Küçük Hücreli Akciğer Kanseri: Tedavide Yenilikler Dr. P. Fulden Yumuk Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
Sunum Akışı Genel bilgiler Birinci seçim tedavi Kemoterapi (KT) İdame Hedefe yönelik İkinci seçim tedavi KT Hedefe yönelik ve idame
Küçük Hücreli Akciğer Kanseri (KHAK) Avrupa ve ABD de %13-15 Sigara ana neden Görülme sıklığı gelişmiş ülkelerde azalıyor Evrelemede TNM 7 önerilmekte Medyan sağkalım Yaygın evrede 8-10 ay Sınırlı evrede 16-20 ay Son 20 yılda önemli bir gelişme yok PCI Büyüme faktör desteği İkinci seçim ilaçlar
KHAK de Sağkalım Sınırlı evre KHAK de Sağkalımlar 2000 öncesi 2000 sonrası 5-yıllık sağkalım %6.1 %13.9 2-yıllık sağkalım %17 %27 data from the Royal Marsden Hospital, UK
Yaşlılarda (>70 yaş) Sağkalım Platin ve RT e bağlı sağkalımda uzama
Survival Survival KT sonrası Nötropeninin Sağkalıma Etkisi 1.0 1.0 Limited disease Extensive disease 0.8 0.8 0.6 0.6 Grade 3/4 (n=51) Grade 3/4 (n=43) 0.4 0.4 Grade 0-2 (n=40) 0.2 0.2 Grade 0-2 (n=38) 0.0 p = 0.04 0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00 Years 0.0 p = 0.1 0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 Years Annal Oncol 54: 371-377, 2006
Nötropeni İnsidansı 1 st Line N= 36 >2 nd Line N=15 Toplam 21 (58%) 6 (40%) 1. Kür 11 (30%) 6 (40%) 2. Kür 3 (8%) 0/0 3. Kür ve sonra 7 (19%) 0/0 Grad 3-4 nötropeni genellikle ilk siklüsde görülür
İlk Seçim Tedaviler
Doz Yoğun Tedaviler Faz II, yaygın evre KHAK, ilk seçim Primer amaç: Objektif cevap oranı İkincil amaç: PFS, OS, toksisite Ek çalışma: Bazal tümör dokusunda topoisomeraz ve ERCC1 protein ekspresyonunun sağkalıma etkisi Lung Cancer 72:219, 2011
Doz Yoğun Tedaviler 26 hasta Doz intensite %89 ORR %96 (%16 tam cevap) 6 aylık PFS %76.9 PFS 8.95 ay OS 12.9 ay 1-yıllık OS %53.8 ERCC1 ve Topo II-alfa ile sağkalımlar arasında ilinti yok Lung Cancer 72:219, 2011
Doz Yoğun Tedaviler n 1. 600 ACE 2v3 Thatcher 2. 133 CDE 2v3 Ardizzoni 3. 608 ICE 2v3 Lorigan 4. 400 ICEV/std Thatcher 5. 400 ICE/VICE Stuart
KHAK de Biyomarker Lung Cancer 76:263, 2013
Yaygın Evre KHAK de KT için Faz II/III Çalışmalar Yazar n Deneysel Kol Standart Kol Sonuç GS ay - Anlamlılık Socinski et al, 2008 733 Pemetrexed / carboplatin Pem: 500 mg/m 2 day 1 Carb: AUC 5 day 1; q3w E: 100 mg/m 2 day 1, 2, 3 Ca: AUC 5 day 1; q3w 7.29 9.56 Niell et al, 2005 587 Paclitaxel/ etop/ Pac: 175 mg/m 2 day 1 E: 80 mg/m 2 day 1 3 P: 80 mg/m 2 day 1; q3w E: 80 mg/m 2 day 1, 2, 3 P: 80 mg/m 2 day 1; q3w 10.6 9.9 NS Mavroudis et al, 2001 133 cisplatin Pac: 175 mg/m 2 day 1 E: 80 mg/m 2 day 2 4 P: 80 mg/m 2 day 2; q4w E: 120 mg/m 2 day 1, 2, 3 P: 80 mg/m 2 day 1; q4w 9.5 10.5 NS Lee et al, 2009 241 Gemcitabin carboplatin G: 1200 mg/m 2 day 1, 8 Carb: AUC 5 day 1; q3w E: 120 mg/m 2 day 1; 100 mg/m 2 bd orally day 2, 3 P: 60 mg/m 2 day 1; q3w 8 8.1 Non inf
