Hipertansiyon ve Diyabet

Hipertansiyon ve Diyabet Optimal Vasküler Koruma (Kardiyak ve Renal Koruma) Dr. Celalettin Usalan Gaziantep Üniversitesi Nefroloji Bilim Dalı

Yüzyılın n iki epidemisi; Hipertansiyon ve Diyabet Hipertansiyon bulunan kişiler (milyon) Dünya çapındaki prevalans 1600 1560 1400 1200 970 1000 800 600 400 200 0 2000 2025 Diyabet bulunan kişiler (milyon) Dünya çapındaki prevalans 400 380 350 300 246 250 200 150 100 50 0 2007 2025 Değerler erişkin popülasyondaki hesaplamalardır (20 79 yaşları) Uluslararası Diyabet Federasyonu. www.eatlas.idf.org. Accessed 30 April 2009

Hipertansiyon ve Diyabet İlişkisi Hipertansiyonda glukoz metabolizma bozukluğu u sıkts ktır Diyabette hipertansiyon sıkls klığı artar HT, DM birlikteliğinde inde KV ve renal olay riski belirgin olarak artar KB nın optimal değerlere erlere düşürülmesi d anlamlı klinik yarar sağlar

Hipertansiyon ve Diyabet İlişkisi Hipertansiyonda glukoz metabolizma bozukluğu u sıkts ktır Obezite İnsülin direnci Bozulmuş açlık glukozu (IFG) AKŞ; ; 100-125 125 mg/dl Bozulmuş glukoz toleransı (IGT) AKŞ<125 mg/dl dl,, OGTT 2.saat KŞ; K ; 140-199 199 mg/dl Metabolik sendrom Diyabetes Mellitus

Bozulmuş Glisemi Durumu* ; Normoglisemiden Diyabete Geçiş Açlık plazma glukozu 125 mg/dl 100 mg/dl Amerikan Diyabet Birliği kriterleri Diyabet IFG Normal IGT 140 mg/dl 199 mg/dl *IFG ve/veya IGT bulunan hastalar şeklinde tanımlanmıştır IFG: bozuk açlık glukozu IGT: bozuk glukoz toleransı Yüklemeden 2 saat sonraki plazma glukozu Genuth et al., for the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2003;26:3160 7

Diyabet Gelişim imi i ve ilerleyişi Genetik duyarlılık Çevresel faktörler Zayıf f Beslenme Obezite İnaktivite Diyabet Tanısı Komplikasyonların Ortaya Çıkması Özürlülük ÖLÜM İnsülin direnci HDL-C Trigliseridleriseridler Aterosklero leroz Hipertansiyonansiyon IGT Hiperglisemi PPG düzeyleri Prediyabet Devam eden Hiperglisemi Retinopati Nefropat ropati Nöropati Körlük ESRD/di diyaliz/ transplantasyon syon KKH İnme Ampütasyon HDL-C = yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol; ESRD = son evre böbrek hastalığı; PPG postprandiyal glukoz; KKH korpner kalp hastalığı Brown WV. Diabetes Obes Metab 2000;2(suppl 2):S11 S18 den uyarlanmıştır

Bozulmuş glisemi (IGT) prevalansındaki ndaki artış büyük k bir sağlık k problemidir IGT bulunan kişiler (milyon) 72 72-71- 70-69- 68-67 67-66- 66 65-65 64-64 63-63 62-62 61-65.3 milyon 71.2 milyon 2007 2025 Değerler erişkin popülasyondaki hesaplamalardır (20 79 yaşları) Uluslararası Diyabet Federasyonu. www.eatlas.idf.org. Accessed 30 April 2009

