Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserlerinde Radyoterapiye Yanıtın Değerlendirilmesinde CYFRA 21.1 Tümör Belirleyicisinin Rolü

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserlerinde Radyoterapiye Yanıtın Değerlendirilmesinde CYFRA 21.1 Tümör Belirleyicisinin Rolü Murat BAŞ*, Beytiye BAŞ**, Münir TELATAR**, Orhan DEĞER***, Tevfik ÖZLÜ****, Aydın YAVUZ***** * Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, VAN ** Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı, *** Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı, **** Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ***** Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, TRABZON ÖZET Sitokeratinler normal epitel hücreleri, tümör ve kültür hücrelerinde yerleşik iskelet proteinleridir. Son yıllarda, küçük hücreli dışı akciğer kanserli olguların serumlarında ölçülebilen, bir sitokeratin 19 alt ünitesinin CYFRA 21.1 olarak adlandırılan yeni bir tümör belirleyicisi olduğu bildirilmektedir. Bu çalışmamızda küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde radyoterapiye yanıt ile serum CYFRA 21.1 düzeyleri arasındaki ilişki araştırılmıştır. Elli sağlıklı ve 54 küçük hücreli dışı akciğer kanserli olgudan alınan serum örneklerinde CYFRA 21.1 düzeylerinin küçük hücreli dışı akciğer kanserli olgularda sağlıklı bireylere göre anlamlı derecede yüksek olduğu saptandı (p= 0.0001). Cutt off değeri 2.5 ng/ml olarak kabul edildiğinde küçük hücreli dışı akciğer kanserli olgularda sensitivite %65.7, spesifite %75.9 olarak saptandı. Epidermoid karsinomlu olguların nonepidermoid karsinomlu diğer histolojili gruba göre sensitivitesi anlamlı derecede yüksekti. Radyoterapi sonrası tedaviye yanıt veren olguların serum CYFRA 21.1 düzeylerinde, tedaviye yanıt vermeyen olgulara göre anlamlı derecede azalma saptandı (p= 0.0001). Bu bulgular küçük hücreli dışı akciğer kanserli olgularda serum CYFRA 21.1 in hastalığın yaygınlığını ve tedavinin seçimini göstermede yardımcı olabilecek, kullanışlı bir tümör belirleyicisi olduğunu düşündürmektedir. Sonuç olarak serum CYFRA 21.1 düzeyi, küçük hücreli dışı akciğer kanserli olgularda özellikle epidermoid karsinomlu olgularda, radyoterapi ve sonrası hastalığın takibinde tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde kullanışlı bir tümör belirleyicisi olduğunu düşünmekteyiz. ANAHTAR KELİMELER: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri, radyoterapi, CYFRA 21.1 SUMMARY THE ROLE OF SERUM CYFRA 21.1 LEVEL AT THE ASSESSMENT OF RADIOTHERAPY EFFECY IN THE NONSMALL CELL LUNG CANCER Cytokeratins are the intermediate filaments of the cytoskeletal protein located in normal epithelia, tumor, and cultured cells. Recently, a fragment of cytokeratin subunit 19, referred to as CYFRA 21.1 detected in the serum of patients with nonsmall cell lung cancer, has been reported as a new tumor marker.in this study, we investigated the relationship between levels of CYFRA 21.1 and the efficacy of radiotherapy. Serum CYFRA 21.1 levels were obtained by means of immunoradiometric assay using the CYFRA 21.1 enzyme immunoassay kit. Serum samples from 54 lung cancer patients and 50 healthy subjects and in 54 patients with primary lung cancer. CYFRA 21.1 serum concentrations were significantly higher in patients with active cancer than in healthy subjects (p= 0.0001). Using the cutt-off value of 2.5 ng/ml, sensitivity and specificity were 65.7% and 75.9%, respectively. Histologically, the sensitivity was highest for squamous cell carcinomas (84.5%) in comparison with other carcinomas (adenocarcinomas and large cell carcinoma). Following radiotherapy, blood levels of CYFRA 21.1 decreased significantly in responders versus nonresponders (p= 0.0001). These findings 70