1. Seçimde Yeni Ajanlar Irinotecan topo 1 inhibitor Topotecan topo 1 inhibitor Amrubicin topo 2 inhibitor
Yaygın Evre KHAK de Irinotekanlı Faz II/III Çalışmalar Yazar n Deneysel Kol Standart Kol Sonuç GS ay - Anlamlılık Noda et al, 2002 154 I: 60 mg/m 2 day 1, 8, 15 P: 60 mg/m 2 day 1; q4w E: 100 mg/m 2 day 1, 2, 3 P: 80 mg/m 2 day 1; q3w 12.8 9.4 + Hanna et al, 2006a 331 Irinotecan/ cisplatin I: 65 mg/m 2 day 1, 8 P: 30 mg/m 2 day 1, 8; q3w E: 120 mg/m 2 day 1,2,3 P: 60 mg/m 2 day 1; q3w 9.3 10.2 NS Natale et al, 2008 645 I: 60 mg/m 2 day 1, 8, 15 P: 60 mg/m 2 day 1; q4w E: 100 mg/m 2 day 1,2,3 P: 80 mg/m 2 day 1; q3w 9.7 8.9 NS Hermes et al, 2008 220 Irinotecan/ carboplatin I: 175 mg/m 2 day 1 Carb: AUC 4 day 1; q3w E: 120 mg/m 2 orally day 1 5 Ca: AUC 4 day 1; q3w 8.5 7.1 +
Yaygın Evre KHAK de Topotekanlı Faz II/III Çalışmalar Yazar n Deneysel Kol Standart Kol Sonuç GS ay - Anlamlılık Heigener et al, 2008 Eckardt et al, 2006 795 784 Topotecan / cisplatin T: 1 mg/m 2 day 1 5 P: 75 mg/m 2 day 5; q3w T: 1.7 mg/m 2 oral day 1 5 P: 60 mg/m 2 day 5; q3w E: 100 mg/m 2 day 1, 2, 3 P: 75 mg/m 2 day 1; q3w E: 100 mg/m 2 day 1, 2, 3 P: 80 mg/m 2 day 1; q 3w 10.3 9.4 39.3 40.3 wk Non inferi Non inferi
Meta-analiz Batılı hastalarda yapılan çalışmalar J Thorac Oncol 5:1986, 2010
AMR ve DXR farklı kimyasal yapıdalar Amrubicin (AMR) Doxorubicin (DXR) O OH O C CH 3 NH 2 O OH O C CH 2 OH OH O OH OH OH O AMR de kardiyotoksisite minimal (mekanizması bilinmiyor) AMR nin in vitro olarak DXR den DNA affinitesi daha az, interkalasyon daha az AMR nin in vitro olarak Topo II inhibisyonu etoposide eşdeğer O CH 3 O O H 3 C OH O O NH 2 HCl OH İnterkalasyon ve Topoisomerase II (Topo II) İnhibisyonu Gilman AG, et al, eds. The Phamacological Basis of Therapeutics. 7th ed. New York: Macmillan Publishing Co. 1985;1283; 1 Minotti G, et al. Pharmacol Rev. 2004;56:185-229; 2 Hanada M, et al. Jpn J Cancer Res. 1998;89:1229
EORTC 08062 - Faz II KHAK Yaygın evre İlk şeçim KT ECOG performans durumu 0-2 Ölçülebilir hastalık R A N D O M İ Z E AMR AMR/CIS ETOP/CIS (N=85) Primer amaç: Durum: Genel Cevap oranı 98 hasta alınmış
EORTC 08062 - Faz II Best Overall Response Amrucibin (N=28) Treatment Amrucibin + Cisplatin (N=30) Cisplatin + Etoposide (N=29) N (%) N (%) N (%) Best overall objective response (Investigator) PR 17 (60.7) 23 (76.7) 18 (62.1) SD 6 (21.4) 2 (6.7) 4 (13.8) PD 3 (10.7) 2 (6.7) 4 (13.8) erken ölüm-toksisite 1 (3.6) 2 (6.7) 1 (3.4) erken ölüm-diğer 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.9) Ulaşılamayan 1 (3.6) 1 (3.3) 0 (0.0)
EORTC 08062 - Faz II Amrubicin Amr/cis Cis/etop N 33 33 33 Kür sayısı 6 6 6 (1-22) (1-8) (1-17) Grad 3-4 %72 %74 %69 Nötropeni Febril %13 %15 %6 Nötropeni
