Antrasiklin ve Taksan Dirençli Meme Kanseri Tedavisinde Güncel Seçenekler Dr. Sercan Aksoy Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü Medikal Onkoloji Bilim Dalı Ankara 12 Mayıs 2016- Antalya
Standart Birinci Basamak Tedavi Ajanı Var mı? Antrasiklin ve taksan sıklıkla birinci basamak standart tedavi olarak kabul görür Ancak bu ajanlar artan oranda adjuvant dönemde kullanılmakta. Tedavi sıralamasının genel sağkalım ve genel yaşam kalitesine katkı konusunda yeterli kanıt yoktur. Tedavi yanıt oranları sıklıkla tedavi sıralamasından etkilenir. NCCN meme paneli spesifik birinci basamak tedavi önerisinden sakınmaktadır. Tedavi kararları hastaya özeldir
Hormon Reseptörü (+) veya TN Meme Kanserinde Kemoterapi HR + Hastalık TN Hastalık HR Tx HR Refrakter Hastalık Kemoterapi
Tek vs Kombinasyon Rejimleri Kombinasyon rejimlerinin tek ajan ardışık kullanımına üstünlüğünü gösteren yeterli kanıt yoktur. Tek Ajan Anthracyclines Doxorubicin, pegylated liposomal doxorubicin Taxanes Paclitaxel Antimetabolites Capecitabine, gemcitabine Nontaxane microtubule agents Vinorelbine, eribulin, ixibepilone Kombinasyon Rejimleri CAF/FAC (cyclophosphamide/ doxorubicin/fluorouracil) FEC (fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide) AC (doxorubicin/cyclophosphamide) EC (epirubicin/cyclophosphamide) CMF (cyclophosphamide/methotrexate/fluorouracil) GT (gemcitabine/paclitaxel) Docetaxel/capecitabine Gemcitabine/carboplatin Paclitaxel/bevacizumab NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: breast cancer. v.1.2015.
Metastatik Meme Kanserinde Aktif Ajanlar Antrasiklin ve Benzerleri Doksorubisin Epirubiisin Doksil Epirubicine Taksanlar Paklitaksel Nab-Pakllitaksel Vinka Alkoloidleri Vinorelbine Vinblastine Antimetobolitler Mtx 5-FU Kapesitabine Gemsitabine CPT-11 Alkilleyici Ajanlar Siklofosfamid Thiotepa Platin analogları Epotilonlar Ixabepilone
Kombinasyon vs Tek Ajan Kombinasyon Tek Ajan Yükse RR Uzun TTP Sağkalım Yaşam Kalitesi Uygulaması Kolay Az Toksisite
Hangi Hastalara Kombinasyon Tedavisi? Hızlı klinik progresyon varlığında Hayatı Tehdit eden viseral metastaz varlığında Hızlı semptom veya hastalık kontrolü gerektiğinde J Natl Cancer Institute, 2009;101
Metastatik Meme Kanserinde Yeni Tedavilerin Sağkalıma Etkisi 1.0.8 1995-2000.6 1990-1994.4 1985-1989 1980-1984.2 1974-1979 0.0 0 12 24 36 48 60 Months Giordano S et al, Cancer 100:44-52, 2004
Kapesitabine Monoterapi Tedavisi Dahil Edilme Kriterleri Progresif lokal ileri metastatik 2 komoterapi rejimi (paclitaxel veya docetaxel almış) Intervention Kapesitabine 1250 mg/m 2 PO BID 1-14 gün/3 hf Venturini M, et al. Oncology. 2007;72:51-57.
Kapesitabine Monoterapi: Etkinlik ve Güvenlik Efficacy (N = 349) ORR: 34.7% CR: 2.9% PR: 31.8% Median TTP: 6.6 mos Median OS: 10.0 mos Safety Adverse events grade 3: Hand foot syndrome (7.6%) Diarrhea (9.0%) Nausea (1.7%) Vomiting (2.7%) Mucositis (1.9%) Venturini M, et al. Oncology. 2007;72:51-57.
