Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomlarında Patoloji

Journal of Clinical and Analytical Medicine Plevra Patolojilerinde Radyolojik Görüntüleme Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomlarında Patoloji Dilek Yılmazbayhan, Yasemin Özlük Akciğer tümörlerinin patolojik sınıflandırılmasında halen Dünya Sağlık Örgütü nün 2004 sınıflaması kullanılmaktadır [1] [Tablo 1]. Bu tümörler arasında en sık karsinomlar görülmektedir. Bu bölümde akciğer karsinomları arasında Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu olarak adlandırılan tümörlere ait bilgiler özetlenecektir [1,2,3,4]. Nöroendokrin hücre kökenli tümörler (karsinoid tümör, atipik karsinoid, küçük hücreli Tablo 1. Akciğer ve Plevra Tümörlerinin Histolojik Sınıflaması [WHO 2004]. EPİTELYAL TÜMÖRLER: Benign Papillomlar Skuamöz papillom Eksofitik İnverted Glandüler papillom Mikst skuamöz ve glandüler papillom Adenomlar Alveoler adenom Papiller adenom Tükrük bezi tipinde adenomlar Müküs gland adenomları Pleomorfik adenom Müsinöz kistadenom Preinvazif lezyonlar Skuamöz displazi Karsinoma in situ Atipik adenomatöz hiperplazi Diffüz idyopatik pulmoner nöroendokrin hücre hiperplazisi Malign Skuamöz karsinom Tipleri: Papiller Berrak hücreli Küçük hücreli Bazaloid Küçük hücreli karsinom Tipleri: Kombine küçük hücreli karsinom Adenokarsinom Asiner Papiller Bronkioloalveoler karsinom Non-müsinöz (Clara hücreli/ tip II pnömosit) Müsinöz (Goblet hücreli) Mikst müsinöz-non müsinöz veya belirlenemeyen Müsin içeren solid adenokarsinom Mikst subtipler içeren adenokarsinom Tipleri: İyi diferansiye fötal adenokarsinom Müsinöz (kolloid) adenokarsinom Müsinöz kistadenokarsinom Taşlı yüzük hücreli karsinom Berrak hücreli adenokarsinom Büyük hücreli karsinom Tipleri: Büyük hücreli nöroendokrin karsinom Kombine büyük hücreli nöroendokrin karsinom Bazaloid karsinom Lenfoepitelyoma benzeri karsinom Berrak hücreli karsinom Rabdoid fenotipli büyük hücreli karsinom Adenoskuamöz karsinom Pleomorfik, sarkomatoid veya sarkomatöz elemanlar içeren karsinomlar İğsi hücreli ve/veya dev hücreli karsinomlar Pleomorfik karsinom İğsi hücreli karsinom Dev hücreli karsinom Karsinosarkom Pulmoner blastom Karsinoid tümör Tipik karsinoid Atipik karsinoid Tükrük bezi tipinde karsinomlar Mukoepidermoid karsinom Adenoid kistik karsinom Sınıflandırılmayan karsinomlar. YUMUŞAK DOKU TÜMÖRLERİ: MEZOTELYAL TÜMÖRLER: Lokalize fibröz tümör Epiteloid hemanjioendotelyoma Plöropulmoner blastom Kondrom Plevranın kalsifiye fibröz psödotümörü Konjenital peribronşial miyofibroblastik tümör Diffüz pulmoner lenfanjiomatozis Dezmoplastik yuvarlak hücreli tümör Benign adenomatoid tümör Malignant mezotelyoma Epitelioid Sarkomatoid Dezmoplastik Bifazik SINIFLANDIRILMAYAN TÜMÖRLER: Hamartom Sklerozan hemanjiom Berrak hücreli tümör Germ hücreli tümörler Teratom, matür Teratom, immatür Diğer germ hücreli tümörler. Timoma Malign melanom LENFOPROLİFERATİF HASTALIKLAR: Lenfoid interstisyel pnömoni Nodüler lenfoid hiperplazi MALT lenfoma- Düşük gradeli marjinal zon B hücreli Lenfomatoid granülomatozis SEKONDER TÜMÖRLER TÜMÖR BENZERİ LEZYONLAR: Tümörlet Multpl meningoteloid nodüller Langerhans hücreli histiyositozis İnflamatuar psödotümör (İltihabi miyofibroblastik tümör) Lokalize organize pnömoni Amiloid tümör Hiyalinize granülom Lenfanjioleiomyomatozis Mikronodüler pnömosit hiperplazisi Endometriozis Bronşial inflamatuar polip Corresponding Author: Yasemin Özlük, İstanbul Tıp Fakültesi, Temel Tıp Bilimleri Binası, Patoloji Anabilim Dalı, 34390 Fatih, İstanbul, Türkiye. E-mail: yasozluk@gmail.com DOI: 10.4328/JCAM.355 Received: 23.08.2010 Accepted: 24.08.2010 Published Online: 25.08.2010 8 Journal of Clinical and Analytical Medicine

nöroendokrin karsinom, büyük hücreli nöroendokrin karsinom) bu bölüme alınmamıştır. Pulmoner patolojide doğru tanıya ulaşmak klinik, radyolojik ve patolojik incelemelerin kuralına uygun ve eksiksiz yapılması ile mümkündür Pulmoner patolojide kullanılan yöntemler sitolojik incelemeler (balgam, bronş lavajı, bronş fırçalama, bronkoalveoler lavaj-bal, transbronşial ve transtorasik ince iğne aspirasyonu), biyopsi (açık akciğer biyopsisi veya bronkoskopik biyopsi), rezeksiyon materyali (wedge rezeksiyon, segmentektomi, lobektomi, bilobektomi, pnömonektomi) ve otopsidir. Biyopsinin alınma ve gönderilme şekli klinisyen ve patolog tarafından birlikte planlanmalıdır. Rutin inceleme için % 10 luk formalin içersinde fiksasyon en yaygın kullanılan yöntemdir. Frozen kesit, mikrobiyolojik inceleme, bazı histokimyasal, immünhistokimyasal ve moleküler biyolojik incelemeler için