EORTC 08062 - Faz II
Primary Endpoint Best Overall Tumor Response (RECIST) Overall response rate (CR + PR) 16/75 (21.3%) PFS: median 3.3 months (95% CI: 2.5, 4.0) Survival: median 6.1 months (95% CI: 4.9, 7.2)
İdame KT 21 RKT PFS neg
KHAK de Hedefe Yönelik Ajanlar Antianjiojenik ajanlar Horn et al, 2009 Cisplatin/ etoposide Yaygın evre, ilk seçim II 63 OR = 64% OS 10.9 Ümit verici sonuç Ready et al, 2007 Bevacizumab Irinotecan/ cisplatin Yaygın evre, ilk seçim II 72 CR = 4% PR = 71% OS = 11.7 PFS=7.1 ay Primer amaç sağlanamadı Jalal et al, 2008 Paclitaxel Sensitif relaps II 34 PR = 11% SD = 55% OS = 21 hafta Aktif ajan Pujol et al, 2007 Lee et al, 2008 Thalidomide PCDE Carboplatin/ etoposide Yaygın, PCDEx2 e yanıtlı Yaygın ve sınırlı, ilk seçim III, Randomize (Thalidomide vs plasebo) III, Randomize (Talidomide vs plasebo) 119 724 OS: 11.7 vs 8.7 (NS) OS: 10.2 vs 10.5 (NS) Thalidomide sağkalımı uzatması Thalidomide sağkalımı uzatmadı Arnold et al, 2007 Vandetanib (ZD6474) Yaygın ve sınırlı, ilk seçim, platin bazlı tedaviye cevaplı II, Randomize (Vandetanib vs plasebo) 107 PFS: 2.7 vs 2.8 OS: 10.6 vs 11.9 ay (NS) İdame tedavisi olarak etkin değil
0 25 50 75 100 Thalidomide Placebo: Limited stage Placebo: Extensive stage Thalidomide: Limited stage Thalidomide: Extensive stage 0 6 12 18 24 30 36 42 Time since randomisation (months)
BR.20 (Vandetanib) LD (N=46) or ED (N=61) SCLC PATIENTS WHO ACHIEVED PR OR CR AFTER STANDARD CHEMOTHERAPY (Phase II) RANDOMIZATION 1:1 VANDETANIB MAINTENANCE 300MG OD PLACEBO MAINTENANCE Arnold et al., JCO 2007
Vandetanib PFS OS Arnold et al., JCO 2007
2. Seçim Tedaviler
KHAK de Direnç Tanımları Refrakter: Son KT den 90 gün içinde nüks Sensitif: Son KT den > 90 gün içinde nüks Cevap oranları %10-40 Düşük PFS ve GS Topotecan tek ajan: Refrakter hastalıkta standart Platin-etoposid: Duyarlı hastalıkta
2. Seçimde Kullanılan Ajanlar Topotecan topo 1 Irinotecan topo 1 Amrubicin topo 2 Picoplatin Belotecan Anti-anjiojenik Pazopanib (ckit) Imatinib, sorafenib, sunitinib BCL 2, Oblimesen (antisense), obatoclax XIAP inhibitörleri anti apoptoz Anti-insulin büyüme faktör reseptör Hedgehog inhibitörleri Ganglioside aşıları Anti-NCAM CD56
Oral Topotecan Randomize, Çok merkezli Faz III Stratifikasyon Cinsiyet PS (0/1 or 2) Başvuruda karaciğer metastazları Son KT den sonraki TTP ( 60 vs > 60gün) R A N D O M İ Z E Topotecan 2.3 mg/m 2 /gün PO 1 5. günler + BSC N=71 BSC N=70 21 günde bir O Brien M. et al., J Clin Oncol 24, 2006
Cumulative Proportion Alive 1.0 Genel Sağkalım 0.9 0.8 0.7 0.6 Topo + BSC BSC Alone 0.5 0.4 0.3 Hazard ratio (95% CI) 0.64 (0.45, 0.90) Log-rank P =.0104 24 v 14 weeks 0.2 0.1 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 Time (weeks)
