Dr. Pınar Yurdakul Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kordon Kanı Bankası, Ankara, Türkiye E-posta: pyurdakul@gmail.com Anahtar Sözcükler Kök hücre, Kordon kanı, Kordon kanı bankacılığı, Kalite yönetimi, Akreditasyon HÜCRE BANKACILIĞINDA KALİTENİN ÖNEMİ ÖZET Kordon kanı (KK) kemik iliği ve periferik kan kök hücrelerine göre birçok avantaja ve dezavantaja sahip alternatif bir hematopoietik kök hücre (HKH) kaynağıdır. KK nakilleri, invaziv girişimlere gerek olmaksızın kolay bir şekilde toplanabilmesi ve kolaylıkla saklanabilir, çabuk bir şekilde ulaşılabilir olmaları gibi avantajları nedeniyle özellikle pediatrik hematolojik ve hematolojik olmayan hastalıklarda önem kazanmıştır. Erişkin hastalarda uygulamaları da çift KK nın nakilde kullanılması ve son yıllarda hızla gelişen hücresel teknikler sayesinde artmaktadır. KK nakil başarısında belirleyici olan hususlar, iyi ve klinik uygulamaya uygun kalitede, optimal doku uyumu ve kök hücre dozu içeren KK nın uygun koşullarda toplanması, işlenmesi ve bankalanmasıdır. Saklanan HKH lerin var olan ve olası klinik uygulamalar için yeterli kalitede olması kritiktir. Anne ve bebeğin verici güvenliğini, saklanan ünitelerin yüksek nitelikli, klinik düzeyde saf, güvenli ve etkin olmasını sağlamak KK bankalarının temel amacıdır. Bu temel amaç çoklu basamaklarda, detaylı ve yüksek düzeyde kalite kontrolü gerektirmektedir. Kalite yönetimi KK nın toplanması, işlenmesi, test edilmesi, uygunluk belirlenmesi, bankalanması, seçimi, dağıtımı ve nakil sonrası takibini içeren kollektif bir kavramdır. Bu doğrultuda KK bankacılığı yüksek derecede bilgi ve kalite kontrole ilaveten etik, teknik, maliyet yönünden özelleşmiş, deneyimli ve gelişmiş altyapıekip gerektiren bir gelişmedir. GİRİŞ Kordon kanı (KK), uluslararası bilim camiası tarafından kabul edilen, yetişkin sağlıklı vericilerden sağlanan kemik iliğine alternatif olarak allojenik nakil için valide edilmiş bir hematopoietik kök hücre (HKH) kaynağıdır. KK, kemik iliği ve periferik kan kök hücrelerine göre birçok avantaja sahiptir. Bunların başında, KK daki HKH yoğunluğunun erişkin kanından yüksek olması, hasta ve verici arası kısmi doku uyumunun yeterli kabul edilebilmesi, invaziv girişimlere gerek olmaksızın kolay bir şekilde toplanabilmesi ve aktarılan kök hücrelerinin henüz olgunlaşmamış olması nedeniyle greftin konağa karşı atak riskinin, kemik iliği ve periferal kan kök hücresi nakline oranla daha düşük olması sayılabilir. İlk başarılı klinik uygulamayı takiben artan sayıda KK nakli gerçekleştirilmeye başlanmış ve devam etmektedir. 38 2016:6 1
HÜCRE BANKACILIĞINDA KALİTENİN ÖNEMİ Pediatrik hastalarda, insan lökosit antijen (HLA) uyumlu akraba dışı kemik iliği veya mobilize periferik kan nakilleriyle kıyaslandığında; daha az akut/kronik graft versus host hastalığı riski, daha geç engrafman ve benzer hastalıksız sağkalım-relaps oranı ile karakterizedir (1). Erişkin hastalarda başlangıçta yaklaşık %40 mortalite ile seyreden KK nakilleri (2), hasta ve KK seçimlerinin iyileştirilmesi, artan klinik deneyim ve KK HKH dozu engelinin yeni hücresel tekniklerle aşılması sayesinde günümüzde daha başarılı sonuçlar vermeye başlamıştır (3-5). İlaveten, KK kaynaklı HKH, doğal öldürücü ve diğer hücrelerin, rejeneratif tıp ve immünoterapide kullanımı ile ilgili birçok çalışma yapılmakta olup, bu olası kullanım alanı da umut vericidir (6,7). KK nakil başarısının temelinde tüm dünyada altruistik olarak bağışlanmış KK ların bankalarda uygun koşullarda toplanması, işlenmesi, saklanması ve transferi yatmaktadır. KK nakilleri için uygun ve/veya hücresel ve adoptif immünoterapötik yaklaşımlar sayesinde