taze; bazı incelemeler için -70 derecede dondurularak veya uygun fiksatif içerisine konularak gönderilmelidir. Kitle varsa biyopsinin kitleden, diffüz interstisyel görünüm varsa lezyonların en yoğun olduğu bölgeden, bazı özel şartlarda sağlam dokuyu da içerecek şekilde alınması gerekir Materyal gönderme formlarında hastanın açık adı-soyadı, klinik protokolü, servis ve yatak numarası; işi, memleketi, yaşı ve cinsi; şikayeti, hikayesi; kısa fizik muayene bulguları; laboratuar, radyolojik ve bronkoskopik inceleme bulguları; klinik tanı; önceki biyopsi ve sitoloji tanısı ve protokol numaraları; daha önce tedavi görmüş ise tedavinin tipi ve dozu; alınan materyalin cinsi ve yeri; materyalin alınma tarihi bildirilmelidir. Ayrıca gerektiğinde bilgi almak veya vermek için gönderen doktorun açık adı ve soyadı, telefon numarası bulunmalıdır. Tümör vakalarında en çok dikkat edilecek nokta rezeksiyon piyesinin bütün olarak gönderilmesidir. Mediasten lenf nodları, çevreden alınacak cerrahi sınır örnekleri ise ayrı ayrı numaralandırılarak gönderilmelidir. Gönderme formu tüm materyali açıklayacak, klinik TNM yi yansıtacak şekilde düzenlenmelidir. Gönderme formunda eksiksiz belirtilen bulgulara paralel olarak patoloji raporunun da lezyonun tüm özelliklerini kapsar nitelikte olması gerekmektedir. Bu bilgiler hastanın patolojik evrelemesinin eksiksiz yapılabilmesi yanı sıra, ileri araştırmalara ve bilgi birikimine yönelik özelliklerin de gözden kaçmamasını sağlar. Aynı formatta olmasa bile aynı bilgileri içeren formatların kullanılması, akciğer kanseri gibi az sayıda rezeke edilebilir evrede yakalanan tümörler için, çok merkezli çalışmaların da standardizasyonu açısından çok önemlidir. Akciğer Karsinomları Gelişmiş ülkelerde kanser ölümlerinin başında gelmektedir. Erkeklerde görülen kanser ölümlerinin 1/3 ünü oluşturur. Her iki cinste %7 nin üzerinde ölüme yol açar. Kadınlarda görülme sıklığı da hızla artmakta olup, kadınlarda da kanser ölümlerinde ilk sırayı almaktadır [2]. 40-70 yaşları arasında sık görülür. %2 vaka 40 yaşın altındadır. Ancak yıllar içersinde genç yaştaki akciğer kanseri sıklığı da artma göstermektedir. Akciğer tümörlerinde patolojik inceleme ve sınıflandırma hasta açısından gerçek evrenin ortaya konması ve tedavinin yönlendirilmesi açısından büyük önem taşımaktadır. Sınıflandırmalar epidemiyolojik ve biyolojik çalışmalar sonucunda yapılmış olup, yeni bilgiler ışığında belirli aralıklarla gözden geçirilmektedir. Etyoloji ve patogenez: Etyolojide sigara kullanımı ilk sırada yer almaktadır. Histolojik olarak, sigara içenlerde %10 oranında bronş epitelinde atipik ve hiperplazik değişiklikler görülmektedir. Bunların %1-2 si filtreli sigara içenlerdir. Sigara içenlerde %96.7 gibi bir oranla atipik hücreler görülür. Bu oran içmeyenlerde %0.9 dur. Çevresel faktörler arasında radyasyon ve uranyum ekspozisyonu önemli faktörlerdir. Asbest maruziyeti de akciğer kanser riskini arttırmaktadır. Hava kirliliği yönünden en önemli etkenlerden biri radondur Akciğer kanserlerinde çok sayıda genetik faktör üzerinde durulmaktadır. En belirgin iki dominant onkogen küçük hücreli karsinomlarda görülen c-myc ve adenokarsinomlarda görülen K-ras mutasyonlarıdır. p53, retinoblastom ve kromozom 3 ün kısa kolundaki delesyonlar da ressesif değişikliklerdir. Ailevi yatkınlık, sigara alışkanlığı ve pasif içicilik faktörleri elimine edilerek tam olarak değerlendirilememektedir. Tümör gelişiminde sitokrom p450 geni ve CYP1A1 üzerinde durulmaktadır. Nedbe dokusu kanserleri etyopatogenez açısından tartışmalıdır. [5,6,7]. Bazı gruplar skarın tümör gelişimi sırasındaki dezmoplazik reaksiyon olduğu üzerinde durmaktadır [8,9]. Ancak eski infarktüsler, metalik yabancı cisimler, yaralanmalar ve tüberküloz gibi granülomatöz infeksiyonların nedbeleri üzerinde kanser gelişimi gösterilmiştir. Akciğer tümörleri arasında en sık (%90-95) görülen akciğer karsinomlarıdır. % 5 oranında karsinoid tümör, %2-5 oranında da diğer tümörler görülür. Akciğer karsinomları histopatolojik olarak oldukça heterojen bir gruptur [10]. Tek tip tümörlerin yanısıra, mikst tipte tümörler oldukça sıktır. Bu heterojenite, sitoloji ve küçük biyopsi tanıları ile rezeksiyon materyalinin tanısı arasında histolojik tip yönünden uyuşmazlıklara yol açmaktadır. Bu konuda, çalışan patologlar arasında ve hatta aynı patoloğun tekrar incelemelerinde bile az diferansiye tümörlerde % 40 a varan uyuşmazlıklar görülmektedir [11,12]. Bu oran klinik olarak büyük önem taşıyan küçük hücreli ve küçük hücreli dışı karsinomların ayırıcı tanısında bile %10-20 oranına ulaşabilmektedir [12,13]. Tümörler