Kapesitabine- Hacettepe Deneyimi N=103 hasta 2001-2005 yılları arası Kapesitabine 2500 mg/m2/ gün 14 gün/ 3 hf Ortanca Kapesitabine Kür Sayısı 6 (range 1-24 cycles) ORR 48.6% (4% CR 44.7% PR). SD 28.2% ve PD 23.3% Ortanca PFS 6.4 ay Ortanca OS 17.1 Kurt & Guler, UHOD, 2009
MMK de Tek Ajan Gemsitabin Çalışmaları Doz mg/m 2 n Yanıt Oranı % Medyan TTP Medyan Sağkalım 1,8,15 (CR) (ay) (ay) Carmichael et al 800 40 25 (3) NR 11.5 J Clin Oncol 1995 Gerson et al 1250 19 42 (2) NR NR Anti Cancer Drugs 2000 Blackstein et al 1200 35 37 (2) 5.1 21.1 Oncology 2002 Spielmann et al 1200 41 29 (4) 8.1 18.6 Oncology 2001 Brodowicz et al 1250 25 2 sıra : 22 3 sıra : 13(1) 5.1 3.5 2 sıra : 12.6 3 sıra : 7.5 Breast 2000
Gemsitabin + Cisplatin Kombinasyonunun Rasyoneli Gemsitabin Sisplatinin yaptığı DNA hasarını artırır DNA çapraz bağ oluşumunu artırır Oluşan DNA çapraz bağ tamirini azaltır Moufarji ve ark. 2003
MMK de Gemsitabin + Cisplatin Haftalık Cisplatin Uygulaması ile Araştırmacı Doz Basamak n Cevap Oranı Nagourney G 750 (1,8) 2-6 39 %50 C 30 (1.,8) q21 Heinemann G 750 (1,8) 3-6 38 %35 C 30 (1,8) q21 Chaudry G 1000 (1,8,15) 3 28 %39 C 25 (1,8,15) q28 Burch G 1000 (1,8,15) 2-3 36 %29 C 25 (1,8,15)q28
MMK de Gemsitabin + Cisplatin Birinci gün Cisplatin Uygulaması ile Araştırmacı Doz Basamak n Cevap Oranı Ruiz G 1200 (1,8) 1 31 %81 C 75 (1) q21 Shaharyar G 1250 (1,8) 2 21 %62 C 75 (2) q21 Galvez G 1200 (1,8,15) 2 41 %49 C 50 (1) q28 Xu G 1200 (1,8) 2 43 %44 C 30 (1)q21
Metastatik Meme Kanserininin Tedavisinde Gemsitabin+ Cisplatin Kombinasyonları 25 faz II çalışma; yaklaşık 1000 hasta Etkin ; hem relaps görülen hastalarda hem de hiç tedavi görmemiş hastalarda Diğer rejim ve ajanlara karşı çapraz direnç yok Toksisite, sisplatin dozuna ve tedavinin sırasına bağlı olarak değişmekte
Metastatik Meme Kanseri Tedavisinde Gemsitabin Sonuç Etkin-Özellikle birinci veya ikinci basamakta Kombinasyon tedavisi ya da ardışık tedavi için uygun Tolere edilebilen toksisite profili Dizdar & Altundag. Expert Opinion on Emerging Drugs 2008
Vinorelbin Çalışma Doz şeması Hasta sayısı Tedavi cevabı Median sağkalım Livingston RB, et al. J Clin Oncol. 1997 (Antrasiklin rezistan) Dose-intensive vinorelbine (30 35 mg/m2 IV weekly) supported by granulocyte colony stimulating factor 40 25% TTP 3.1 ay OS 8.1 ay Martin M, et al. (GEICAM trial) Lancet Oncol. 2007 Gemcitabine (1200 mg/m2 IV) plus vinorelbine (30 mg/m2 IV) on days 1 and 8 of a 21-day cycle vs a similar regimen of single-agent vinorelbine 252 36% vs. 26% PFS; 6 ay vs. 4 ay P < 0.003), OS 16.4 ay vs. 15.9 ay Estevez LG, Clin Breast Cancer. 2008 Vinorelbine 25 mg/m2 IV on days 1 and 8 of a 3-week cycle) and capecitabine (2000 mg/m2 daily on days 1 14) 31 49% TTP 7.6 ay ve OS 27.2 ay 18
Yeni Kemoterapötikler Formülasyon Değişikliği ile elde edilen Ajanlar Paclitaxel Albumin-stabilized Nanoparticle Formulation Pegile / Lipozomal Doksorubisin Lipoplatin vb Klasik Hedeflerin Farklı Bölgelerine Bağlanarak Etki Eden Ajanlar Ixabepilon Eribulin Yeni Hedefler HDAC İnhibitörleri HP90 hedefli Ajanlar gibi
Nab-Paklitaksel (Abraxane )