uygun hale getirilmiş KK üniteleri, kordon kanı bankalarında (KKB) işlenerek saklanmakta ve istek üzerine kullanıma hazır halde depolanmaktadır. KORDON KANI BANKACILIĞININ GELİŞİMİ KKB ler, gelecekte tedavi edici amaçla kullanılmak üzere KK saklayan kurumlardır. Gelişen pazarlar içerisinde KKB yükselen bir trende sahiptir ve ilk başarılı uygulamayı takiben 1990 lı yıllardan itibaren ivme kazanarak gelişmiştir (8). Temelde bu kurumlar, kamusal ve özel KKB olarak ayrılmakla beraber, son yıllarda her iki grup KK yı depolayan bankalar da kurulmuştur (9,10). Kamusal KKB ler, bağış amaçlı KK kabul eden ve gelecekteki olası klinik kullanım için süresiz ve bir ücret talep edilmeksizin KK ürünü saklayan bankalardır. Bu bankalarda saklanan ürünler, ulusal ve uluslararası tarama merkezlerince erişilebilir ürünlerdir. Kamusal KKB tıp camiası tarafından kabul görmüş etkin bir bankacılık olup, ileri düzey ulusal ve uluslararası düzenlemelerle kalite kontrolü güvence altına alınmış bankalardır (10). Özel KKB ler, gelecekte otolog veya aile içi kullanım amaçlı KK kabul eden ve saklayan bankalardır. Bu bankalar, hem başvuru sırasında hem de saklama süresince periyodik olarak bir ücret karşılığında KK depolamaktadır. Bugünkü veriler dahilinde, kamusal hizmet veren bankalara kıyasla daha az katı kurallara ve akreditasyon standartlarına tabi olan özel bankalarla ilgili çelişkili görüşler bulunmaktadır (9,11,12). Akraba içi kullanım amaçlı KK saklanması ise, hem kamusal hem özel KKB ler tarafından gerçekleştirilebilir (8). Aile içi birinci derece bir yakının allojenik KK nakli ile tedavisinin mümkün olduğu etiyolojilerde kullanılmak üzere ve yenidoğanla doku uyumu olması koşuluyla KK saklanan KKB lerdir. ANKARA ÜNİVERSİTESİ AKRABA DIŞI DOKU VE KORDON KANI BANKASI Ülkemizde ilk KK nakli, Türkiye de bir talasemi hastasına Ekim 1995 tarihinde Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Erişkin Kemik İliği Transplantasyon ünitesinde Meral Beksaç öncülüğünde oluşturulan bir ekip tarafından Hacettepe Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları Doğum A.B.D de M.Sinan Beksaç ve ekibi tarafından toplanan KK dan ayrıştırma yapılmadan gerçekleştirilmiştir. Ankara Üniversitesi Akraba Dışı Doku ve KK Bankası (AÜKKB), KKB deneyimi olan Ankara Üniversitesi nde Devlet Planlama Teşkilatı desteği ile kurulmuştur. AÜKKB Türkiye de kurulan ilk ve tek akraba dışı KKB olma özelliğini taşımaktadır ve 2011 yılından beri Sağlık Bakanlığı nca ruhsatlı Bone Marrow Donors 2016: 6. 1 39
HÜCRE BANKACILIĞINDA KALİTENİN ÖNEMİ Hematolog Worldwide (BMDW) tarafından verilen akronimi T1CB olarak varlığını sürdürmektedir. İyi Üretim Uygulamaları (GMP) ortamına sahip bir laboratuvar düzeneğine sahip ulusal bir banka olan AÜKKB de kısa zamanda bir KK donör havuzu oluşmuştur. AÜKKB nin faaliyetleri, akraba veya akraba dışı KK HKH nakli amacıyla KK ünitelerinin toplanması, işlenmesi, dondurulması, saklanması, seçilimi ve nakliyesidir. AÜKKB, uluslararası standartları karşılamak ve uluslararası bir KKB olarak tanınmak için Nisan 2012 de FACT-NetCord akreditasyonuna başvuru için gerekli prosedürleri tamamlamıştır. AÜKKB, iki yıl boyunca devam eden yoğun çalışma ve hazırlık süreci sonrasında 27-28 Nisan 2014 te gerçekleşen denetim sonrasında 21 Eylül 2015 tarihinden itibaren 3 yıl geçerliliği olan FACT-NetCord akreditasyon belgesi almaya hak kazanmıştır (Resim 1). Bu sayede, AÜKKB dünya genelinde akredite toplam 53 KKB den biri olmuş ve mevcut olanaklar kullanılarak işlenen ve saklanan 1,106 KK (Ocak 2016 itibariyle) ünitesi uluslararası görünür ve kullanılabilir hale gelmiştir. KORDON KANI BANKACILIĞINDA KALİTE