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserlerinde Radyoterapiye Yanıtın Değerlendirilmesinde CYFRA 21.1 Tümör Belirleyicisinin Rolü suggest that serum assays of CYFRA 21.1 in NSCLC is useful in the evaluation of disease extent and successive treatment planning. In conclusion, Cyfra 21.1 is a useful serum marker for patients with NSCLC, especially for disease monitoring of patients with squamous cell carcinoma after radiotherapy. KEY WORDS: Non small lung cancer, radiotherapy, CYFRA 21.1 GİRİŞ T.C. Sağlık Bakanlığı nın 1991-92 yıllarındaki istatistik verilerine göre, akciğer kanserleri tüm kanserler içinde en sık görülen ve en çok ölüm nedeni olarak karşımıza çıkan mediko-sosyal sorunlardan birisidir (1). Akciğer kanserinde tedavi etkinliğini ve sağkalımı belirleyen prognostik faktörler, hastalığın evresi (E), histolojik tipi, tümörün proliferatif fraksiyonu, performans durumu, cinsiyet, yaş ve tümör belirleyicileri olarak kabul edilmektedir (2). Serum Tümör Belirleyicileri: Tümör belirleyicileri çoğunlukla karbonhidrat ya da lipit komponenti içeren proteinlerdir. Tümör belirleyicilerinin tanı değeri ve kullanılabilirliği kanda ölçülebilen konsantrasyonu ile sensitivite ve spesifitesine bağlıdır. Ancak %100 spesifite ve sensitiviteye sahip bir tümör belirleyicisi henüz mevcut değildir. Tümör belirleyicilerinden klinikte; tedavinin etkinliğini tayin etmekte, hastalığın seyrini takip etmekte, rezidual tümörün ayırıcı tanısında, tümörün erken tanısında, tümörün prognozunu tayin etmekte büyük ölçüde faydalanılmaktadır (3). Akciğer kanserlerinin tedavisi sonrasında tümördeki değişikliği gösteren güvenilir bir tümör belirleyicisinin olması, tedavi yöntemi ve etkinliğinin saptanmasında ve takip etmede yardımcı olacaktır. Küçük hücreli dışı akciğer kanser (KHDAK) li olgular için karsinoembriyojenik antijen (CEA), squamoz hücreli karsinom (SCC), doku polipeptid antijeni (tissue polypeptide antigen-tpa), serum alfa-1, 3 fucosyl transferase gibi bazı tümör belirleyicilerin, evreleme, prognozun belirlenmesinde kullanılabileceği, kemoterapi, cerrahi tedavi ve radyoterapinin etkinliğini tayin etmede katkıda bulunabileceği (4), ancak bu tümör belirleyicilerin birçoğunun duyarlılığının oldukça düşük olduğu (2) rapor edilmiştir. KHDAK lerinde görülen yeni bir tümör belirleyicisi daha mevcut olup, bu sitokeratin 19 a karşı geliştirilmiş olan CYFRA 21.1 dir (2-4). Örneklerin tükrükle bulaşmasından, belirgin bir yükselmeye neden olacağından kaçınılmalıdır (3). Cyfra 21.1 cins, yaş, sigara alışkanlığı, ya da gebelik gibi etkileyici diğer faktörlere bağımlı bir tümör belirleyicisi değildir. KHDAK lerinde özellikle epidermoid karsinomlarda, sadece izlemde değil, aynı zamanda uygulanan tedavinin etkinliğini tayin etmede de kullanışlı bir tümör belirleyicisi olduğu rapor edilmiştir (3,5-7). CYFRA 21.1 in KHDAK lerinde %60-%95 lik spesifite oranı ile CEA (%18-%29) ve SCC (%17-%31) gibi diğer tümör belirleyicilerden anlamlı derecede üstün olduğu bildirilmiştir (3). KHDAK lerinin radyoterapiye cevabının serum CYFRA 21.1 düzeyi ile ilişkisini değerlendiren çalışmalar çok az sayıda ve yetersizdir. Bu çalışmanın amacı, radyoterapi uyglanan KHDAK li olgularda radyoterapiye yanıtın değerlendirilmesinde ve hastalığın takibinde serum CYFRA 21.1 tümör belirleyicisinin değerini araştırmaktır. GEREÇ ve YÖNTEM Bu çalışma 1997-1998 yılları arasında Karadeniz Teknik Üniversitesi Radyasyon Onkolojisi Polikliniği ne sadece radyoterapi için müracaat eden, operasyon uygulanmış veya inoperabl kabul edilen 54 KHDAK li olgu üzerinde yapılmış prospektif bir incelemedir. Histoloji ve diferansiyasyon tanımlamasında Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) nün kriterleri kullanıldı. Çalışmaya sadece KHDAK li olgular alındı ve istatistiki değerlendirmede adenokanser ile büyük hücreli akciğer kanseri birlikte aynı grupta değerlendirildi. Histolojisi belirlenmemiş ya da KHDAK histolojisine sahip olgular, radyoterapi öncesi ve radyoterapi sonrası 3 aylık sürede başka bir tedavi yöntemi uygulanan olgular, radyoterapi sırasında veya sonrasındaki ilk 3 ayda ex olmuş veya uzak metastaz gelişmiş olgular, radyoterapisini tamamlamamış olgular ve evre IV olgular genellikle sistemik tedavi gerektireceği için çalışmaya alınmadı. Sadece lokoregional evredeki (I, II, IIIA ve IIIB) olgular çalışmaya dahil edildi. Evrelendirme, Union Internatıonal Cancer Committee (UICC) e göre TNM (T: Tümör N: Lenf Nodu M: Uzak Metastaz) sistemine göre yapıldı. İstatistik değerlendirmelerinde olgu sayısının azlığı nedeni ile erken evre (I ve II) ve ileri evre 71