ABI-007 (Abraxane ) Albumin-bağlı paklitaksel, Nanopartikül formülasyonu, Solventsiz (polietile kastor yağı toksisitesinden kaçmak için) Premedikasyona ihtiyaç Steroidsiz veya G-CSF profilaksisiz iyi tolere ediliyor Blum JL et al., Proc Am Soc Clin Oncol. 2004. Abstract 543
Nab-Paklitaksel-MMK Nanopartikül, albümine bağlı paklitaksel Kremoforsuz formül Premedikasyon gerektirmiyor. MMK da paklitaksel den daha etkili Taksan dirençli hastalıkta da etkili (%15 yanıt) Standart dozlar: 3 haftada bir 260-300 mg/m 2 (30 dakika IV infüzyon) Haftalık doz 100-150 mg/m 2 (4 haftada 3 hafta)
Faz III Çalışma ABI-007(Abraxane) vs Taxol ABI-007 260 mg/m 2 paklitaksel 30 dakika IV infüzyon, 3 haftada bir Premedikasyon yok Randomizasyon (1:1) N = 460 Taxol 175 mg/m 2 paklitaksel 3 haftada bir 3 saat IV infüzyon Standart premedikasyonla O'Shaughnessy, et al., SABCS 2003. Abstract #44
Faz III Genel Yanıt Oranı: ABI-007 vs Taxol Tüm Hastalar 1.Basamak Hastalar ABI-007 Taxol ABI-007 Taxol n=229 n=225 n=97 n=89 TY+KY 33% 19% 42% 27% 95% CI 27-39% 14-24% 32-52% 18-36% p-değeri* p<0.001 p=0.029 *Cochran-Mantel-Haenszel test. O Shaughnessy, et al., SABCS. 2003; Abstract #44.
Metastatik Meme Kanserinde AB-paclitaxel (Abraxane) vs. Paclitaxel Paclitaxel AB-Paclitaxel (175 mg/m2) (260 mg/m2) Sonuçlar RR %11.1 %21.5 p=0.003 TTP 17 hafta 23 hafta p=0.006 Toksisite (grad 3,4) Nötropeni %53 %34 p<0.001 Feb nötropeni <1% %<1 Sens Nöropati %2 %10 p<0.001 Gradishar W et al, J Clin Oncol 23, 2005
Proportion not progressed Faz III: Time to Disease Progression (Tüm Hastalar) 1.00 0.75 ABRAXANE TM (n=229) TAXOL (n=225) 0.50 0.25 0 Median = 16.6 weeks (95% CI = 15.1 20.1) Median = 23.0 weeks (95% CI = 19.4-26.1) P=value=0.002 HR = 0.726 (95% CI 0.589 0.895) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 Week O Shaughnessy, et al., SABCS. 2003; Abstract #44.
Probability of survival Faz III Randomize Çalışma: Sağkalım (Tüm Hastalar) 1.00 0.75 ABRAXANE TM (n=229) TAXOL (n=225) P = 0.322 HR = 0.899 (95% CI 0.728 1.110) 0.50 0.25 Median = 55.3 weeks (48.0 66.4) Median = 65.0 weeks (53.4 76.9) 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144 Note: P-value from log-rank test. American BioScience, Inc., Data on file, 2005. Week
Ixabepilone (IXEMRA )
Ixabepilone (BMS-247550) Epothilon B myksobakteri Sorangium cellulosum tarafından üretilen doğal bir makrolid Beta-tübüline bağlanarak, paklitakselden 2-10 kat güçlü tübülin polimerizasyonu, G2/M arrest ve apoptozise gidiş, MDR dirençli tm.lerde etkin Ixabepilone epothilon B nin semisentetik analoğudur (aza-epothilone B) Epothilon B Ixabepilone
Ixabepilone (BMS-247550) Epothilon B semi-sentetik analoğu (antitübülin etkili) Taksan-dirençli modellerde etkin Trastuzumab, bevasizumab, kapesitabin ile in vivo sinerjizm Steroid premedikasyonuna gereksinim yok, N/V hafif Doz kısıtlayıcı yan etki; nöropati, nötropeni Geniş faz II aktivite (lipozomal dokso, trastuz kombine) Anthrasiklin/taksan-dirençli meme kanserinde ileri klinik çalışmalar Roche H, et al. ASCO 2003 ve Low JA, et al. ASCO 2004 Lee FY et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005. Abstract 561 Low JA et al. J Clin Oncol. 2005;23:2726-2734 Galsky MD et al. J Clin Oncol. 2005;23:1439-1446.
