Over Kanserinde Tedavi Standartları Prof.Dr. Adnan AYDINER İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü
Opere Evre I - II Epitelyal Over Kanserinde Adjuvant Tedavi Evre IA-IB Evre IC-II Grad 1 Grad 2 Grad 3, clear cells İzlem Carboplatinli adjuvant kemoterapi Takip A. Gonzalez Martın et al. Clin Transl Oncol, 2013
EVRE III-IV
Neoadjuvan kemoterapi hangi hastalarda endikedir? Neoadjuvan kemoterapinin avantajları nelerdir?
1. Yaygın intraabdominal over kanseri, başarısız optimal sitoreduksiyon riskini arttırır mı? 2. Anlamlı komorbititesi olan (ör: KKY hikayesi) hastalarda majör abdominal cerrahi ölüm riskini arttırır mı?
NACT + IDS vs. PDS Over, Tuba, veya Periton Kanseri FIGO Evre IIIC/IV (N = 670) Randomizasyon PDS NACT 3 x platinum-bazlı KT IDS (zorunlu değil) 3 x platinum-bazlı KT 3 x platinum-bazlı KT PD yok ise IDS 3 x platinum-bazlı KT Primer sonlanım: OS İkincil sonlanım: PFS, QOL, AEs NACT = neoadjuvant chemotherapy; IDS = interval debulking surgery; PDS = primary debulking surgery; FIGO = International Federation of Gynaecology and Obstetrics; KT = kemoterapi; PD = progresif hastalık; QOL = quality of life; AEs = adverse events. Vergote et al, 2008, 2010.
NACT + IDS vs. PDS: ITT Analizi HR = hazard ratio. Vergote et al, 2010.
NACT + IDS vs. PDS Cerrahi, özellikler Postoperatif mortalite (< 28 gün) PDS, % (n = 329) NACT IDS, % (n = 339) %2.5 %0.7 Postoperatif ateş grad 3/4 %8.1 %1.7 Fistül (barsak/gu) %1.2 / %0.3 %0.3 / %0.6 Ameliyat süresi (dk) 180 180 Eritrosit transfüzyonu %51 %53 Kanama grad 3/4 %7.4 %4.1 Venöz grad 3/4 %2.6 %0 GU = genitoüriner Vergote et al, 2008, 2010.
Sağkalım zamanı: Ülke Bazında Evre IIIC veya IV Over Kanserinde Neoadjuvant Kemoterapi veya Primer Cerrahi Supplement to: Vergote I et al. N Engl J Med 2010;363:943-53
Zamana bağlı Survival Hazard Upfront surgery 2 months Neoadjuvant Supplement to: Vergote I et al. N Engl J Med 2010;363:943-53
NACT Yeni bir Standart Yaklaşım mı? Hangi Hastalar için? Hayır Chi et al. Randomize çalışmalarda, primer debulking cerrahi bazı randomize çalışmalara göre daha kötü sağkalım sonucu vermiştir. Evet Vergote et. al. Randomize çalışmalarda seçim kriterleri nedeni ile farklı sonuçlar vardır. NACT sadece prospective olarak evre IIIC ve IV hastalarda yapılmıştır daha erken evrelerde maksimum cerrahi sonrası kemoterapi standarttır
IV vs IP Primer Kemoterapi? IP kemoterapinin risk ve yararları nelerdir? Kapanan GOG çalışmasında hangi kollar vardır? Bu çalışma sonucu geçerli olana kadar, IP kemoterapi rutin önerilir mi, hangi rejim kullanılmalı?
Primer Tedavi: IP Median PFS (ay) Median OS (ay) HR IV IP IV IP HR GOG 104 41 49 0.76 (p =.02) GOG 114 22 28 0.78 (p =.01) GOG 172 18.3 23.8 0.80 (p =.05) 52 63 0.81 (p =.05) 50 66 0.75 (p =.03) Alberts et al, 1996; Markman et al, 2001; Armstrong et al, 2006.
Paclitaxel: Haftalık dose-dense vs Standart doz q 3 hafta Avantaj ve dezavantajları nelerdir? Yanıtlanmayan sorulara hangi faz III çalışma yanıt vermektedir?