Baş M, Baş B, Telatar M, Değer O, Özlü T, Yavuz A. (III ve IV) olarak esas alındı. Tümör boyutu TNM sistemindeki T1, T2, T3, T4 olarak değerlendirildi. Ancak istatistik hesaplamalarda olgu sayısının azlığı nedeni ile T1 ve T2 birlikte, T3 ve T4 ayrı ayrı değerlendirildi. Her olguya klinik muayene, PA akciğer grafisi, bilgisayarlı akciğer tomografisi, tüm vücut kemik sintigrafisi, bronkoskopi, abdominal ultrasonografisi ve bazı olgulara gerektiğinde bilgisayarlı beyin tomografisi, torakoskopi ve mediastinoskopi yapıldı. Radyoterapi uygulamasında Kobalt-60 teleterapi cihazı (Alcylon-II) ve Yüksek Enerjili Lineer Akseleratör (Satürn 43 F) megavoltaj tedavi cihazları kullanıldı. Radyoterapi iki ayrı doz şemasında a. Total 55 Gy: 180-200cGy/fr/gün x 25-22 fr=45 Gy + boost: 180-200cGy x 5fr=10Gy ve b. Toplam: 4800cGy: 320cGy x 11 fr= 3520cGy + boost: 320 cgy x 4 fr= 1280cGy) ve mediasteni de içine alan, paralel karşılıklı iki saha şeklinde uygulandı. Radyoterapiye yanıt, DSÖ tarafından belirlenen a. Tam yanıt (TY), b. Parsiyel yanıt (PY), c. Minimal yanıt (MY), d. Stabil hastalık (SH), e. Progressif hastalık (PH) olarak değerlendirildi ve istatistiki hesaplamalarda tedaviye yanıt veren olgular (Tam yanıt + Parsiyel yanıt + Minimal yanıt + Stabil hastalık) ve tedaviye yanıt vermeyen olgular (PH) olarak iki grupta değerlendirildi. Tedavi sonrası 1. ay, 3. ay ve 6. aylarda olguların kontrol muayeneleri, tetkikleri ve serum örnekleri tekrarlandı. Çalışmaya alınan son olguda yeterli takip edilme süresi oluşmadığından sağkalım değerlendirmesi yapılmadı. Serum CYFRA 21.1 düzeylerini ölçmek için, radyoterapi endikasyonu konulmuş 54 KHDAK li olgudan ve 50 sağlıklı veya benign akciğer hastalıklı kontrol grubundaki olgulardan radyoterapi öncesi, radyoterapi sonrası 1. ay ve 3. ayda 5 cc venöz kan vakumlu tüpler yardımı ile serum örnekleri alınarak, santrifüje edildi. Serumlar, eş zamanlı ölçümler yapılmak üzere yaklaşık 3 ay süresince -20 C de muhafaza edildi. Çalışma esnasında kitler ve serumlar çalışmaya başlamadan önce oda sıcaklığına getirildi. Centocor CYFRA 21.1 RIA ticari kiti kullanıldı. Tüplere KS-19.1 antikoru emdirilmiş boncuk 100 mikrolitre hasta serumu standartlar, kontrol ve I-125 ile işaretli BM-19.21 antikoru konarak 8 C de 20 saat enkübe edildi. Tüpler bağlanmayan materyali uzaklaştırmak için distile su ile yıkanıp, boncuklar başka bir tüpe transfer edildi. Boncuklu tüpler I- 125 ile kalibre edilmiş Gamma Counter de 1 dakika süre ile sayıldı ve mililitre de nanogram (ng/ml) cinsinden sonuçlar saptandı. Ölçümlerde Gamma Counter cihazı ve RIA (Radio Immun Assay) yöntemi kullanıldı. SPSS WIN 6.0 Bilgisayar istatistik programında Wilcoxon rank, Anova-Freidmann, Mann Whitney U, Kruskal-Wallis ve t-testi kullanıldı. Grafikler Statica ve Harward Grafic Wın altında yapıldı. SONUÇLAR Olguların genel özellikleri Tablo 1 ve 2 de gösterilmiştir. Olguların %90.7 si (n= 49) erkek, %9.3 ü (n=5) kadın ve erkek/kadın oranı 9.8 idi. Ortalama yaş 60.1, medyan yaş 60.0 (r: 37.0 76.0) idi. Olguların %77.8 i (n=42) epidermoid karsinom, %18.5 u (n=10) adenokanser ve %3.7 si (n= 2) büyük hücreli akciğer kanseri idi. Histoloji ile serum CYFRA 21.1 düzeyleri arasındaki ilişki incelendiğinde; Epidermoid karsinomlu olguların tedavi öncesi/başlangıç ve tedavi sonrası ortalama serum CYFRA 21.1 düzeyleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı iken (p= 0.0077) nonepidermoid karsinom histolojili (Adenokanser + büyük hücreli akciğer kanseri) olguların tedavi öncesi ve sonrası serum CYFRA 21.1 düzeyleri arasındaki fark anlamlı değildi (p= 0.097). Cutt-off değeri 2.5 ng/ml olarak kabul edildiğinde sensitivite %65.7, spesifite %75.9 olarak saptandı. Epidermoid karsinomlu olgularda sensitivite %84.5 ve spesifite %87.6, nonepidermoid karsinomlu olgularda sensitivite %55.8 ve spesifite %67.4 olarak saptandı. Cutt-off değeri 3.4 ng/ml olarak kabul edildiğinde sensitivite %62, spesifite %91 olarak bulundu. Epidermoid karsinomlu olgularda %79 ve %95, nonepidermoid karsinomlu olgularda sensitivite %53.1 ve spesifite %69.8 idi. Olguların %87 si (n= 47) differansiye, %13 ü (n= 7) indifferansiye tümör idi. Differansiye tümörlerde tedavi öncesi (8.577 ± 17.718 ng/ml) ve tedavi 72