Metastatik Meme Kanserinde Faz II Ixabepilone Çalışmalarının Özeti
Yoğun Tedavi Almış MMK Hastalarda Ixabepilon+Kapesitabin vs Kapesitabin: Faz III Antrasiklinli tedavi almış, taksan resistan MMK (n: 752) Ixabepilon 40 mg/m2 IV 3 saatte q3hf + Kapesitabin 2000 mg/m 2 1-14, q3hf (n = 375) Kapesitabin 2000 mg/m 2 1-14, q3hf (n = 377) Primer sonlanım : PFS *Viseral metastaz, önceki tx, antrasiklinr, taksan R, merkeze göre stratifikasyon Vahdat LT, et al. ASCO 2007, abstr 1006 Thomas ES, et al. JCO 2007; 25: 5210
Yoğun Tedavi Almış MMK Hastalarda Ixabepilon+Kapesitabin vs Kapesitabin: Faz III Sonuçlar: RR artışı % 42 vs 23 (p=0.0001) PFS artışı 4.2 vs 5.8 ay (p= 0.0003) (%25 risk azalması) Ixabepilonlu kombinasyon kolunda, istatistiki anlamlı nötropeni ve periferik duyu nöropati Vahdat LT, et al. ASCO 2007, abstr 1006 Thomas ES, et al. JCO 2007; 25: 5210
Yoğun Tedavi Almış MMK Hastalarda Ixabepilon+Kapesitabin vs Kapesitabin: Faz III Toplam sağkalım sonuçları: Ortanca sağkalımda fark yok 12.9 vs 11.1 ay Karnofsky PS 70-80 olanlarda, kombinasyonla OS daha iyi Hortobagyi GN, et al. (MD Anderson) Breast Cancer Res Treat 2010 Temmuz; 122:
Faz III: Ixabepilon+Kapesitabin vs Kapesitabin Antrasiklin ve taksanlı tedavi almış MMK (n: 1221) Ixabepilon 40 mg/m2 IV 3 saatte q3hf + Kapesitabin 2000 mg/m 2 1-14, q3hf (n = 375) Kapesitabin 2500 mg/m 2 1-14, q3hf (n = 377) Primer sonlanım : OS * Sparano JA, et al. JCO Temmuz 2010; 28: 3256
Faz III: Ixabepilon+Kapesitabin vs Kapesitabin Primer sonlanım OS: fark yok 16.4 vs 15.6 (p=0.11) PFS 6.2 vs 4.2 ay (p: 0.0005) RR: %43 vs 29 (p< 0.0001) Gr ¾ nöropati kombinasyonla %24 (reversibl) Sparano JA, et al. JCO Temmuz 2010; 28: 3256
Erıbulın (Halaven )
Eribulin Halikondrin B analoğudur. Daha önce yoğun tedavi almış MMK de etkili bulunmuştur. Yan etkiler: Hematolojik toksisite; %5,5 grade 3 nöropati. Faz III çalışmaları (eribulin vs kapesitabin) ve doz bulma çalışmaları devam ediyor. Doz:1,4 mg/m 2 ;1. ve 8. Günler; 21 günde bir IV Clin Breast Cancer;2010, NCCN v.2.2015
EMBRACE: Randomize, Açık Etiketli, Faz III Çalışma (Primer Sonlanım OS) Randomize 2:1; coğrafi bölge, önceden kapesitabin tedavisi, HER2/neu durumuna göre stratifiye Yoğun tedavi almış lokal ileri veya metastatik meme kanseri hastaları (N = 762) DSB kolundaki hastaların %96 sı kemoterapi aldı Eribulin Mesylate 1.4 mg/m 2 2-5 dak IV 1 ve 8. günler q3w (n = 508) Doktorun Seçimine Bağlı (DSB) Kanser tedavisnde onaylanmış herhangi bir monoterapi (kemoterapi, hormonal, veya biyolojik ajan),* veya sadece destek tedavisi (n = 254) *FDA kanser tedavisini onayladı Lokal uygulamalara göre palyatif tedavi veya radyoterapi Twelves C, et al. ASCO 2010. Abstract CRA1004.