genellikle içerisinde yer alan en az diferansiye kısıma göre derecelendirilir. Ancak az diferansiye tümörlerde diferansiye alanlar varsa tiplendirme o tümör esas alınarak yapılır (Az diferansiye adenokarsinom gibi). Skuamöz hücreli veya adenokarsinomlarda eğer küçük hücreli komponent varsa kombine küçük hücreli karsinom, dev veya iğsi hücreli komponent varsa pleomorfik karsinom, sarkomatöz (heterolog elemanlı) komponent varsa karsinosarkom olarak isimlendirilir. Akciğer tümörlerinin sınıflamasında hala histopatolojik kriterler esas alınmakla birlikte, histokimyasal, immünhistokimyasal, ultrastrüktürel, moleküler biyolojik yöntemler ve doku kültürü çalışmaları tanı keskinliğini arttırabileceği gibi, karsinogenez, histogenez ve diferansiyasyon ile ilgili önemli bilgiler verebilir. İmmünhistokimyasal yöntemlere sıklıkla başvurulan bir grup nöroendokrin tümörler ve nöroendokrin difeansiyasyondur. Kromogranin, sinaptofizin, NCAM (nöral hüce adezyon molekülü) burada en sık kullanılan belirleyicilerdir. Ultrastrüktürel olarak nöroendokrin granüllerin gösterilmesi de yararlıdır. Ancak vakaların %25 inde bu yöntemlerle diferansiyasyon belirlenemeyebilir. Skuamöz hücreli karsinomlarda birçok keratin tipi yanısıra, keratin 14, adenokarsinomlarda ise keratin 7, %25-40 oranında surfaktan apoprotein ve Clara hücre antijenleri ile boyanma görülebilir. Tiroid transkripsiyon faktör 1 (TTF-1) ile adenokarsinomlarda %26-76, skuamöz hücreli karsinomlarda %0-38 boyanma bildirilmektedir [14,15]. Journal of Clinical and Analytical Medicine 9

Akciğer tümörlerinin içerdiği genetik değişiklikler, tümörün heterojenitesini yansıtacak biçimde çok çeşitlidir. Burada klasik bilgi içersinde yer alanlarından söz edilecektir. Skuamöz ve mikst soliter papillomlarda ve papillomatoziste human papilloma virüs genomu belirlenmiştir. Skuamöz hücreli karsinomlarda yüksek oranda (%50-75) p53 mutasyonu saptanmıştır. Erken evre dışında mutasyonun prognozla ilişkisi belirlenememiştir. Aşırı ekspresyonu, daha az olarak da mutasyonu invazyonla ilgili olabilir. Displazilerin %10-20 sinde p 53 birikimi bildirilmiştir. İn situ karsinomlarda bu oran %60-90 oranına erişmektedir. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarında Rb gen proteini ekspresyonunda kayıp immünhistokimyasal olarak %15 oranında gösterilmiştir. Cyclin D1 aşırı ekspresyonu da %45 oranındadır. P16INK4 inaktivasyonu ve protein kaybı skuamöz hücreli karsinomlarda %65 oranında mevcuttur. Skuamöz hücreli karsinomlarda multipl allel kayıpları 3p (FHIT), 9p (P16), 17p (P53), 5q (APC MCC), 1q, 2q, 8q (parantez içindekiler süpressör genler) bölgelerinde saptanmıştır. Epidermal büyüme faktör reseptör aşırı ekspresyonu da %80 oranında gösterilebilir ancak nadiren mutasyon mevcuttur. Adenokarsinomlarda en sık K-ras mutasyonu görülür. Bunların çoğu kodon 12 yi etkiler. Sigara içenlerde %30, içmeyenlerde %5 oranında görülür. K-ras ın prognozla bağlantısı çelişkilidir. P53, Rb ve p16 mutasyonları protein inaktivasyonları skuamöz hücreli karsinomlarda olduğu gibidir. Heterozigozite kaybı farklıdır. Pleomorfik ve sarkomatoid karsinomlarda p53 mutasyonları daha seyrektir. Hem epitelyal, hem de iğsi hücrelerde görülmesi monoklonal histogenezi destekler niteliktedir. Morfoloji Akciğer karsinomları baskın olarak hiler bölgeden çıkar. Vakaların ¾ ü birinci, ikinci, üçüncü derecede bronş dallarından, az bir kısmı periferik olup terminal bronşiol ve alveoler septal hücrelerden köken alır. Ancak son yıllarda periferik tümörler hızla artarak birçok ülkede santral tümörlere yakın oranda görülmeye başlamıştır. Santral tümörler in situ karsinom şeklinde başlar, daha sonra lümene doğru, lümeni tıkayan bir kitle oluşturacak şekilde gelişebilir ya da parankime doğru gelişerek parankim içersinde kitle oluşturur. Çok düzgün sınırlı olmasa bile parankim içersine büyüyen kitle parankimi iterek gelişir ve oldukça düzgün bir kitle oluşturur. Tümör genellikle gri-beyaz ve serttir. İçersinde antrakotik alanlar görülebilir. Büyük kitlelerde ortada nekroz ve kavitasyon olabilir. Küçük odaklar halinde nekroz ve kanama da oldukça sık görülür. Tümör plevraya, plevral kaviteye, perikard ve diafragmaya yayılabilir. Bronşial, trakeal ve mediastinal lenf bezleri tutulabilir. Lenfatik ve hematojen yayılma sıktır. Hatta tümör birçok kez metastazları ile ortaya çıkar. Her yere yayılabilir ancak en sık sürrenallere, karaciğere, beyine ve kemiklere yayılır. Preinvazif Lezyonlar Akciğerin preinvazif lezyonları üç grupta incelenebilir. 