JGOG: Dose-Dense Haftalık Paclitaxel I Pac 180 mg/m 2 Carb AUC = 6 x 6 9 EOC veya PP Evre II-IV Daha önce tedavisiz Stratifiye: Rezidüel hastalık, evre, ve histoloji. Primer sonlanım: PFS İkincil sonlanım: OS II Carb AUC = 6 Pac 80 mg/m 2 /wk x 3 x 6 9 Dose-dense paclitaxel ile daha fazla hematolojik toksisite, tüm protokol tedavisini daha az tamamladı Dose-dense haftalık paclitaxel ile PFS düzeldi Hasta: 637 (ITT) EOC = epithelial ovarian cancer; PP = primary peritoneal cancer; OS = overall survival; JGOG = Japanese Gynecologic Oncology Group; ITT = intent-to-treat; AUC = area under curve. Katsumata et al, 2009.
JGOG: Dose-Dense Haftalık Paclitaxel PFS OS JGOG = Japanese Gynecologic Oncology Group. Katsumata et al, 2009.
Bevacizumab 1 2 3 4 5 Primer tedavide bevacizumabın kemoterapiye eklenmesi ve idamesi klinik anlamlı yarar sağlar mı? Bevacizumab sitotoksik kemoterapi ile birlikte mi verilmeli? Optimal doz, süre, veriliş şekli nedir? Bevacizumab hastalık progrese olana kadar mı verilmelidir? Primer tedavide maliyet-yarar yönünden sorunlar nelerdir?
GOG 218: Tedavi Protokolü Front-Line EOC, PP, veya FT Evre III optimal (makroskopik) Evre III suboptimal Evre IV N = 1,800 (planlanmış) R A N D O M İ Z A S Y O N 1:1:1 Bev 15 mg/kg C AUC 6 P 175 mg/m 2 Placebo C AUC 6 P 175 mg/m 2 Placebo Kol I (CP) II (CP + Bev) Stratifikasyon değişkenleri GOG PS Evre/debulking durumu C AUC 6 P 175 mg/m 2 Bev 15 mg/kg III (CP + Bev) (Bev) C = carboplatin; P = paclitaxel; EOC = epithelial ovarian cancer; PP = primary peritoneal; FT = fallopian tube. Burger et al, 2011. Sitotoksik (6 kür) İdame (16 kür) 15 ay
PFS Oranı (%) GOG 218: Araştırmacı Değerlendirmesi PFS I. Kol II. Kol III. Kol 1.0 0.9 Hasta (n; %) CP (n = 625) 423 (67.7) CP + Bev (n = 625) 418 (66.9) CP + Bev Bev (n = 623) 360 (57.8) 0.8 0.7 Median PFS (ay) 10.3 Stratifiye analiz HR (95% CI) 11.2 0.908 (0.759 1.040) 14.1 0.717 (0.625 0.824) 0.6 Tek yönlü p değeri (log rank).080 a <.0001 a 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 a p =.0116 Burger et al, 2010. CP (Arm I) + Bev (Arm II) + Bev Bev idame (Arm III) 0 12 24 36 Zaman (Ay, Randomizasyon sonrası)
Yaşayan hasta oranı (%) GOG 218: OS Analizi Son PFS Analizi Sırasında (Ocak 2010) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Arm I CP (n = 625) Arm II CP + Bev (n = 625) Arm III CP + Bev Bev (n = 623) Hasta (n; %) 156 (25.0) 150 (24.0) 138 (22.2) Median (ay) 39.3 38.7 39.7 HR a 1.036 (95% CI) (0.827 1.297) 0.915 (0.727 1.152) Tek yönlü p.361.252 a Stratifiye analiz Burger et al, 2010. No. at risk 0 12 24 36 48 Zaman (Ay, randomizasyon sonrası) 625/625/623 442/432/437 173/162/171 46/39/40
ICON7: Çalışma Protokolü Front-Line EOC, PP, veya FT Evre I/IIA (grad 3) Evre IIB/C Evre III Evre IV N = 1,520 (planlanmış) C AUC 6 a P 175 mg/m 2 C AUC 6 a P 175 mg/m 2 Primer sonlanım: PFS İkincil sonlanım: OS, RR, QOL, güvenlik, maliyet etkinliği, öteleme IRC yok Stratifikasyon değişkenleri Evre/cerrahi Cerrahi sonrası geçen süre GCIG grubu Bev 7.5 mg/kg 12 ay V a Might vary based on GCIG group. GCIG = Gynecologic Cancer Intergroup; IRC = independent review committee; RR = response rate; QOL = quality of life. Perren et al, 2011.