Bozuk Glisemi Durumu olan Hastaların n %20-40 40 ında 3-43 4 Yıl Y İçinde Diyabete İlerleme Olmaktadır Çalışma Finlandiya Önleme Çalışması 1 Hasta popülasyonu Aşırı kilo + IGT N Plasebo/kontrol kolunda Ortalama/med /medyan diyabete ilerleyenlerin % si% takip (yıl) 522 3.2 yıly 23* DREAM 2 IFG, IGT ya da ikisi 5269 3 yıly 26 Diyabeti Önleme Programı 3 IFG + IGT 3,234 2.8 yıly 29 STOP-NIDDM 4 IGT 1,429 3.3 yıly 42 *4. yılda Tip 2 diyabetin önlenmesi bu çalışmaların bir primer sonlanma noktası olmuştur. DREAM=(Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) (Ramipril ve rosiglitazon ilaçlarıyla diyabetin azaltılması değerlendirmesi); STOP-NIDDM=Study TO Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (İnsüline bağımlı olmayan diabetes mellitusu önleme çalışması); IFG=bozuk açlık glukozu; IGT=bozuk glukoz toleransı 1 Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344:1343 50; 2 The DREAM Trial Investigators. Lancet 2006;;368:1096 105; 3 Knowler et al. N Engl J Med 2002;346:393 403; 4 Chiasson. Lancet 2002;359:2072 7

IGT Bulunan Kişilerin ilerin Yaşam am Boyunca % 80 ninde Tip 2 DM Beklenmektedir Diyabet insidansı (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 3.4 y 11.1 y Plasebo Metformin Yaşam biçimi 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Yaşam süresi IGT tanısından sonra geçen zaman (yıl) %8 %20 Bozuk glukoz toleransına (IGT) sahip 3.234 kişiden oluşan bir grupta Diyabeti Önleme Programı nda tip 2 diyabetin yaşam boyu kümülatif insidansı Herman et al. Ann Intern Med 2005;142:323 32

Hipertansiyon ve Diyabet İlişkisi Hipertansiyonda glukoz metabolizma bozukluğu u sıkts ktır Diyabette hipertansiyon sıkls klığı artar HT, DM birlikteliğinde inde KV ve renal olay riski belirgin olarak artar KB nın optimal değerlere erlere düşürülmesi d anlamlı klinik yarar sağlar

Diyabette hipertansiyon sıkls klığı artar Hipertansiyon prevalansı diyabeti olanlarda olmayanlara göre g 2 kat daha fazladır % % 100-80- 80-60- 60-40- 40-20- 20-0- 0- IGT DM Mikro albuminüri Proteinüri Böbrek yetmezliği Kidney Int, 55:1-28, 1999

Hipertansiyon ve Diyabet İlişkisi Hipertansiyonda glukoz metabolizma bozukluğu u sıkts ktır Diyabette hipertansiyon sıkls klığı artar HT, DM birlikteliğinde inde KV ve renal olay riski belirgin olarak artar KB nın optimal değerlere erlere düşürülmesi d anlamlı klinik yarar sağlar

Kan Basınc ncı,, Diyabet-KV risk RR 5-4- 3-2.33 4.1 2-1- 1 1,81 0- >120 120-129 130-139 DM Kan Basıncı, mmhg Am J Med. 2006;119(2):133

Diyabet Kardiyovasküler (KV) Morbidite ve Mortalitede anlamlı artış ışlarla ilişkilidir Diyabeti olan ve olmayan ve daha önce MI öyküsü bulunmayan hastalarda KV olayların insidansı 1 Kaplan-Meier analizinde kardiyak morbiditeye (MI ya da kalp yetmezliği) kadar olan süre 2 İnsidans (%) 25 20 15 10 5 p<0.001 Diyabet yok (n=1,304) Diyabet var (n=890) p<0.001 İlk olayı yaşayan hastalar (%) 10 8 6 4 2 Başlangıçta diyabet (n=5,250) HR=2.20 (p<0.0001)* Yeni başlangıçlı diyabet (n=1,298) HR=1.43 (p=0.0008)* Hiç diyabet olmaması (n=8,697) 0 Fatal olan ya da olmayan MI KVH nedenli ölüm 0 0 500 1,000 1,500 2,000 Olaya kadar olan süre (gün) *7 yıllık takipte KVH=kardiyovasküler hastalık; MI=miyokard infarktüsü diyabet olmamasına karşı diyabet için p değeri *HR: Cox regresyon modelinde tehlike oranı (hiç diyabet olmamasına karşı) Valsartan Antihipertansif Uzun-vadeli Kullanım Değerlendirmesi çalışması verileri 1 Haffner et al. N Engl J Med 1998;339:229 34; 2 Aksnes et al. Hypertension 2007;50:467 73