1)Skuamöz displazi ve karsinoma in situ 2)Atipik adenomatöz hiperplazi 3) Diffüz idyopatik pulmoner nöroendokrin hücre hiperplazisi. Preinvazif skuamöz hücreli lezyonlar servikste olduğu kadar kesin tanımlanmış lezyonlar değildir. Sitolojik ve histolojik özellikleri belirgin sınırlarla ayrılmamıştır. Morfolojik devamlılık ve klinik özelliklerinde belirsizlik içerir. Bronş epitel hiperplazi ve metaplazisi, preneoplastik olarak kabul edilmemektedir. Bunlar arasında goblet hücre hiperplazisi, bazal (rezerv) hücre hiperplazisi, immatür ve matür skuamöz metaplazi sayılabilir. Karsinoma in situ bazal membranı aşmamış, epitelin tüm katlarını tutan neoplastik bir lezyondur [Resim 1]. Submukozal Resim 1. İn situ skaumöz hücreli karsinom, H-E x200, İTF Patoloji arşivi glandlara yayılım invazyon olarak değerlendirilmemelidir. Atipik adenomatöz hiperplazi (alveoler atipik hiperplazi, atipik bronkioloalveoler hücre hiperplazisi, atipik alveoler kübik hücre hiperplazisi) genellikle peribronşioler görülen, periferik, bronkioloalveoler tipte lezyonlardır [Resim 2]. Genellikle Resim 2. Atipik adenomatöz hiperplazi, H-E x 200 5mm den küçüktür. Atipik epitelyal ve stromal değişiklikler bronkioloalveoler karsinomla karışmaya yol açabilir. Bu lezyonlar daha çok kanser nedeni ile çıkartılan akciğer loblarında rastlantısal olarak görüldüğünden iyi incelenmiş lezyonlar değildir. Multisentrik olanlarında dahi karsinoma dönüşüm riskinin fazla olmadığı düşünülmektedir. Nöroendokrin hücre hiperplazisi, tümörlet ve karsinoid tümörlere uzanan bir spektrum içersinde yer alır. Bronş epitelinde dağınık, küçük nodül ya da diziler oluşturacak şekilde bulunurlar [Resim 3]. Genellikle inflamatuar ve fibrotik değişikliklerle birlikte görülen rastlantısal değişikliklerdir. Karsinoid tümörler çevresinde % 75 e 10 Journal of Clinical and Analytical Medicine

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomlarında Patoloji varan oranlarda saptanır. Ancak pretümoral lezyonlar olduğu konusunda kesin bir fikir birliği yoktur. Beraberinde inflamasyon ve fibrozis olmaksızın, multipl tümörlet ya da multipl periferik karsinoid olarak da isimlendirilebilecek tarzda görüldüklerinde pretümoral nitelikleri tartışılabilir. Ancak süreç hakkında yorum yapmak olanaksızdır. Nöroendokrin hücrelerin ürettiği maddeler de fibrozise yol açabilir. Resim 3. Nöroendokrin hücre hiperplazisi, H-E x200, İTF Patoloji arşivi Resim 4. Santral yerleşimli tümör, skuamöz hücreli karsinom, İTF Patoloji arşivi Resim 5. Skuamöz hücreli karsinom, H-E x200, İTF patoloji arşivi Skuamöz Hücreli Karsinom [SHK] Akciğer karsinomları arasında % 25-40 oranında ve %90 sigara içenlerde görülür [16]. Genellikle santral [17] yerleşmekle birlikte periferik de yerleşebilir [Resim 4]. En sık kavitasyon gösteren tümördür Değişik derecelerde keratinizasyon ve hücresel bağlantılar oluşturan epitelyal hücrelerin oluşturduğu malign bir tümördür [Resim 5, 6, 7]. Keratinizasyon, özellikle iyi diferansiye tümörlerde keratin incileri oluşturacak tarzda görülürken, az diferansiye olanlarda tek hücre keratinizasyonu şeklinde görülebilir ya da görülmeyebilir. Çevre mukozada in situ skuamöz hücreli karsinom görülebilir Papiller, berrak hücreli, küçük hücreli ve bazaloid tipleri vardır. Bu paternler genellikle tümörler içerisinde komponentler şeklinde görülür. Alt tip olarak adlandırılmaları için tümörün %90 ından fazlasını içermeleri gereklidir. Papiller tip, bazen invazyon göstermeksizin endobronşiyal olabilir, nadiren verrüköz karsinom da görülebilir. Papillomdan ayırım hücresel atipinin derecesi ile yapılır. Berrak hücreli tip, berrak hücrelerden oluşur. Büyük hücreli karsinom ve adenokarsinomlardan ayırımı gereklidir. Müsin boyaları ve immünhistokimyasal incelemeler ile ayrılabilir. Küçük hücreli tipte skuamöz hücreli karsinom, az diferansiye bir varyanttır ve mikst tipte küçük hücreli karsinomdan ayırımı gereklidir. Nükleer özellikler ve fokal keratin varlığı ayırıcı tanıda yardımcıdır. Bazaloid karsinomun az diferansiye tipi de büyük hücreli indiferansiye karsinomun bazaloid tipi ile karışabilir. Bu tiplerin ayırımı morfolojik özellikler yanısıra ultrastrüktürel ve immünohistokimyasal yöntemlerle de yapılabilir. SHK, yüksek moleküler ağırlıklı keratin (34ß E12), sitokeratin 5/6, CEA ekspresse eder. Düşük molekül ağırlıklı keratin (35ßH11) eksprese edebilir. Çok nadiren TTF-1 ve sitokeratin 7 ekspresyonu da görülebilir [18]. Ultrastrüktürel olarak, tonofilamentler oluşturan sitoplazmik keratin filamentleri ve iyi gelişmiş desmosomlar içerir. Az diferansiye tiplerde keratin filamentleri ve desmosomlar daha azdır. Skuamöz hücreli karsinomlar iyi, orta, az diferansiye olarak derecelendirilir (Grade). Az diferansiye tümörlerin indiferansiye olanlardan ayırımı, fokal ve hücresel düzeydeki diferansiyasyona bakılarak yapılır. Skuamöz hücreli karsinom, diğer tiplere göre daha geç metastaz yapar, genellikle lokal yayılma eğilimindedir. Resim 6. Skuamöz hücreli karsinom, a) H-E x200 b) p 63 ile nükleer boyanma, x200, İTF Patoloji arşivi Resim 7. Skuamöz hücreli karsinomda sitolojik bulgular, PAP x400, İTF Patoloji arşivi Journal of Clinical and Analytical Medicine 11