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserlerinde Radyoterapiye Yanıtın Değerlendirilmesinde CYFRA 21.1 Tümör Belirleyicisinin Rolü Tablo 1. Çalışmaya alınan olguların temel özellikleri. Özellikler Sayı (%) Çalışmaya alınan toplam olgu sayısı 54 (%100) Cins Kadın 49 (%9.3) Erkek 5 (%90.7) Erkek/Kadın oranı 9.8 Yaş Ortalama yaş 60.1 Ortanca yaşı 60.0 En küçük yaş 37.0 En büyük yaş 76.0 Histoloji Epidermoid karsinom 42 (%77.8) Adenokanser 10 (%18.5) Büyük hücreli akciğer kanseri 2 (%3.7) Diferansiyasyon Diferansiye tümör 47 (%87) İndiferansiye tümör 7 (%13) Lokalizasyon Sağ AC 31 (%57.3) Sol AC 23 (%42.7) Evre Evre I 3 (%5.6) Evre II 9 (%16.7) Evre IIIA 12 (%22.2) Evre IIIB 30 (%55.6) Tümör T1 olgular 3 (%5.6) T2 olgular 12 (%22.2) T3 olgular 16 (%29.6) T4 olgular 23 (%42.6) Lenf nodu tutulumu 45 (%83.3) N0 9 (%16.6) N1 14 (%25.9) N2 21 (%38.8) N3 10 (%18.5) sonrası 3. aydaki (8.433 ± 17.940 ng/ml) serum CYFRA 21.1 düzeyleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı iken, (p= 0.0015) indifferansiye tümörlerde tedavi öncesi (3.074 ± 0.647 ng/ml) ve tedavi sonrası 3.aydaki (3.171 ± 0.739 ng/ml) serum CYFRA 21.1 düzeyleri arasında istatistiki olarak anlamlı fark yoktu (p= 0.3679). Primer tümörün yerleşimi, olguların %57.3 ünde (n= 31) sağ akciğerde, %42.7 sinde (n= 23) sol akciğerde yerleşik idi. Olguların %29.6 sında (n= 16) sağ üst lob, %18.5 unda (n= 10) sağ orta lob, %9.25 inde (n= 5) sağ alt lob, %22.2 sinde (n= 12) sol üst lob, %20.3 ünde (n= 11) sol alt lob kaynaklı idi. Olguların %5.6 sı (n= 3) evre-i, %16.7 si (n= 9) evre-ii, %22.2 si (n= 12) evre-iiia ve %55.6 sı (n= 30) evre-iiib idi. Erken evre olgular (I ve II) %22.2, ileri evre olgular (IIIA ve IIIB) %77.8 oranında idi. Olguların tedavi öncesi serum CYFRA 21.1 düzeyleri arasındaki ilişki incelendiğinde, erken evre (3.221 1.081 ng/ml) ve ileri evre (9.190 ± 18.664 ng/ml) olguların başlangıç/tedavi öncesi serum CYFRA 21.1 düzeyleri arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır (p= 0.1602). Erken evre olgularda tedavi öncesi CYFRA 21.1 değerleri ile tedavi sonrası CYFRA 21.1 değerlerindeki değişkenlikte istatistiksel olarak anlamlı fark bulunurken (p= 0.0005), ileri evre olgulardaki CYFRA 21.1 düzeylerinin tedavi öncesi ve sonrası düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p= 0.076). Cutt-off değeri 2.5 ng/ml olarak kabul edildiğinde sensitivite, evre I olgularda %78, evre II olgularda %83.8, evre III olgularda %89.3 olarak saptandı. Cutt-off değeri 3.4 ng/ml olarak kabul edildiğinde sensitivite, evre I olgularda %76.8, evre II olgularda %, 81.5 evre III olgularda %85.9 olarak saptandı. Olguların tümör (T) evresine göre dağılımı T1 olgularda %5.6 (n= 3), T2 olgularda %22.2 (n= 12), T1-2 olgularda %27.7 (n= 15), T3 olgularda %29.6 (n= 16), T4 olgularda %42.6 (n= 23) şeklinde idi. T1-2 tümörlerde tedavi öncesi (6.250 ± 11.123 ng/ml) ve tedavi sonrası 3. aydaki (5.359 ± 8.542 ng/ml) serum CYFRA 21.1 düzeyleri arasındaki fark istatistiksel olarak oldukça anlamlı iken, (p= 0.0004) T3 ve T4 tümörlerde anlamlı fark saptanmadı (sırasıyla p= 0.7203 ve p= 0.1559). 73