GOG 218 ve ICON7 de Temel Farklar Çalışma GOG 218 ICON7 Çalışma protokolü Hasta poulasyonu Ek Son Nokta Çift-kör, plasebo kontrollü 3-kollu Bev 15 ay Bev doz: 5 mg/kg/hafta Evre III (suboptimal) Evre III (optimal, görülebilir/palpe edilebillir) Evre IV OS analizi (PFS sırasında) IRC Open-label 2-kollu Bev 12 ay Bev doz: 2.5 mg/kg/hafta Evre I veya IIA (grad 3/clear cell) Evre IIB-IV (hepsi) Son OS analizi IRC yok IRC = independent review committee;
ICON7 PFS: Güncellenmiş sonuçlar Control 17.4 Research 19.8 Kristensen et al, 2011.
Progresyonsuz Yaşayanların Oranı (%) PFS: Yüksek Risk Grubu (Ad Hoc Analizi) Yüksek Risk: Evre IIIC Suboptimal/Evre IV 1.00 Kontrol (n = 234) Araştırma (n = 231) 0.75 0.50 Vaka, n (%) 173 (74) 158 (68) Median (ay) 10.5 15.9 Log-rank testi p <.001 HR (95% CI) 0.68 (0.55 0.85) Restricted ortalama 13.3 16.5 0.25 0 Kontrol Araştırma 10.5 15.9 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Risk altındaki vaka Kontrol 234 205 98 36 14 2 Araştırma 231 213 159 56 10 1 Zaman (ay) Kristensen et al, 2011.
Ara Analiz: OS Kristensen et al, 2011.
Sonuçlar İleri over kanserinde karboplatin/paclitaxel standart tedavi Neoadjuvant kemoterapi evre IIIC ve IV hastalarda kabul edilebilen bir yaklaşım Doz yoğun paclitaxel standart paclitaxelden daha üstün Seçilmiş hastalarda IP kemoterapi deneyimli merkezlerde kabul edilebilir bir seçenek Bevacizumab paclitaxel karboplatin ile birlikte ve idamede verildiği zaman PFS uzar, OS uzamaz
Opere İleri Evre Over Kanserinde İlk Seçenek Sistemik Tedavi Seçenekleri Evre III ve IV Over Kanseri Makroskopik reziduel hastalık olmaksızın Evre III hastalık: Intraperitoneal KT* [I,A] Carbo-paclitaxel (q3wks [I,A] vs. dense-dose [IB]) <1cm makroskopik reziduel hastalığın olduğu Evre III hastalık: Intraperitoneal KT* [I,A] Carbo-paclitaxel (q3wks [I,A] vs.dense-dose [I,B]) >1cm reziduel hastalığın olduğu Evre III-IV hastalık: Carbo-paclitaxel (q3wks [I,A] vs. dense-dose [I,B]) * Seçim kriterleri uygun ise
REKÜRREN HASTALIKTA TEDAVİ
Rekurren OC de PFI, iki ilaç (platinum ile) bir ilaçtan daha iyi. Çalışma N Öncesi taksan (%) 6-12 Ay (%) a ICON 4 802 43 25 GEICO 9801 81 87.20 42.30 AGO-EORTC 356 70 40 CALYPSO 973 35 99 Tedavi PFS (ay) HR 95 % CI OS (ay) Carboplatin 9 24 0.76 0.66 0.89 Carboplatin Pac 12 29 Carboplatin 8.4 17 0.54 0.32 0.92 Carboplatin Pac 12.2 Carboplatin 5.8 17.3 0.72 0.58 0.90 Carboplatin Gem 8.6 18 Carboplatin Pac 9.4 0.821 0.72 0.94 Carboplatin PLD 11.3 a Rate of patients with a platinum-free interval of 6 12 months PFS progression-free survival, OS overall survival, HR hazard ratio, 95 % CI 95 % confidence interval A. Gonzalez Martın et al. Clin Transl Oncol, 2013
Bevacizumab Progresyona kadar bevacizumabın kemoterapiye eklenmesi rekürren over kanserinde sadece kemoterapiye göre avantaj sağlar mı? Bevacizumabın monoterapi ve kombinasyon kemoterapisinde toksisitesi nasıldır? Yan etkiler daha önce yoğun tedavi alanlarda almayanlara göre farklılık gösteriyor mu* Bevacizumab toksisitesini önceden tahmin edebileceğimiz yaklaşımlar var mı?