Resim 8. Periferik yerleşimli tümör-adenokarsinom, İTF Patoloji arşivi Adenokarsinom Adenokarsinomlar %25-40 oranında görülür. Glandüler diferansiasyon veya müsin üretimi içeren epitelyal bir tümördür. Asiner, papiller, bronkioloalveoler, müsin içeren solid tip veya bunların karışımı olmak üzere alt tipleri tanımlanmıştır. Son yıllarda adenokarsinom oranı yükselmiş olup, skuamöz hücreli karsinoma yaklaşmıştır. Sigara içiminin tümörle ilişkisi diğer tiplere göre daha az olmakla birlikte, son yıllarda düşük katranlı sigaraların daha derin aspirasyonu ile oluşan etkinin bu tip tümörlerin artmasına yol açtığı düşünülmektedir. Sigara içmeyen kadınlarda daha sık görülür. Tümör genellikle periferik yerleşir [Resim 8]. Plevrada fibrin birikimi, fibrozis ve çekinti oluşturabilir. Plevra ve göğüs duvarı invazyonu diğer tiplere göre daha sık görülür. Bronkioloalveoler karsinomun (BAK) periferik özelliği bir yana bırakılırsa diğer tipler alveol veya bronşlardan çıkabilir, endobronşiyal olabilir. Müsinöz BAK için daha tipik olmak üzere pnömonik tipte olabilir. Multipl bilateral nodüller ile karakterli olabilir. Mezotelyomaya benzer şekilde plevral yerleşim gösterebilir. Bazı primer tümörler de meme, tükrük bezi, gastrointestinal sistem tümörlerine benzeyebilir. Tümörlerin çoğu Clara hücresi ve tip II pnömosit kökenlidir. AE1/AE3, CAM 5.2, EMA, CEA ekspresyonu sıklıkla görülür. Surfaktan proteini ve tiroid transkripsiyon faktör 1 (TTF 1) saptanabilir. Müsinöz BAK, sitokeratin 7 ve sitokeratin 20 pozitif, TTF-1 negatiſtir. Prostat spesifik antijen (PSA), prostatik asit fosfataz (PAP), sitokeratin 7, sitokeratin 20, östrojen-progesteron reseptörleri ve villin, primer ve metastatik tümörleri ayırımında kullanılabilir. Adenokarsinomlar sıklıkla birçok paterni birarada içerir. İki santimetreden küçük tümörler ise genellikle tek tipte görülür. Her tipte az ya da çok epitelyal müsin saptanır. Derecelendirme genel kriterlere göre yapılır. Mikst tiplerde derecelendirme kriterlerini belirlemek zor olabilir. Solid tip genellikle kötü diferansiyedir. Asiner tip: Tümör hücreleri asinüs ve tübüler yapılar oluşturur [Resim 9]. Papiller tip: Tümör hücreleri papiller yapılar oluşturur [Resim 10]. Müsinöz ya da non müsinöz (Klara hücreleri-tip II pnömositler) hücrelerden oluşan papiller yapılar görülür. Tümör parankim invazyonu gösterir. Bronkioloalveoler karsinom: Bronkioloalveler lepidik büyüme paterni gösteren tümördür. Stromal, plevral ve vasküler invazyon görülmez. İnvazyon olmadığının gösterilmesi küçük biyopsilerde mümkün olmadığı için bu tanı rezeksiyon materyalinde konulabilir. Diğer tiplerle birlikte olduğunda iki tip birlikte yazılmalıdır (Adenokarsinom mikst bronkioloalveoler gibi). Müsinöz [Resim 11] ve non-müsinöz [Resim 12] olmak üzere iki tipi vardır. Non-müsinöz tip, Klara hücresi ve tip II pnömosit kökenlidir. Atipik adenomatöz hiperplazinin bu tipin öncüsü olduğu üzerinde kuvvetli deliller vardır. Müsinöz tip, tek bir nodül oluşturabileceği gibi multinodüler ya da pnömonik tipte görülebilir. Bu tipin metastatik (özellikle gastrointestinal sistem) tümörlerden ayırımı gereklidir. Son yıllarda özellikle hedefe yönelik tedavilerin (EGFR inhibitörleri) gelişmesi sonucunda bu tip üzerindeki çalışmalar yoğunlaşmış, müsinöz ve non-müsinöz tiplerin farklı tümörler olduğu görüşü kuvvetlenmiştir [19,20] Müsin içeren solid karsinom: Asiner ve papiller gibi adenokarsinom yapısı göstermeyen, ancak epitelyal müsin içeren hücrelerden oluşur [Resim 13]. Tümörü tanımlamak için en az iki büyük büyütme alanında beş veya daha fazla müsin içeren hücre olmalıdır. Histokimyasal yöntemlerden Müsikarmen veya diastazlı PAS ile büyük hücreli karsinomdan ayırıcı tanısı yapılır. Damla halinde müsinin diğer tiplerde de görülebileceği unutulmamalıdır. Resim 9. a) Adenokarsinom-asiner tip, H-E x100 b) TTF-1 ile nükleer boyanma, x100 c) sitolojik bulgular PAP x400, İTF Patoloji arşivi 12 Journal of Clinical and Analytical Medicine