Baş M, Baş B, Telatar M, Değer O, Özlü T, Yavuz A. Tablo 2. Çalışmaya alınan olguların tedavi, tedaviye yanıt ve nüks özellikleri. Özellik Sayı (%) Uygulanan tedavi Cerrahi 8 (%14.8) Radyoterapi 54 (%100) Radyoterapiye yanıt Tam yanıt (TY) 3 (%5.6) Parsiyel yanıt (PR) 23 (%42.6) Minimal yanıt (MY) 8 (%14.8) Stabil hastalık (SH) 6 (%11.1) Progressif hastalık (PH) 14 (%25.9) Lokal nüks Var 29 (%53.7) Yok 25 (%46.3) Tüm olguların %83.3 ünde (n= 45) lenf bezi tutulumu saptandı. Olguların %16.6 sı (n= 9) N0, %25.9 u (n= 14) N1, %38.8 i (n= 21) N2, %18.5 u (n= 10) N3 idi. Lenf nodu tutulumu saptanan olgular ve lenf nodu tutulumu saptanmamış olguların tedavi öncesi CYFRA 21.1 düzeyleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p= 0.350). Lenf nodu tutulum seviyesi ile serum CYFRA 21.1 arasındaki ilişki incelendiğinde, sadece N3 ile diğer olgular (N0, N1, N2) arasında anlamlı ilişki saptandı. N0 ve N3 olgularda başlangıç ve tedavi sonrası 3. aydaki serum CYFRA 21.1 düzeyleri arasındaki fark istatistiki olarak oldukça anlamlıydı (sırasıyla p= 0.007 ve p= 0.014). N2 ve N3 olgularda da tedavi öncesi CYFRA 21.1 düzeyleri arasındaki fark ta istatistiki olarak anlamlı idi (p= 0.001). N2 ve N3 olgularda tedavi sonrası 3.aydaki CYFRA 21.1 düzeyleri arasındaki fark istatistiki olarak oldukça anlamlı idi (p= 0.001). Olguların radyoterapiye verdikleri yanıt değerlendirildiğinde; TY oranı %5.6 (n= 3), PY %42.6 (n= 23), MY %14.8 (n= 8), SH %11.1 (n= 6), PH %25.9 (14/54) oranında idi. Toplam yanıt veren olgular %74.1 (n= 40), toplam yanıt vermeyen olgular %25.9 (n= 14) olarak bulundu (Şekil 1). Başlangıç (tedavi öncesi) CYFRA 21.1 seviyeleri arasındaki farkın tedaviye yanıt veren grupta(4.584 ± 7.095 ng/ml) ve tedaviye yanıt vermeyen gruplar (17.237 ± 29.095 ng/ml) incelendiğinde fark istatistikisel olarak oldukça anlamlı (p= 0.001/ t-testi, p= 0.0002/ Mann-Whitney U - Wilcoxon Rank testi) idi. Tedavi sonrası 3. aydaki CYFRA 21.1 düzeyleri arasındaki fark tedaviye yanıt verenler (4.075 ± 5.419 ng/ml) ile yanıt vermeyenlerde (18.254 ± 30.062 ng/ml) istatistikisel olarak oldukça anlamlı idi (p= 0.0001). Tedaviye yanıt veren olgularda tedavi öncesi yükselmiş serum CYFRA 21.1 düzeyinin (4.58 ± 7.09 ng/ml), tedavi sonrası 3.ayda (4.07 ± 5.41 ng/ml) anlamlı derecede düştüğü saptandı (p= 0001). Tedaviye yanıt vermeyen olgularda ise tedavi öncesi Olgu sayısı 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 CR PR MR SD PD Radyoterapiye yanıt Şekil 1. Olguların radyoterapiye verdikleri yanıta göre dağılımları. 74

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserlerinde Radyoterapiye Yanıtın Değerlendirilmesinde CYFRA 21.1 Tümör Belirleyicisinin Rolü yükselmiş serum CYFRA 21.1 (17.236 ± 29.095 ng/ml) düzeyinin, tedavi sonrası 3. ayda (18.254 ± 30.061 ng/ml) anlamlı derecede (p= 0.0003) yükseldiği saptandı. İlk 6 ay içinde 29 (%53.7) olguda klinik-radyolojik nüks saptanırken 25 (%46.3) olguda nükse rastlanmadı. Nüks saptanan olgularda tedavi öncesi CYFRA 21.1 düzeylerinin (12.130 ± 21.93 ng/ml), nüks saptanmayan (2.916 ± 0.794 ng/ml) olgulardakine göre anlamlı olarak farklı olduğu saptandı (p= 0.0001). TARTIŞMA KHDAK li olguların %44-53.6 sında serum CYFRA 21.1 düzeyi, sağlıklı veya benign hastalığa sahip olanlara (%13-30) göre anlamlı derecede yüksek bulunmuş olması nedeniyle CYFRA 21.1, benign ve malign akciğer hastalıklarının ayrımında oldukça spesifik kabul edilmektedir (3). Ancak, negatif CYFRA 21.1 değerlerinin kanserin varlığını ekarte ettirmediği (4), 10-12 ve akciğer kanserlerindeki yüksek spesifite (%95) oranına rağmen, yükselmiş CYFRA 21.1 düzeylerinin de her zaman kanseri göstermediği rapor edilmiştir. Ayrıca değişik çalışmalarda CYFRA 21.1 in KHDAK lerindeki spesifite (%65-95) ve sensitive (%40-%85) oranları değişik bulunmuştur. KHDAK lerinde özellikle epidermoid karsinomlu olgularda histoloji ile anormal serum CYFRA 21.1 düzeyleri arasında istatistiki olarak anlamlı ilişki saptanmıştır (8,13). Literatürde epidermoid karsinomlu olguların diğer histolojili olgulardan anlamlı olarak daha yüksek sensitiviteye sahip olduğu bildirilmiştir (4,14-16). Bizim çalışmamızda cutt-off değeri 2.5 ng/ml olarak kabul edildiğinde epidermoid karsinomlu olgularda sensitivite %84.5 ve spesifite %87.6, nonepidermoid karsinomlu olgularda sensitivite %55.8 ve spesifite %67.4 olarak