Tip II Diyabet Seyri Sessiz nefropati KB da yükselme Diyabetik nefropati Hipertansiyon Mikroalbuminüri Glomerüler hiperfiltrasyon Proteinüri Renal progresyon SDBY Kardiyovasküler hastalık M O R T A L İ T E 0 2 5 10 20 30 Diyabet başlangıcı Yıl

Proteinüri ri düzeyi arttıkça renal fonksiyonlardaki kayıp p hızıh artar 0.5 0 GFR (ml/dak/ay) -0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5 < 1 1-2.5 2.5-4 > 4 Proteinüri (g/gün) Remuzzi, Bertani: N Engl J Med 339: 1448-1456, 1998

Tip p 2 Diyabet Proteinüri ri & Mortalite, KV olaylar ve İnme A: U-Prot <150 mg/l B: U-Prot 150 300 mg/l C: U-Prot >300 mg/l Sağkalım RR 1 0.9 0.8 0.7 A B İnsidans (%) 40 30 20 p<0.001 0.6 0.5 Overall: p<0.001 C 10 0 0 0102030405060708090 İnme KV Aylar olaylar Miettinen, Stroke 1996;27:2033

Hipertansiyon ve Diyabet İlişkisi Hipertansiyonda glukoz metabolizma bozukluğu u sıkts ktır Diyabette hipertansiyon sıkls klığı artar HT, DM birlikteliğinde inde KV ve renal olay riski belirgin olarak artar KB nın optimal değerlere erlere düşürülmesi d anlamlı klinik yarar sağlar

Kan basınc ncında nda 2 mmhg lik azalma KV olay riskini % 7-107 azaltmaktadır 61 prospektif ktif, gözlem çalışmasının n meta-analizi analizi 1 milyon erişkin 12.7 milyon kişi i yılıy Ortalama SKB de 2 mmhg azalma İskemik kalp hastal ğ mortalitesi riskinde % 7 azalma İnme mortalitesi riskinde % 10 azalma Lewington ve ark. Lancet 2002;360:1903 13

Ortalama KB düşüşü-d GFH da düşüşün d n yavaşlama hızıh OKB (mmhg) 95 98 101 104 107 110 113 116 119 0 GFR (ml/dk/yıl) -2-4 -6-8 -10-12 -14 130/85 140/90 r = 0.69; P < 0.05 Tedavisiz HT Parving HH, et al. Br Med J. 1989. Moschio G, et al. N Engl J Med. 1996. Viberti GC, et al. JAMA. 1993. Bakris GL, et al. Kidney Int. 1996. Klahr S, et al. N Eng J. Med 1994. Bakris GL. Hypertension. 1997. Hebert L, et al. Kidney Int. 1994. The GISEN Group. Lancet. 1997. Lebovitz H, et al. Kidney Int. 1994. Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661.

Kan Basınc ncı Hedefleri Eşlik eden durum Hipertansiyon (Diyabet ve renal hastalık yok) Diabetes Mellitus Renal hastalık > 1 gr proteinuria veya diyabetik renal hastalık KB hedefi < 140/90 mmhg (JNC 7) < 130/80 mmhg (ADA, JNC 7) < 135/80 mmhg <125/75 mmhg (NKF) Chobanian AV et al. JAMA. 2003;289:2560 2571. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2002;25:134 147. National Kidney Foundatrion. Am J Kidn Dis. 2002;39(suppl 1):S1 S266.