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomlarında Patoloji Resim 10. a) Mikropapiller tipte adenokarsinom, H-E x200 b) Sitolojik görünüm, PAP x400, İTF Patoloji arşivi Resim 11. a) Bronkioloalveoler karsinom, müsinöz tip, H-E x200 b) Bronkioloalveolaer karsinom, sitolojik görünüm, PAP x400, İTF Patoloji arşivi Adenokarsinomun alt tipleri: *İyi diferansiye fötal adenokarsinom *Müsinöz (kolloid) karsinom *Taşlı yüzük hücreli adenokarsinom *Berrak hücreli adenokarsinom İyi diferansiye fötal adenokarsinom önceleri pulmoner blastomun alt grubu iken, bu sınıflamada daha iyi prognoz ve p53 mutasyonlarının görülmemesi nedeni ile adenokarsinomların alt grubuna alınmıştır. Fötal akciğer tubullerine benzer bir yapı içerir [Resim 14]. Kolloid karsinom, müsin gölleri içersinde küçük tümör hücre grupları içerir. Taşlı yüzük hücreli karsinom, taşlı yüzük tipinde hücrelerden oluşur [Resim15]. Gastrointestinal tümörlerden ayırım yapılmalıdır. Berrak hücreli karsinom berrak hücrelerden oluşur ve özellikle böbrek hücreli karsinom ile ayırım yapılmalıdır [Resim 16]. Bu tipler genellikle diğer tiplere belli oranda katılır. Nadiren pür olarak görülür. Moleküler biyolojinin ve teknolojinin gelişimi, yöntemlerin çeşitlenmesi, kanser oluşum mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasını ve buna yönelik tedavilerin de ortaya çıkmasını sağlamıştır. Bronkioloalveoler karsinom ve Epidermal büyüme faktör reseptör (EGFR) inhibitörleri son yıllarda en çok üzerinde çalışılan konu olmuştur. Bu noktadan yola çıkarak, akciğer karsinomlarının subtipleri önem kazanmış, moleküler belirteçler ile mikroskopik subtipler arasındaki bağlantılar araştırılmaya başlanmıştır. Özellikle heterojen bir grup olan akciğer adenokarsinomlarında DSÖ sınıflaması yetersiz kalmıştır. 2004 DSÖ sınıflamasının revize edilmesi gerektiği tartışılmaktadır [21,22]. Tirozin kinaz reseptörleri (EGFR gibi), anjiogenez değişiklikleri, apoptoz, proteozom regülasyonu, hücre siklus kontrolü gibi hücre sinyal iletimi ve gen regülasyonu ile ilgili bozukluklar akciğer karsinomlarında sık görülmektedir. Küçük Resim 12. Bronkioloalveoler karsinom, non- müsinöz tip, H-E x200, İTF Patoloji arşivi hücreli dışı karsinomlarda (KHDAK) EGFR inhibisyonu hedefe yönelik tedavi grubundandır. Hasta seçimi ve klinik çalışmalar sürmektedir. Bronkioloalveoler karsinomda EGFR mutasyonun daha sık olduğunu bildiren birçok çalışma vardır [20,23-25]. Ancak alt tipler belirlendikçe papiller ve solid tiplerde de EGFR mutasyonunun sık olduğu görülmüştür [21]. Bronkioloalveoler karsinomun in situ karsinom olarak kabul edilmektedir. Ancak invazyon konusunda da farklı görüşler vardır [26]. Büyük Hücreli Karsinom Akciğer karsinomlarının %9 unu oluşturur. Büyük hücrelerden oluşan bir tümördür. Tümör hücreleri belirgin çekirdekçik, iri çekirdek ve orta derecede sitoplazma içerir [Resim 17]. Aslında büyük hücreli karsinom (BHK) tanısı bir eleme tanısıdır. Skuamöz, adeno, ve küçük hücreli karsinom özelliklerini taşımayan, bir çeşit az diferansiye bir tümördür. Ultrastrüktürel incelemelerde hücrelerde fokal skuamöz ve adenokarsinom yönünde diferansiasyon saptanmıştır. Genellikle periferik yerleşir. Santral yerleşimli de olabilir. Plevra, göğüs duvarı ve çevre yumuşak dokuya invazyon gösterebilir. Büyük hücreli karsinomun alt tipleri: Büyük hücreli nöroendokrin karsinom Bazaloid karsinom Lenfoepitelyoma benzeri karsinom Berrak hücreli karsinom Rabdoid fenotipli büyük hücreli karsinom Büyük hücreli nöroendokrin karsinom, daha önce küçük hücreli tümörler spektrumunda yer alırken, bu sınıflamada büyük hücreli gruba alınmıştır. Hücreler morfolojik ve immünohistokimyasal olarak nöroendokrin özellikler gösterir. Nekroz ve mitoz sıktır (10 büyük büyütmede, 11 den fazla). Kombine büyük hücreli Resim 13. Solid tipte adenokarsinom, Resim 14. Fötal tipte adenokarsinom, H-E x400, İTF Patoloji arşivi H-E x200, İTF Patoloji arşivi Resim 15. Adenokarsinom, Taşlı yüzük hücreli komponent a) H-E x100 b) PAS, x100, İTF patoloji arşivi Journal of Clinical and Analytical Medicine 13

Resim 16.Berrak hücreli karsinom a) H-E x400 b) PAS, x400, İTF patoloji arşivi Resim 17. a) Büyük hücreli karsinom- Berrak hücreli tip, H-E x400 b) Büyük hücreli karsinom, sitolojik bulgular, PAP x400, İTF Patoloji arşivi Resim 18. Lenfoepitelyoma benzeri karsinom, H-E x200, İTF Patoloji arşivi Resim 20. Adenoskuamöz karsinom, H-E x200, İTF Patoloji arşivi nöroendokrin karsinom, büyük hücreli nöroendokrin karsinomların diğer tiplerle birlikte görülmesidir. Küçük hücreli karsinomla birlikte olursa, küçük hücrelinin mikst tipi olarak sınıflandırma önerilmektedir. Bazaloid karsinom, nisbeten küçük, monomorfik, bazaloid hücrelerden oluşur. Keratinizasyon görülmez. Stromada hiyalin veya