YÖNETİMİ Anne ve bebeğin verici güvenliğini, saklanan ünitelerin yüksek nitelikli, klinik düzeyde saf, güvenli ve etkin olmasını, klinik programa birinci kalitede KK ürünü yönlendirilmesini ve alıcının güvenliğini sağlamak tüm KKB lerin temel amacıdır. Bu temel amaç çoklu basamaklarda, detaylı ve yüksek düzeyde kalite kontrolü gerektirmektedir. Allojenik alıcılarda optimal engrafman için gerekli olan KK HKH lerin niceliği ve niteliği standardize edilmiş ve yayımlanmıştır. İnfüzyonda kullanılan hücre dozu, özellikle erişkin KK nakillerinde belirleyicidir (8,13,14). Toplanan her KK işlenmeye ve saklanmaya uygun değildir. Saklanan KK kaynaklı HKH lerin var olan ve olası klinik uygulamalar için yeterli kalitede olması kritiktir. KK nakil başarısını belirleyen kriterler; toplama hacmi, KK Resim 1. Ankara Üniversitesi Akraba Dışı Doku ve Kordon Kanı Bankası FACT/NetCord Akreditasyon Belgesi 40 2016: 6. 1
HÜCRE BANKACILIĞINDA KALİTENİN ÖNEMİ ünitesindeki çekirdekli hücre sayısı (TNC) ve son yıllarda daha da artan önemle CD34(+) hücre sayısı ve engrafmanda rol oynayan hücrelerin fonksiyonlarını belirlemeye yönelik koloni oluşturma testleri (CFU) dir (15,16). Bankanın kabul kriterlerinin ve saklama koşullarının yüksekliği doğrultusunda da imha oranları belirlenmektedir. Kalite yönetimi KK nın toplanması, işlenmesi, test edilmesi, uygunluk belirlenmesi, bankalanması, seçimi, dağıtımı ve nakil sonrası takibini içeren kollektif bir kavramdır. Bir KKB de temel kalite kontrol hedefleri aşağıdaki basamaklarda incelenebilir (17-20). 1. Maternal Verici Seçimi ve Uygunluk Değerlendirilmesi, Bilgilendirilmiş Onam ve Anne Uygunluk Değerlendirme formunun doldurulması verici ön elemesinin gerçekleştirilmesi, 2. KK Toplanması (detaylı bilgi için lütfen bkz. Bölüm 2- Göbek KK Toplanması: Yöntemler ve Etkiyen Faktörler, Sinan Beksaç), 3. KK Transfer, Kabul ve Kayıt İşlemleri, 4. KK ve İlgili Örneklerin Etiketlenmesi: Etiketleme işlemleri, ürünlerin karışmasını ve verici anne ile saklanan KK ürünü arasındaki bağlantıyı koruyacak ve KK ile ilgili tüm maternal ve referans örnekleri de tanımlayacak şekilde yapılmalıdır. Otomatize barkod sistemlerinin kullanılması bu anlamda çok önemlidir. Dondurularak saklanan ürünlerde özel kriyojenik ürün etiketi kullanılır. Ürünün çıkışı ve bu amaçla transferi sırasında ürün ile ilgili bilgilerin bulunduğu formların bir örneği de ürün ile birlikte gönderilir, 5. KK İşlenmesi ve Dondurularak Saklanması: Hücre tedavisinde kullanılacak KK, manuel veya otomatize sistemler kullanılarak plazma ve kırmızı kan hücrelerinin büyük bir kısmı ayrıldıktan sonra, dimetil sülfoksit kullanılarak başlangıçta kademeli dondurucuda ve takibinde sıvı azot buharı içeren -180 0C den daha düşük sıcaklıkta saklanır. Saklama tanklarında kullanım için bir talep gelinceye kadar ya da araştırma, validasyon veya imha gerekliliği ortaya çıkana kadar bekletilir. Tankların bulunduğu ortam, sıcaklık ve oksijen konsantrasyonu; tankların sıcaklık ve azot seviyeleri sürekli izlenmelidir. Bilgisayar destekli uzaktan takip sistemi ile kontrol ve olası aksaklıkların, uyarı alarmını takiben yetkililere kısa mesaj ve e-posta yoluyla bildirilmesi önerilmektedir. Ürünler, tanklar içerisindeki kasetlerde donmaya dayanıklı torbalar içinde depolanmaktadır. Ürünlerin tanktaki yerleşimi de manuel veya otomatize bir yazılım programı ile takip edilmelidir (17,18), 6. KK Ünitesi Kalite Belirteç Testleri ve İmha-Araştırma için Ayırma Prosedürleri: Greft yeterliliğini/klinik kullanım potansiyelini belirlemede kullanılan parametreler aynı zamanda kaliteli KK saklanması için en etkin kontrolün yapılması gereken basamaklardır. KK