saptandı. Cutt-off değeri 3.4 ng/ml olarak kabul edildiğinde epidermoid karsinomlu olgularda %79 ve %95, nonepidermoid karsinomlu olgularda sensitivite %53.1 ve spesifite %69.8 idi. Düşük cutt-off değeri esas alındığında bu hem malign hem de benign akciğer hastalığının göstergesi olabilir. Nitekim bu çalışmamızda görüldüğü gibi sensitiviteyi arttırıp, spesifiteyi düşürmektedir. Oysa yüksek cutt-off değeri esas alındığında daha çok malign bir akciğer hastalığının göstergesi olabilir. Bu da yine çalışmamızda görüldüğü gibi spesifiteyi arttırmaktadır. Ayrıca çalışmamızdaki bulgular radyoterapi ile CYFRA 21.1 düzeylerinin özellikle epidermoid karsinomlu olgularda, nonepidermoid karsinomlu olgulara göre anlamlı derecede düştüğünü göstermektedir. Bu da bize epidermoid karsinomlu olgularda teşhiste ve radyoterapinin etkinliğini değerlendirmede CYFRA 21.1 in kullanışlı bir gösterge olduğunu, ancak nonepidermoid karsinomlu olgular için aynı yorumda bulunmanın mümkün olmayacağı sonucuna götürmektedir. Tümörün diferansiyasyonu ile CYFRA 21.1 ilişkisini kanıtlayan fazla çalışma yoktur (13). Bizim çalışmamızda tedavi öncesi CYFRA 21.1 düzeylerinin diferansiyasyon ile anlamlı farklılık gösterdiği saptanmıştı. Ancak çelişkili olarak görülebilecek indiferansiye tümörlerde tedavi öncesi ve sonrası CYFRA 21.1 düzeylerinin değişikliğinde anlamlı fark saptanmaması idi. İndiferansiye tümörlerin radyoterapiye daha iyi yanıt verdiği düşünüldüğünde bu noktanın hala açıklığa kavuşmadığı ve daha geniş serili çalışmalara ihtiyaç olduğu görülmektedir. İleri evre (IV) KHDAK li olgularda, oldukça yüksek serum CYFRA 21.1 seviyeleri saptanmış, istatistiki olarak evre I ve II arasında ve evre II ile IIIa arasında anlamlı fark elde edildiği, serum CYFRA 21.1 düzeyi ile tümör yaygınlığı arasında sıkı bir ilişkinin olduğu bildirilmiştir (4,7,14,17-20). Çalışmamızda Cutt-off değeri 2.5 ng/ml olarak kabul edildiğinde sensitivite, evre I olgularda %78, evre II olgularda %83.8, evre III olgularda %89.3 olarak saptandı. Cutt-off değeri 3.4 ng/ml olarak kabul edildiğinde sensitivite, evre I olgularda %76.8, Evre II olgularda %81.5, evre III olgularda %85.9 olarak saptandı. Erken ve ileri evre olguların tedavi öncesi CYFRA 21.1 seviyeleri arasında anlamlı fark saptanmadı. Erken evre olgularda tedavi öncesi yükselmiş CYFRA 21.1 düzeyinin, tedavi sonrası anlamlı derecede düştüğü saptandı. İleri evre olgularda ise tedavi öncesi yükselmiş CYFRA 21.1 seviyelerinin tedavi sonrasındaki düşüşü istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Bu sonuca göre tümörün erken veya ileri evre durumunu tayin etmede serum CYFRA 21.1 seviyesi yeterli bilgi vermediği, ancak erken evrede tedaviye cevabı değerlendirmede yararlı bir tümör belirleyicisi olduğunu düşündürmektedir. Çalışmamızda da, serum CYFRA 21.1 düzeyinin tedavinin tümör (T) evresine etkisini değerlendirme- 75

Baş M, Baş B, Telatar M, Değer O, Özlü T, Yavuz A. de, yöntemlere yardımcı olabileceği ve bunun da literatür çalışmalarının sonuçlarına uygun olduğu saptanmıştır (4,21). Mediastinal lenf nodu tutulumu olan olgularda, mediastinal tutulumu olmayan olgulara göre daha yüksek CYFRA 21.1 seviyeleri saptandığını bildiren çalışmalar mevcuttur (4,14). Bizim çalışmamızda ise lenf nodunun tutulup tutulmadığını göstermede CYFRA 21.1 kullanışlı bir gösterge olmadığı saptanırken, N3 olgularda serum CYFRA 21.1 seviyesi diğer (N0, N1, N2) olgulara göre anlamlı derecede yüksek saptanmıştır. Bu da şüpheli N3 olgularda CYFRA 21.1 düzeyinin yardımcı bir gösterge olabileceğini düşündürmektedir. Literatürde KHDAK lerinde sadece radyoterapinin etkinliğini serum CYFRA 21.1 seviyesi ile değerlendiren çalışmaya rastlanmamıştır. Çalışmamızın esasını, radyoterapi uygulanan olguların tedaviye yanıtını değerlendirmede serum CYFRA 21.1 in uygun bir tümör belirleyicisi olup olmayacağı düşüncesi oluşturduğu için, karşılaştırma literatürdeki cerrahi tedavi ve/veya kemoterapi uygulanan çalışmaların sonuçları ile yapılmıştır. KHDAK de kemoterapiye yanıt