mukoid dejenerasyon görülebilir. Komedo nekroz ve rozet yapıları görülebilir. Fokal nöroendokrin belirleyici pozitifliği saptanabilir. TTF-1 negatiſtir. Lenfoepitelyoma benzeri karsinom, büyük veziküler nukleuslu, iri eozinofilik nukleoluslu hücrelerden oluşan sinsisyal gruplar ile karakterlidir. Stromada belirgin lenfositik infiltrasyon vardır [Resim 18]. Metastazlarında da lenfoid stroma görülür. Nadiren intratümoral amiloid birikimi vardır. Hücrelerde EBER1-RNA saptanır. Genç, sigara içmeyen kadın hastalarda daha sık görülür. Rabdoid fenotipli büyük hücreli karsinom, rabdoid fenotip gösteren hücrelerden oluşur. Bu hücreler vimentin ve sitokeratin ile pozitif reaksiyon verebilen, intermedyer filamentlerden oluşan, tipik sitoplazmik eozinofilik globüller içerir. Büyük hücreli karsinomlarda bu hücreler %10 oranında görülebilir Tümörün tamama yakını bu tip hücrelerden oluştuğunda bu şekilde tiplendirilir. Adenoskuamöz Karsinom Bu tip tümörde skuamöz hücreli karsinom ve adenokarsinom birlikte görülür [Resim 19]. Adenoskuamöz demek için her bir tipin en az %10 oranında görülmesi gereklidir. Küçük biyopsilerde her iki komponent görülemeyeceği için tanı koymak güç olabilir. Genellikle periferik yerleşir ve santral skar içerir. Büyük hücreli karsinom komponenti de yer alabilir. Ancak tanıyı değiştirmez. Mukoepidermoid karsinom ile ayırıcı tanısı önem taşır. Düşük dereceli mukoepidermoid karsinomdan mukoid, skuamöz ve intermedyer hücrelerin görülmesi ile ayrılabilir. Yüksek dereceli tümörlerde in situ karsinom varlığı yardımcı olabilir ancak ayırım her zaman mümkün değildir. Sarkomatoid Karsinom Sarkom veya sarkoma benzer (iğsi ve/veya dev hücreli) diferansiyasyon gösteren az diferansiye küçük hücreli dışı karsinomlardır. Bu grupta pleomorfik karsinom, iğsi hücreli karsinom, dev hücreli karsinom, karsinosarkom ve pulmoner blastom yer almaktadır. Bu grup tümörler, akciğer tümörleri arasında %0.3-1.3 oranında görülürler. Ortalama 60 yaş civarında, erkeklerde daha sıktır. Santral veya periferik olabilir. Mukoid, nekrotik olabilir, göğüs duvarını invaze edebilirler. Endobronşiyal yerleşimli olabilir. Pleomorfik karsinom, iğsi veya dev hücreli komponent içeren adeno, skuamöz hücreli veya büyük hücreli karsinom; ya da pür iğsi veya dev hücreli karsinoma denir. Adeno, skuamöz hücreli ya da dev hücreli olanlarda pleomorfik karsinom demek için iğsi veya dev hücreli alanların oranının en az %10 olması gereklidir. Stroma fibröz veya miksoid olabilir, nekroz, emperipolezis (dev hücreler içersinde nötrofiller) görülebilir. İğsi hücreli karsinom, iğsi hücrelerden oluşur. Stromada iltihap hücreleri görülebilir. Dev hücreli karsinom, pleomorfik tek ya da çok nukleuslu dev hücrelerden oluşur. Hücreler tek dağılır ve stroma iltihap hücrelerinden, özellikle de nötrofillerden zengindir. Emperipolezis görülür. İğsi hücreli ve dev hücreli karsinomlarda ultrastrüktürel olarak paranükleer filamentler ve tonofibriller saptanır. Dev hücreli tipte desmosomlar nadirdir. Karsinosarkom, karsinom ve sarkom alanlarının birlikteliği ile karakterlidir. Sarkom malign kıkırdak, kemik veya iskelet kası gibi diferansiye bir sarkomdur. Karsinomatöz komponent sıklık sırası ile skuamöz, adeno, büyük hücreli karsinomdur. Fötal adenokarsinom alanları da görülebilir. Ancak blastomatöz stroma görülmez. Pulmoner blastom, bifazik bir tümördür. İyi diferansiye fötal adenokarsinom ve primitif mezenkimal stromadan oluşur. Osteosarkom, kondrosarkom veya rabdomyosarkom odakları görülebilir. Sarkomatoid karsinomlarda EMA, keratinler ve vimentin ekspresyonu olabilir. Pür iğsi hücreli karsinomlarda keratin ekspresyonu görülmeyebilir ve bu durumda sarkomdan ayırım güç olabilir. Dev hücreli karsinomlarda TTF-1 pozitif olabilir. Pulmoner blastomda epitelyal belirleyiciler (Keratin, EMA, CEA) fötal adenokarsinom komponentinde pozitiſtir, nöroendokrin markerlar morular ve glandüler hücrelerde pozitiſtir. Spesifik hormonlar sentezlenebilir. Epitelyal hücrelerde, özellikle morullerde, Clara hücre antijeni ve surfaktan sentezlenebilir. Stromal hücrelerde vimentin, kas spesifik aktin, desmin, myoglobülin ve S-100 pozitivitesi görülebilir. Kaynaklar 1. Travis WD, Brambilla E, Müller- Hermelink HK, Harris CC. World Health Organisation Classification of Tumours. Tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC press; 2004. 2. Tan D, Alrawi S. Usual lung cancers. In Zander DS, Farver CF editors. Pulmonary Pathology. China: Churchill Livingstone Elsevier; 2008: 544-562. 