNM sınıflamasına göre patolojik T Evresi, ECOG PS, CA9, Vimetin, P53 ve PTEN kullanılmaktadır. BHK da mevcut modellerin öngörü gücünü arttırılabilmek amacıyla B7-H1, survivin ve Ki-67 immünohistokimyasal biyomarkerlarından oluşan ve BioScore olarak adlandırılan bir panel de tarif edilmiştir. Okunması önerilen kaynaklar Motzer RJ, Agarwal N, Beard C, et al. Kidney cancer clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 9:960-977, 2011. Ljungberg B, Cowan N, Hanbury DC, et al. Guidelines on renal cell carcinoma. European Association of Urology, 2012 http://www.uroweb.org/gls/pdf/09_renal_cell_carcinoma_lr%20ii.pdf Edge SB, Byrd DR, Compton CC et al, (eds). AJCC Cancer Staging Manual 7th ed. New York, Springer, 2010. Campbell SC, Lane BR. Malignant Renal Tumors. In Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC et al, (eds). Campbell s Urology 10th ed. Philadelphia Elsevier 2012. Özen H, Türkeri L, Akdoğan B (ed) Üroonkoloji Kitabı İstanbul, Üroonkoloji Derneği, 2007. Eble JN, Sauter G, Epstein JI (eds). Pathology and genetics of tumors of the urinary system and male genital organs. World Health Organization Classification of Tumors. Lyon, IARC Press, 2004. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol, 6: 655-663, 1982. 12.1.2.4 Cerrahi tedavi Hastanın Performans Durumu 0 Tamamen aktif, hastalık öncesi performansına kısıtlamasız sahip 1 Yorucu fizik aktivitesi kısıtlı ancak hareketli, hafif ev ve ofis işi görebilir 2 Kendine bakabilir ancak iş/aktivite yapamaz, zamanının %50 sinde fazlasında ayakta 3 Kendine bakabilme kabiliyeti kısıtlı, zamanının %50 sinden fazlasında yatağa bağımlı 4 Kendine bakamaz, tamamen yatağa bağımlı 5 Ölü