ile CYFRA 21.1 düzeyi arasında çelişkili sonuçlar bildirilmiştir. Bir çalışmada (21) %65 pozitif korelasyon saptanırken, diğer çalışmalarda (22-23) CYFRA 21.1 başlangıç seviyesi ile radyoterapi ve kemoterapiye yanıt arasında istatistiksel olarak hiçbir ilişki saptanamadığı ve CYFRA 21.1 in prognostik bir gösterge olmadığı rapor edilmiştir. Ancak çalışmaların çoğunda (4,10-11,12,15,20, 24-25) tedavinin etkinliğini tayin etmede CYFRA 21.1 in uygun bir tümör belirleyicisi olduğu gösterilmiştir. Çalışmamızda CYFRA 21.1 in serum düzeylerine ilişkin standart sapma değerlerinin, ortalama CYFRA 21.1 seviyelerinden yüksek olarak saptanmasının nedeninin az sayıda olguda oldukça yüksek CYFRA 21.1 değerlerinin mevcut olmasına bağlanmıştır. Tedavi öncesi ve sonrası tüm CYFRA 21.1 düzeyleri, tedaviye yanıt veren olgular ve tedaviye yanıt vermeyen olgular arasında anlamlı derecede farklı idi. Bu sonuca göre başlangıç CYFRA 21.1 düzeyi yüksek olguların da tedavi başarısızlığının daha yüksek oranda olacağı ortaya çıkmaktadır. Tedavi ile serum CYFRA 21.1 düzeylerindeki değişme (tedaviye yanıt veren olgularda serum CYFRA 21.1 düzeyinin azalması ve tedaviye yanıt vermeyen olgularda serum CYFRA 21.1 düzeyinin artması) istatistiksel olarak anlamlı saptanmıştı. Bu sonuca göre serum CYFRA 21.1 düzeyinin seyrinde tedavi ile düşme saptanmaz (stabil kalıyorsa veya giderek yükseliyor) ise gelecekteki tedavi başarısızlığının bir göstergesi olduğunu açıkça ortaya koymaktadır. Yapılan çalışmalarda serum CYFRA 21.1 in rekürrens prediktif değeri %87 olarak ve artmış serum CYFRA 21.1 e sahip olguların yüksek rekürrens riskine sahip oldukları bildirilmiştir (4,19,21,24-25). Diğer bir çalışmada (21) ise cerrahi tedavi öncesi yükselmiş serum CYFRA 21.1 seviyesine sahip olgularda tümörün rekürrensi ile uyumlu bulunmuş, böylece serum CYFRA 21.1 seviyelerinde artma eğilimi olduğunda, %90 üzerinde rekürrens habercisi olacağı sonucuna varılmıştır. Çalışmamızda da tedavi öncesi serum CYFRA 21.1 seviyeleri yüksek olan, düşme eğilimi göstermeyen veya yükselme eğiliminde olan olgularda serum CYFRA 21.1 nüksün habercisi olarak hekimi uyarması gerektiği saptanmıştır. SONUÇLAR 1. Epidermoid karsinomlu olgularda radyoterapinin etkinliğini değerlendirmede CYFRA 21.1 düzeyi kullanışlı bir gösterge iken, nonepidermoid karsinomlu olgularda aynı şeyi söylemek yeterli değildir. 2. CYFRA 21.1 düzeyinin başlangıç düzeyine bakarak tümörün diferansiyasyonun tayinininde tatmin edici sonuçlar için daha geniş serili çalışmalara ihtiyaç vardır. 3. Hastalığın ileri evre durumunu değerlendirmede CYFRA 21.1 seviyesi her zaman yeterli bir gösterge değildir. Eğer CYFRA 21.1 oldukça yüksek veya giderek yükseliyor ise lokal hastalığın ilerlemesi veya metastatik hastalık için artmış risk taşımaktadır. Erken evre olgularda, ileri evredeki olgulara göre tedavinin etkinliğini göstermede serum CYFRA 21.1 düzeyi daha kullanışlı bir tümör belirleyicisidir. 4. Serum CYFRA 21.1 tümör boyutlarındaki radyoterapi ile değişimi göstermede diğer yöntemlere yardımcı olabilir. 5. Lenf nodunun tutulup tutulmadığını göstermede CYFRA 21.1 yeterli bir gösterge olarak saptanmaz iken, kesin sonuçlar için daha geniş çalışmalara ihtiyaç vardır. 76

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserlerinde Radyoterapiye Yanıtın Değerlendirilmesinde CYFRA 21.1 Tümör Belirleyicisinin Rolü 6. Başlangıç serum CYFRA 21.1 seviyesinin yüksek olması, büyük olasılıkla radyoterapiye yanıtın olumsuz olacağını göstermede önemli bir yardımcıdır. Ayrıca serum CYFRA 21.1 düzeyi radyoterapi ile düşmüyor (sabit kalıyor veya giderek yükseliyor) ise tedavinin gelecekteki başarısızlığının, lokal nükslerin veya uzak metastazların olacağının bir göstergesi olarak klinisyeni uyarmalıdır. Başlangıç serum CYFRA 21.1 düzeyi daha düşük olan akciğer kanserli olgularda tedaviye yanıtın daha yüksek oranda olacağı ortaya çıkmaktadır. KAYNAKLAR 1. Dinçer F, Mutlu H. Cancer Statistics in Turkey and in the World, First ed., İz Matbaacılık, Ankara, 1992;11-22. 