3. Moran CA, Leslie KO, Wick MR. Non- neuroendocrine carcinomas (excluding sarcomatoid carcinoma ) and salivary gland anologue tumors of the lung. In Leslie KO, Wick MR editors. Practical Pulmonary Pathology. China: Churchill Livingstone Elsevier; 2005: 561-602. 4. Wick MR, Leslie KO, Cerilli LA, Mills SE. Sarcomas and sarcomatoid neplasms of the lungs and pleural surfaces. In Leslie KO, Wick MR editors. Practical Pulmonary Pathology. China: Churchill Livingstone Elsevier; 2005: 465-518. 5. Haddad R, Massaro D.Idiopathic diffuse interstitial pulmonary fibrosis (fibrosing alveolitis), atypical epithelial proliferation and lung cancer. Am J Med. 1968;45(2):211-9. 6. Fox B, Risdon RA. Carcinoma of the lung and diffuse interstitial pulmonary fibrosis. J Clin Pathol. 1968;21(4):486-91. 7. Fraire AE, Greenberg SD. Carcinoma and diffuse interstitial fibrosis of lung. Cancer. 1973;31(5):1078-86. 8. Kung IT, Lui IO, Loke SL, Khin MA, Mok CK, Lam WK, So SY. Pulmonary scar cancer. A pathologic reappraisal. Am J Surg Pathol. 1985; 9(6):391-400. 9. Kolin A, Koutoulakis T. Role of arterial occlusion in pulmonary scar cancers. Hum Pathol. 1988; 19: 1161-67. 10. Roggli VL, Vollmer RT, Greenberg SD, McGavran MH, Spjut HJ, Yesner R. Lung cancer heterogeneity: a blinded and randomized study of 100 consecutive cases. Hum Pathol. 14 Journal of Clinical and Analytical Medicine

1985;16(6):569-79. 11. Feinstein AR, Gelfman NA,Yesner R, Observer variability in the histopathologic diagnosis of lung cancer. Am Rev Respir Dis. 1970; 101 (5):671-84. 12. Yesner R. Observer variability and reliability in the lung cancer diagnosis. Cancer Chemoter Rep. 1973; 4: 55-57. 13. Churg A. Tumors of the lung. In: Thurlbeck WM, editor. Pathology of the Lung. New York:Thieme Medical Publishers; 1988, p.311-423. 14. Lau SK, Luthringer DJ, Eisen RN. Thyroid transcription factor-1: a review. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2002;10(2):97-102. 15. Yatabe Y, Mitsudomi T, Takahashi T. TTF-1 expression in pulmonary adenocarcinomas. Am J Surg Pathol 2002; 26(6): 767-73. 16. Spiro SG, Porter JC. Lung cancer--where are we today? Current advances in staging and nonsurgical treatment. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Nov 1;166(9):1166-96. 17. Tomashefski JFJr, Connors AFJr, Rosenthal ES, Hsiue IL. peripheral vs central squamous carcinoma of the lung. A comparison of clinical pictures, histopatholohy and survival. Arch Pathol Lab Med1990;114:468-74. 18. Scarpatetti M, Tsybrovskyy O, Popper HH. Cytokeratin typing as an aid in the differential diagnosis of primary versus metastatic lung carcinomas, and comparison with normal lung. Virchows Arch. 2002;440(1):70-6. 19. Yousem SA, Beasley MB. Bronchioloalveolar Carcinoma: A Review of Current Concepts and Evolving Issues. Arch of Path and Lab Med 2007; 131(7): 1027-1032. 20. Wislez M, Antoine M, Poulot V, et al. IFCT0401- bio phase trial: gefitinib administrated as 1 st line in non resectable adenocarcinoma with bronchioloalveolar carcinoma features (ADC- BAC) predictive biomarkers of efficacy and survival. Proceedings of the ASCO annual meeting proceedings, Part I. J Clin Oncol 2008:26. 21. Motoi N, Szoke J, RielyG, et al. Lung Adenocarcinoma: Modification of the 2004 WHO Mixed Subtype to Include the Major Histologic Subtype Suggests Correlations Between Papillary and Micropapillary Adenocarcinoma Subtypes, EGFR Mutations and Gene Expression Analysis. Am J Surg Pathol 2008; 32(6): 811-827. 22. Kerr KM. Pulmonary adenocarcinomas: classification and reporting. Histopathology. 2009;54(1):12-27. 23. Hirsch FR, Varella-Garcia M, McCoy J, et al. Increased epidermal growth factor receptor gene copy number detected by fluorescence in situ hybridization associates with increased sensitivity to gefitinib in patients with bronchioloalveolar carcinoma subtypes: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2005;23(28):6838-45. 24. Cadranel J, Quoix E, Debove P, et al. IFCT0401 trial: phase II study of gefitinib administered as first line treatment in non resectable adenocarcinoma with bronchioloalveolar carcinoma features (ADC-BAC): final results on efficacy and survival. Proceedings of the ASCO annual meeting. Part I. J Clin Oncol 2007;25. 25. Wislez M, Antoine M, Pradere M, et al. Non-mucinous and mucinous subtypes of adenocarcinoma with bronchioloalveolar carcinoma features differ by biomarker expression and in the response to gefitinib. Lung Cancer 2009 ;68 (2):185-191. 26. Saad RS, Liu YL, Silverman JF. Distribution of Basal/Myoepithelial Markers in Benign and Malignant Bronchioloalveolar Proliferations of the Lung. 2009;18(3):219-225. Journal of Clinical and Analytical Medicine 15