Birçok çalışma antihipertansif tedavinin kan basınc ncını düşürdüğünü gösterdi ö sonrasında onrasında ö

Diyabet-Hipertansiyon Optimal Kardiyorenovasküler Koruma Renin anjiotensin aldosteron sistem (RAAS) inhibisyonu tedavinin temelidir

Renin-An Anjiotensin Aldosteron Sistemi Böbrek Anjiotensinojen Glomerüler Vazokonstriksiyon İnflamasyon Fibroz Renin ACE dışı yollar Ang I Kalp Hipertrofi Fibroz Vazokonstriksiyon ACE Aldosteron Ang II AT 1 Reseptörü Biyolojik etkiler Damarlar Hiperplazi hipertrofi İnflamasyon Oksidasyon Fibroz Beyin Vazokonstriksiyon Müller DN & Luft FC. 2006 dan adaptasyon

Optimal RAAS İnhibisyonu Anjiotensinojen Renin X Ang I ACE dışı yollar X Aldosteron ACE Ang II X AT 1 Reseptörü X ACE inhibisyonu (ACE-i) AT1 reseptör anta. (ARB) ACE-i (ARB)+ Aldosteron antog. Yüksek doz ARB ACE-i+ARB Biyolojik etkiler Direkt renin inhibisyonu Müller DN & Luft FC. 2006 dan adaptasyon

Çalışmalar&Geniş Kapsamlı Vasküler koruma Primer sonlanım Kardiyovasküler mortalite Miyokard infarktüsü (MI) Konjestif kalp yetmezliği (KKY) İnme SDBY ve GFH da % 50 azalma

RAAS vs RAAS dışıd antihipertansif tedavi; KV primer sonlanım üzerine etkisi HOPE n=9,297 ALLHAT n=33,357 LIFE n=9,193 VALUE n=15,245 ASCOT n=19,342 yaş (yıl) 66 67 67 67 63 KAH (%) 80 25 16 45 17 Diyabet 39 36 13 33 22 SKB Fark - 10 mmhg ABPH - 3 mmhg Office -33 to -5 mmhg -1.3 mmhg -22 to 4 mmhg -2.9 mmhg KB Avantajı RAAS Non-RAAS RAAS Non-RAAS RAAS Primer sonlanım (mortalite, MI, KKY) -22% Fark yok -13% Fark yok -24% Weir MR. J Clin Hypertens 2006: 8: 99-105.

Tip II DM, HT&renal koruma RAAS inhibisyonu LIFE-Diabetes DETAIL IRMA-2 MARVAL RENAAL IDNT Type-2-Diabetes Hypertension Endothelial Dysfunction Impaired Micro Albuminuria Albuminuria Renal Function ESRD TRENDY?? BENEDICT MICRO HOPE Adapted from Mitch W.E., N Engl J Med 2004;351:1934 1936; Ruilope L.M., Acta Diabetol 2005;42:S33 S41;Schmieder R.E., J Hypertens Suppl 2006;24:S31 S35

Çalışmalar&Geniş Kapsamlı Vasküler koruma Sekonder sonlanım SVH gerileme Yeni KKY gelişiminde azalma Albüminüride azalma Yeni DM gelişiminde azalma

RAAS vs RAAS dışıd antihipertansif tedavi; KV sekonder sonlanım üzerine etkisi Sekonder sonlanım HOPE n=9,297 ALLHAT n=33,357 LIFE n=9,9193 VALUE n=15,245 ASCOT n=19,342 SVH gerileme NR NR Evet NR NR Albuminüride azalma Evet NR Evet NR NR Yeni diyabet gelişiminde iminde azalma Yeni KKY gelişiminde iminde azalma -32% Evet -43% Evet -25% Hayır -23% Evet -32% NR Weir MR. J Clin Hypertens 2006: 8: 99-105.