2. Topuz E. Akciğer Kanseri, Biyoloji, Tanı, Evreleme ve Tedavi.İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Yayınları, No.1, İstanbul, 1996. 3. Fateh-Moghadam A, Stieber P, Siedel D. Sensible use of Tumour Markers, Roche, Switzerland, 1993. 4. Lai RS, Hsu HK, Lu JY et al. CYFRA 21.1 enzyme-linked immunosorbent assay. Evaluation as a tumor marker in non-small cell lung cancer. Chest 1996;109:995-1000. 5. Van der Gaast A, Kok TC, Kho GS et al. Disease monitoring by the tumour markers CYFRA 21.1 and TPA in patients with non-small cell lung cancer. Eur J Cancer 1995;31:1790-3. 6. Van der Gaast A, Schoenmakers CH, Kok TC et al. Evaluation of a new tumour marker in patients with nonsmall-cell lungcancer: CYFRA 21.1. Br J Cancer 1994; 69:525-8. 7. Muraki M, Tohda Y, Iwanaga T et al. Assessment of serum CYFRA21.1 in lung cancer, Cancer, 1996:77:1274-7. 8. Molina R, Agusti C, Mañe JM et al. CYFRA21.1 in lung cancer: comparison with CEA, CA 125, SCC and NSE serum levels. Int J Biol Markers 1994;9:96-101. 9. Molina R., Agusti C., Filella X et al. Study of a new tumor marker, CYFRA21.1, in malignant and nonmalignant diseases. Tumour Biol 1994;15:318-25. 10. Pujol JL, Grenier J, Daurès JP et al. Serum fragment of cytokeratin subunit 19 measured by CYFRA21.1 immunoradiometric assay as a marker of lung cancer. Cancer Res 1993;53:61-6. 11. Pujol JL, Grenier J, Parrat E et al. Cytokeratins as serum markers in lung cancer: a comparison of CYFRA21.1 and TPS. Am J Respir Crit Care Med 1996;154;725-33. 12. Pujol JL, Grenier J, Daures JP et al. Serum fragment of cytokeratin subunit 19 measured by CYFRA 21-1 immunoradiometric assay as a marker of lung cancer. Cancer Res 1993;53:61-6. 13. Wieskopf B, Demangeat C, Purohit A et al. Cyfra21.1 as a biologic marker of non-small cell lung cancer. Evaluation of sensitivity, specificity, and prognostic role. Chest 1995;108:163-9. 14. Koga H, Eguchi K, Shinkai T et al. Preliminary evaluation of the new tumor marker, CYFRA21.1, in lung cancer patients. Jpn J Clin Oncol 1994;24:263-8. 15. Takei Y, Minato K, Tsuchiya S et al. CYFRA21.1: an indicator of survival and therapeutic effect in lung cancer. Oncology 1997;54:43-7. 16. Ruay-Sheng L, Hon-Ki H, Jau-Yeong L et al. A New Sensitive tumor marker for non-small cell lung cancer. Chest 1995;108(3):Suppl. 17. Niklinski J, Furman M, Chyczewska E et al. Diagnostic and prognostic value of the new tumour marker CYFRA21.1 in patients with squamous cell lung cancer. Eur Respir J 1995;8:291-4. 18. Hamase A, Sugimoto Y, Maeda M et al. Basic and clinical studies on serum cytokeratin 19 fragment assay using Centocor CYFRA 21-1 kit in patients with lung cancer. Kaku Igaku 1994;31:969-76. 19. Niklinski J, Furman M., Rapellino M et al. CYFRA21.1 determination in patients with non-small cell lung cancer: clinical utility for the detection of recurrences. J Cardiovasc Surg (Torino) 1995;36:501-4. 20. Quillien V. Ramee MP, Bansard JY et al. Serum and tissue distribution of a fragment of cytokeratin 19 (CYFRA21.1) in lung cancer patients. Anticancer Res 1995;15:2857-63. 21. Niklinski J, Furman M, Chyczewska E et al. Evaluation of CYFRA21.1 as a new marker for non-small cell lung cancer. Eur J Cancer Prev 1994;3:227-30. 22. Szturmowicz M, Sakowicz A, Rudzinski P et al. The clinical value of Cyfra 21.1 estimation for lung cancer patients, Int J Biol Markers 1996;11:172-7. 23. Takada M, Masuda N, Matsuura E et al. Measurement of cytokeratin 19 fragments as a marker of lung cancer by CYFRA21.1 enzyme immunoassay. Br J Cancer 1995; 71:160-5. 24. Hamzaoui A, Thomas P, Castelnau O et al. Usefulness of longitudinal evaluation of Cyfra21.1 variations in advanced lung cancer monitoring. Lung Cancer 1997;16: 191-202. 25. Ebert W, Hoppe M, Muley T et al. Monitoring of therapy in inoperable lung cancer patients by measurement of CYFRA 21-1, TPA- TP CEA, and NSE. Anticancer Res 1997;17:2875-8. Yazışma Adresi Murat BAŞ Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı 65200/VAN 77