OCEANS: Çalışma Protokolü Platinum-Duyarlı ROC a Ölçülebilir hastalık ECOG 0/1 Öncesinde KT almamış Öncesinde BEV almamış (N = 484) CG + PLA Carboplatin AUC 4 Gemcitabine 1,000 mg/m 2 Gün 1, 8 Progresyona kadar PLA q3wks Carbopaltin AUC 4 Stratifikasyon Değişkenleri Platinumsuz süre (6 12 vs. > 12 ay) CG + BEV Rekürrent hastalığa yönelik sitoreduktif cerrahi (evet vs. hayır) Progresyona kadar BEV 15 mg/kg q3wks CG: 6 kür (10 küre kadar) Gemcitabine 1,000 mg/m 2 Gün 1, 8 a EOC, PP, veya FT kanseri. ROC = rekürrent over kanseri; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group. Aghajanian et al, 2011.
PFS Oranı (%) OCEANS: PFS ye ilişkin ilk analiz 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 ORR GC: 57.4% GC+B: 78.5% p <.0001 CG + PLA (n = 242) CG + BEV (n = 242) Vaka, n (%) 187 (77) 151 (62) Median PFS (ay) (95% CI) Stratifiye analiz HR (95% CI) Log-rank p değeri 8.4 (8.3 9.7) 0.484 (0.388 0.605) <.0001 12.4 (11.4 12.7) 0 6 12 18 24 30 Zaman (ay) Risk altındaki sayı CG + PL 242 177 45 11 3 0 CG + BV 242 203 92 33 11 0 Aghajanian et al, 2011.
OCEANS: Objektif Cevap 100 80 60 40 % 78.5 57.4 PR = 61 PR = 48 Fark: 21.1% p <.0001 DOR CG + PL (n = 139) CG + BV (n = 190) Median (ay) 7.4 10.4 HR (95% CI) 0.534 (0.408 0.698) 20 0 CR = 9 CG + PL (n = 242) CR = 17 CG + BV (n = 242) p <.0001 a a Sadece tanımlama yapmak amacı ile karşılaştırıldı Aghajanian et al, 2011.
OCEANS: Toksisite Hastalar (%) CG + PLA (n=233) CG + BEV (n= 247) ATE, tüm gradlar 1 3 VTE, grad 3-4 3 4 MSS kanama, tüm gradlar <1 1 Non-MSS kanama, grad 3-4 1 4 KKY, grad 3-4 1 1 Nötropeni, grad 3-4 56 58 HT, grad 3-4 <1 17 Fistül, abse <1 2 Gİ perforasyon, tüm gradlar 0 0 ATE arterial Tromboemboli; VTE venoz tromboemboli; MSS merkezi sinir sistemi; KKY kronik kalp yetersizliği; HT hipertansyon; Gİ - gastrointestinal Aghajanian et al, 2011.