Genel Sağkalım (hafta) (ITT) Factor Oral Topo + BSC BSC Alone Log-rank n = 71 n = 70 P Value Intrinsic Female n = 19 n = 19.0173 Median (95% CI) 38.7 (16.3, 73.0) 14.4 (6.6, 21.1) Male n = 52 n = 51.2702 Median (95% CI) 23.3 (15.9, 29.3) 13.3 (10.3, 19.7) Extrinsic Performance Status 0/1 n = 52 n = 47.0968 Median (95% CI) 29.2 (21.6, 38.7) 18.6 (13.1, 21.4) Performance Status 2 n = 19 n = 23.0146 Median (95% CI) 20.9 (13.4, 26.9) 7.7 (5.3, 13.1) Liver metastases absent n = 51 n = 56.0071 Median (95% CI) 30.9 (23.3, 39.1) 14.4 (12.7, 21.0) Liver metastases present n = 20 n = 14.1674 Median (95% CI) 13.3 (9.4, 25.3) 7.9 (3.4, 18.6) Time to Progression 60 days n = 22 n = 20.0357 Median (95% CI) 23.3 (10.7, 30.9) 13.2 (7.0, 21.0) Time to Progression > 60 days n = 49 n = 50.0975 Median (95% CI) 27.7 (17.6, 34.4) 14.4 (8.0, 21.1)
Yaşam Kalitesi Hasta Semptom Değerlendirmelerinde İyileşme Topo + BSC BSC Alone OR + (95% CI) Nefes darlığı** 61 48 2.18 (1.09, 4.38) Öksürük 61 47 1.35 (0.68, 2.66) Göğüs ağrısı 61 48 2.07 (1.00, 4.28) Kan tükürme 61 47 1.95 (0.46, 8.27) İştahsızlık 61 47 1.02 (0.57, 1.84) Uykusuzluk** 61 48 2.16 (1.15, 4.06) Ses kısıklığı 60 48 1.35 (0.63, 2.87) Halsizlik** 61 48 2.29 (1.25, 4.19) Günlük aktiviteler 61 48 1.70 (0.95, 3.03)
Relaps KHAK de Oral Topotecan
AMR 2. Seçimde Faz II Çalışmalar Yazar Onoda JCO 2006 Ettinger JCO 2010 Çalışma Populasyonu Refrakter N=16 Sensitif N=44 Tedavi ORR (%) AMR 50 52 Med PFS (ay) 2.6 4.2 MedOS (ay) 10.3 11.6 Refrakter N=75 AMR 21 3.2 6.0 Inoue JCO 2009 Refrakter N=36 Sensitif N=23 AMR vs. TOPO 38 13 3.5 2.2 8.1 8.4 Jotte JCO 2011 Sensitif N=76 AMR vs. TOPO 44 13 4.5 3.3 9.2 7.6
AMR vs TOPO - Toksisite Jotte R. et al., JCO 2011
Inoue et al 2009
KHAK de Faz III N~600 KHAK Yaygın veya sınırlı Sensitif veya refrakter Daha önce 1 seçim KT almış ECOG performans durumu 0-1 Stratifikasyon: Sensitif/Refrakter; Yaygın/Sınırlı R A N D O M İ Z E 2: 1 Amrubicin IV 40 mg/m 2 1x daily on d 1-3 q 3 w Topotecan IV 1.5 mg/m 2 1x daily on d 1-5 q 3 w Primer amaç: Genel Survival İkincil amaçlar: ORR, PFS, TTP, yaşam kalitesi, toksisite, sparse PK Analizler: İnterim (ölümler = 294), Final (ölümler = 490)
Act-1: Protokole son eklemeler Ana noktalar Amendment 6 G-CSF tüm kürlerde tüm hastalarda zorunlu Amendment 7 Stabil hastalık >90 gün = sensitif (daha önce refrakter) En iyi 1 st seçime cevap olarak PD (süreden bağımsız olarak) = refrakter (daha önce > 90 gün ise sensitif) FDA tarafından kabul edilmiş
KHAK de Picoplatin
Topotecan <60gün : 23 vs 13 hafta KHAK de Picoplatin