LİFE-diyabet; Albuminüride azalma&kardiyorenal koruma Albuminüride % 50 azalma; Renal son noktada % 50, SDBY riskinde % 45 Kardiyovasküler riskte % 18, Kalp yetmezliği riskinde % 27 azalma de Zeeuw D et al. Kidney Int 2004; 65: 2309-20

Yeni Başlayan Diyabet- Kardiyovasküler Risk Kardiyovasküler Olay SıklS klığı (100 Hasta-Yılı Başı şına) 5 4 3 3.90 4.70 2 1 0 0.97 A B C Verdecchia et al.: Hypertension 43:963-969, 969, 2004

Tip 2 Diyabete İlerlemenin Önlenmesi/Geciktirilmesi: Tamamlanmış Anahtar Çalışmaların Özeti Çalışma N Ortalama/medyan takip Girişim im Sonuçlar Da Qing 1 577 6 yıly Diyet ve/veya veya egzersiz %31 46 RR Finlandiya Önleme Çalışması 2 522 3.2 yıly Yoğun yaşam am biçimi imi %58 RR Diyabeti Önleme Programı 3 3,234 2.8 yıly Metformin Yaşam am biçimi imi %31 RR %58 RR STOP-NIDDM 4 1,429 3.3 yıly Akarboz %25 RR Tip 2 diyabetin önlenmesi bu çalışmaların bir primer sonlanma noktası olmuştur. RR=risk azalması. STOP-NIDDM=Study TO Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (İnsüline bağımlı olmayan diabetes mellitusu önleme çalışması); 1 Pan et al. Diabetes Care 1997;20:537 44; 2 Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344:1343 50; 3 Knowler et al. N Engl J Med 2002;346:393 403; 4 Chiasson. Lancet 2002;359:2072 7

Farklı Antihipertansif Sınıflarla Yeni Başlang langıçlı Diyabet İnsidansı 143,153 hastayı kapsayan 22 klinik çalışmanın Meta analiz ağı* Olasılık oranı (%95 GA), p değeri ARB ACEI KKB Plasebo β-bloker Diüretik Diüretiğe karşı 0.57 (0.46 0.72), p<0.0001 0.67 (0.56 0.80), p<0.0001 0.75 (0.62 0.90), p=0.002 0.77 (0.63 0.94), p=0.009 0.90 (0.75 1.09), p=0.30 Referans Plaseboya karşı 0.75 (0.61 0.91), p=0.003 0.87 (0.75 1.01), p=0.064 0.97 (0.82 1.15), p=0.72 Referans 1.17 (0.98 1.40), p=0.08 1.30 (1.07 1.58), p=0.009 0.50 0.70 0.90 1.26 Diüretiğe karşı diyabet olaylarının olasıklık oranı Uyumsuzluk=0.000017 *Doğrudan ve dolaylı karşılaştırma ARB=anjiyotensin reseptör blokeri; ACEI=anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü; KKB=kalsiyum kanal blokeri Elliott and Meyer. Lancet 2007;369:201 7

Diyabet-Hipertansiyon Optimal Kardiyorenovasküler Koruma Renin anjiotensin aldosteron sistem (RAAS) inhibisyonu tedavinin temelidir + Çoğu hastada birden fazla antihipertansif gerekliliği Diüretik veya kalsiyum kanal bloker ile kombinasyon

KV koruma & Kombinasyon tedavisi (RAAS Blokaj kajı + ) İki farklı mekanizmaya etki: PVD de düşme Nörohumeral Additif f etki + KKB Etkin KB düşüşüd Güvenirlilik/iyi tolerasyon/klinik yarar Yan etki nötralizasyonu (Ayak bileği ödemi) RAAS İnhibisyonu İki farklı mekanizmaya etki Tuz/vol volüm Nörohumeral Additif f etki + Diüretik Etkin KB düşüşüd Güvenirlilik/iyi tolerasyon/klinik yarar Yan etki nötralizasyonu (volüm retansiyonu, hiperkalemi) Weir MR. Am J Hypertens 1998;11:163S 169S.

DM&HT; Sonuç olarak DM&HT; Optimal Kardiyovasküler Koruma RAAS inhibisyonu yapan ilaçlar lar tercih edilmeli Hedef; KB nın düşürülmesi Kombinasyon tedavisi Yanısıra hedef; daha iyi KV koruma (Obezite, metabolik sendrom, dislipidemi) (DM gelişiminin iminin önlenmesi/geciktirilmesi) Yanısıra hedef proteinüri ri Treat the kidney to cure the heart