EMBRACE: OS ve PFS (ITT) Eribulin (n = 508) Doktorun Seçimi (n = 254) Ortanca OS (bağımsız değerlendirme), aylar 13.12 10.65 HR (95% CI) 0.81 (0.66-0.99) P değeri.041 1-yıllık sağkalım, % 53.9 43.7 Ortanca PFS (bağımsız değerlendirme), aylar 3.7 2.2 HR (95% CI) 0.87 (0.71-1.05) P değeri.14 Ortanca PFS (araştırıcı değerlendirme),aylar 3.6 2.2 HR (95% CI) 0.76 (0.64-0.90) P değeri.002 Twelves C, et al. ASCO 2010. Abstract CRA1004.
EMBRACE: Grade 3/4 Yan Etkiler Yan Etki, % Eribulin (n = 503) Doktorun Seçimi (n = 247) Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Hematolojik Nötropeni 21.1 24.1 14.2 6.9 Lökopeni 11.7 2.2 4.9 0.8 Febril nötropeni 3.0 1.2 0.8 0.4 Anemi 1.8 0.2 3.2 0.4 Hematoloji-dışı Asteni/yorgunluk 8.2 0.6 10.1 0 Periferik nöropati 7.8 0.4 2.0 0 Bulantı 1.2 0 2.4 0 Dispne 3.6 0 2.4 0.4 Twelves C, et al. ASCO 2010. Abstract CRA1004.
EMBRACE: Sonuçlar Önceden antrasiklin ve taksanla tedavi edilmiş lokal nüks veya metastatik meme kanserinde tek ajan tedavi olarak mikrotübül inhibitörü olan eribulin mesylate, doktor tercihine göre tedaviyle karşılaştırıldığında anlamlı OS artışı sağlamış Ortanca OS 2.5 ay daha iyi PFS ve RR yararı Eribulin ile grade 3/4 hematolojik toksisite, periferal nöropati insidansı daha yüksek bulunmuş Twelves C, et al. ASCO 2010. Abstract CRA1004.
Eribulin- Hacettepe Deneyimi 2013 2015 66 Yoğun Tedavi Edilmiş MMK Eribulin Öncesi Ortanca Kemoterapi 4 (2-7) Ortanca Yaş 50 (28-67) 4. ve 5. Basamak Tedavi Olarak (%33.3 ve %27.3). Beyin Metastazı 19 (%28.8).
Eribulin- Hacettepe Deneyimi Tedaviye Yanıt: 15 (%22.7) Parsiyel Yanıt 36 (%54) Stabil Hastalık. Ortanca PFS 5 ay (%95 GA; 4.1-5.8) Ortanca OS 8 ay (%95 GA; 6-9.9)
Eribulin- Hacettepe Deneyimi Hipersensitivite reaksiyonu YOK Toksik Ölüm YOK. 3 (%5) hasta Grade 4 nörotoksisite Grade 3-4 Nötropeni gelişen hastada 14 (21.5%) G-CSF kullanıldı.
Etirinotecan Pegol (NKTR-102) Polymer conjugate of irinotecan with biodegradable spacer [1] More active than irinotecan against MCF-7 xenograft [2] Better tolerated than irinotecan [2,3] 1. Awada A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:1216-1225. 2. Hoch U, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2014;74:1125-1137. 3. Jameson GS, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:268-278.
Change in tumor size (%) Etirinotecan Pegol: Ölçülen Maksimum Tümor Küçülmesi* [1] 100 80 60 40 20 0-20 -40-60 -80-100 *Includes both dose cohorts. 7/21 (33%) ORR in TNBC Pts [2] Phase II study 1. Awada A, et al. IMPAKT 2012. Abstract 101P. 2. Awada A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:1216-1225. 30% decrease (RECIST) 100% resolution of target lesions
BEACON: Phase III Trial of Etirinotecan Pegol (NKTR-102) in HER2-Negative MBC HER2-Negative MBC 2 cytotoxic regimens Prior anthracyclines, taxanes, and capecitabine R NKTR-102 IV every 21 days Treatment of physician s choice ClinicalTrials.gov. NCT01492101.
Özet: Tedavi sıralamasının genel sağkalım ve genel yaşam kalitesine katkı konusunda yeterli kanıt yoktur. Tedavi yanıt oranları sıklıkla tedavi sıralamasından etkilenir. NCCN meme paneli spesifik birinci basamak tedavi önerisinden sakınmaktadır. Tedavi kararları hastaya özeldir
Teşekkürler.