Akciğer Kanserinde En Sık Rastlanan Edinsel Moleküler Anomaliler Bozukluk SCLC NSCLC Mikrosatellit instabilite ~ %35 ~ %22 Otokrin luplar GRP/GRP reseptör; SCF/KIT TGF-alfa/EGFR; heregulin/erbb2; HGF/MET RAS nokta mutasyonu < %1 %15-%20 EGFR mutasyonu < %1 < %10 (Batı); ~%40 (Asya) EML4-ALK %0 %3-%7 MYC ailesi aşırı ekspresyonu %15-%30 %5-%10 P53 inaktivasyonu ~ %90 ~ %50 RB inaktivasyonu ~ %90 %15-%30 P16 INK4A inaktivasyonu %0-%10 %30-%70 LKB1 inaktivasyonu ~%40-%60 (IHC) %20-%40 Sık allelik kayıp 3p, 4p, 4q, 5q, 8p, 10q, 13q, 17p, 22q 3p, 6q, 8p, 9p, 13p, 17p, 19q Telomeraz aktivitesi ~ %100 %80-%85 BCL2 ekspresyonu %75-%95 %10-%35
KHAK de İmatinib c-kit 1+ c-kit 2+ 69% positif c-kit 3+ Dy et al., Ann Oncol 2005
KHAK de Hedefe Yönelik Ajanlar Yazar Ajan KT Hedef kitle Faz n RR Sonuçlar OS/PFS Özet TKs inhibitörleri Dy et al, 2005 Relaps, resistan/ sensitif [c-kit +] II 29 OR yok SD yok OS: R = 3.9 S = 5.3 Klinik etki yok Krug et al, 2005 Relaps, resistan/ sensitif [c-kit +] II 12 OR yok SD yok OS = 2 Klinik etki yok Johnson et al, 2003 Schneider et al, 2006 Spigel et al, 2007 Imatinib Carbo irino - ED, 1. seçim - Relaps, sensitif ED, IP sonrası PD yoksa [c-kit +] II 19 OR yok Klinik etki yok II 14 OR yok OS =10 ED, 1. seçim II 68 PR=66% OS=8.4 Moore et al, 2006 Gefitinib Relaps, resistan/ sensitif II 18 PR yok SD = 10% OS = 206 gün Hastalık stabilitesi sağlanamadı Tek KT e üstünlük yok Klinik etki yok R, resistan (KT e cevap sonrası 60 90 günde relaps) S, sensitif (KT e cevap sonrası 60 180 günde relaps)
mtor Yolağı The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)
ECOG 1500: Yaygın evre KHAK de İdame Temsirolimus Faz II Pandya et al. ASCO 2005
VEGF İnhibitörleri
EORTC 08061: Yaygın evre 1. seçim veya sensitif relaps olan KHAK de Sunitinib - Faz II Hasta 1 Hasta 2 Courtsy of M.O Brien
İnsulin Reseptör Ailesi ve İnsulin-benzeri GF Aksı
KHAK de IGF1R (N=84) %77 IGF1R IHC SCORE 0 IGF1R IHC SCORE 105 IGF1R IHC SCORE 350 IGF1R DISOMY IGF1R HIGH POLYSOMY IGF1R AMPLIFICATION Badzio et al., J Thorac Oncol 2010 %18.5
Ekstrinsik ve intrinsik pro-apoptotik yolaklar 3 1 2 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)
KHAK de Hedefe Yönelik Ajanlarla Devam Eden Çalışmalar Ajan Durum Pro-apoptotik stratejiler Apoptotik supressor XIAP e karşı antisense oligonükleotid (1) XIAP e karşı küçük molekül inhibitörler (1) bcl-2 e karşı küçük molekül inhibitörler (2) Ekstrinsik yolak (3): - Recombinan TRAIL Faz I/II Preklinik Faz I Faz I/II - DR4/DR5 e agonistik monoklonal antikorlar
Özet KHAK de gelişmeler çok çok yavaş ilerliyor Sigaraya karşı savaş en etkili yöntem Yeni çalışmalar için öneriler Yeni ilaçlar ilk seçimden sonra idamedeki yeri KHAK tedavisinde görülen nötropeninin önemi Kemik metastazları Erken evrede cerrahinin yeri Tedavi sonrası izlem standardı Destek tedavisinde beslenmenin rolü, ne zaman başlanmalı (erken vs geç dönem)