GOG 213 Platiniumduyarlı, rekürrent EOC, PP, FTC Öncesinde Bev almış olabilir N=600 Cerrahiye aday? Evet R Hayır R C AUC 5 P 175 mg/m 2 C AUC 5 P 175 mg/m 2 Cerrahi Stratifikasyon değişkenleri Rekürrens zamanı Cerrahi yok Progresyona kadar Bev 15 mg/kg Primer sonlanım OS (ikincil sitoreduksyon), OS (Bev) İkincil sonlanım: PFS, QOL, hipersensitivite, öteleme IRC mevut değil
AURELIA (GINECO) Platinium-dirençli EOC, PP, FTC, (PFI < 6 ay) Öncesinde Bev almış olabilir N=332 Progresyona kadar KT Progresyona kadar KT P R O G R E S S I O N Hekimin seçimi: SOC veya Bev 15 mg/kg q3wks SOC Stratifikasyon değişkenleri Kemoterapi rejimi Almış olduğu antianjiojenik tedavi PFI< 3 vs 3-6 ay *15 mg/kg q3wks if combined with Topo q3wks SOC standard of care; PFI progression free interval; Topo topotecan Bev 10 mg/kg q2wks* to progression Kemoterapi seçenekleri (hekimin seçimi) Haftalık Pac 80 mg/m 2 Topo 4 mg/m 2 D1.,8.,15 or 1.25mg/m 2 D1-5 q3wks PLD 40 mg/m 2 D1 q4wks Primer sonlanım: PFS İkincil sonlanım: ORR, PFI, OS, QOL, safety US NIH, 2010.
Estimated Probability (%) Progression-Free Survival 1.0 0.8 0.6 0.4 CT (n = 182) BEV + CT (n = 179) Events, n (%) 166 (91%) 135 (75%) Median PFS (mos) (95% CI) HR (unadjusted) (95% CI) Log-Rank p Value (2-sided, unadjusted) 3.4 (2.2 3.7) 0.48 (0.38 0.60) <.001 6.7 (5.7 7.9) 0.2 No. at risk: CT BEV + CT 0 3.4 6.7 0 6 12 18 24 30 Time (mos) 182 93 37 20 8 1 1 0 0 179 140 88 49 18 4 1 1 0 Median duration FU: 13.9 mos (CT arm) vs. 13.0 mos (BEV + CT arm) Pujade-Lauraine et al, 2012.
Sonuç Rekürren over kanserinde bevacizumab aktif bir ajan Bevacizumab ile platinli kemoterapi kombinasyonu sadece kemoterapiye göre PFS yi uzatmakta
Nüks Eden Over Kanserinde Tedavi Seçenekleri (PFI ile tanımlanmış) Farklı Altgrupların Tedavisi (Progression Free-Interval ile tanımlanmış) PFI < 6 m PFI 6-12 m PFI > 12 m MONOTERAPİ [IA]: PDL, haftalık Placlitaxel, Gemcitabine, Topotecan Tek ajan kemoterapi (haftalık paclitaxel, PLD, topotecan) Platinum ile kombine: Platinum kombinasyonları: Carbo + PDL [I,A] Carbo + GEM [I,A] Carbo + PAC [I,B] + Bevacizumab Carbo + GEM + Bevacizumab [I,A] Monoterapi*. Cerrahi açısından değerlendirilmeli [II,A]. Platinum kombinasyonları [I,A]: Carbo + PLD Carbo + GEM Carbo + PAC + Bevacizumab Carbo + GEM + Bevacizumab [IA]
Over Germ Hücreli Tümörlerin Tedavisi Evre Cerrahi (Endike ise fertilitekoruyucu cerrahi) Kemoterapi Gözlem (Surveillance policy) Disgerminom Evre IA Evre IB-IC Evre IIA-IV - () İmmatür teratom Evre IA G1 Evre IA G2-G3 Evre IB-IC Evre IIA-IV - ()* (x) Yolk kesesi tümörü Evre IA Diğer Evreler - önerilen; (x) bazı araştırmacılardan önerilmiş; (-) terapi yok *Properly surgical staged Colombo et al. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii20 vii26, 2012
Over Sex Kord Stromal Tümörlerin Tedavisi Evre Cerrahi Kemoterapi Gözlem (Surveillance policy) Granulosa cell tumörü Evre A-IC Evre IIA-IV Sertoli-Leyding cell tumörü Evre IA Tüm evreler kötü diferansiye veya heterolog elemanlı - - - önerilen; (-) tedavi yok Colombo et al. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii20 vii26, 2012