üzerinde mutlaka yapılması gereken inceleme KK toplama hacmi, TNC sayısı, HKH sayısını gösteren CD34(+) hücre sayısıdır. Saklanmak üzere dondurulacak KK ürünün canlılığı, CD34(+) hücre sayısının, TNC ve CFU sayısının belirlenmesi ile birlikte mikrobiyal üreme/kontaminasyon kontrolü; enfeksiyon belirteç testleri (insan bağışıklık yetmezliği virüsü I-II, İnsan T hücreli lenfotrofik virüs tip I-II, Hepatit B virüsü, Hepatit C virüsü, sitomegalo virüs, Sifiliz); hemoglobinopati testleri, HLA tiplendirilmesi gerçekleştirilir. Karakterizasyonda saklama kriterlerine aykırı durum tespit edilen örnekler ya envanterden tamamen çıkarılarak imha prosedürüne tabi tutulur ya da bilimsel araştırma veya validasyonda kullanılmak üzere ayrılır, 7. KKB Süreç Kontrolü: Süreç verifikasyon ve validasyonları ile ürün kalitesinin güvence altına alınması, uygunsuzluk tespiti, giderilmesi ve raporlanması kalite kontrolünün önemli bir basamağıdır. Bu basamak biyolojik süreçlerin takibi ile birlikte materyal, malzeme ve cihazların verifikasyon, validasyon ve kalibrasyon süreçlerini içerir, 8. KK ünite listeleme, tarama, seçim ve rezervasyon, 2016: 6. 1 41
HÜCRE BANKACILIĞINDA KALİTENİN ÖNEMİ Hematolog 9. KK Ünitelerinin Nakliyesi ve Dağıtımı: Dondurularak saklanmış ürünler, ürün istem formu aracılığı ile talep gelmesi üzerine, belirtilen tarihte talep edilen adreste olacak şekilde ilgili nakil merkezine gönderilirken bu amaç için tasarlanmış olan özel transfer azot tankları içinde taşınırlar. Nakliye süresince otomatize veri kaydeden cihazlarla ürünün sıcaklık takibi gerçekleştirilmeli ve kayıt altına alınmalıdır, 10. Belge Yönetimi: KKB deki belgeler, kalite el kitabı, kalite politikası ve kalite hedefleri yönetim tarafından belirlendikten sonra ilgili bölüm çalışanları tarafından hazırlanan: detaylandırılmış standart uygulama yöntemleri (SUY), talimatlar, formlar, raporlar ve ilgili tüm diğer dökümanlar olarak özetlenebilir. Bu belgelerin hazırlanması, revize edilmesi, kontrolü, gerekli görüldüğünde değiştirilmesi, güncellenmesi, ilgili birimlere dağıtımı ve saklanması kalite kontrol biriminin esas görevleri arasındadır (Hemonline, Factweb webinar). Tüm belgeler kalite yönetim biriminde basılı olarak ve aynı zamanda bilgisayar ortamında saklanmalıdır. Eski dokümanlar ve KK ürününe ait kayıtlar süresiz arşivde saklanmalıdır. Elektronik dokümanlar ise bilgi sistemleri bölümünde süresiz saklanır. Süresi dolan dokümanlar imha edilir. 11. Personel Başlangıç-Sürekli Eğitimi: İyi bir kalite kontrol programının özünde iş akış şemaları ve yönetim akış şemaları doğrultusunda tüm birimlerdeki personelin görev tanımlarının belirlenmesi bulunmaktadır. Bu görev tanımları, kalite kontrol sorumluları tarafından KKB direktörünün önerileri doğrultusunda belirlenir ve dağıtılır. Görev tanımları belirlendikten sonra personel eğitimi, yeni başlayan personelin ekibe oryantasyonu, detaylı başlangıç bilgilendirmesi, ilgili teknikler, iyi laboratuvar ve iyi klinik uygulamalar eğitiminin tamamlanması, gözlemli ve gözlemsiz çalışmalarının değerlendirmesi basamaklarında sürdürülür. Bununla birlikte tüm personelin (KKB ve toplama merkezlerinde görev yapan personel de dahil) idame eğitimlerinin sağlanması ve test edilmesi sürekli eğitimin bir parçasıdır. 12. İç Denetleme: Daha önceden belirlenmiş belirli periyotlarda, kalite sisteminin etkinliğinin değerlendirilmesi için ilgili tüm faaliyet alanlarını kapsayan iç denetimler gerçekleştirilir. İç denetleme soruları hücre laboratuvarı için Sağlık Bakanlığı, İyi Üretim Uygulamaları Sertifikası (GMP) yönetmelikleri, FACT-NetCord standartları ve kontrol listelerinden faydalanılarak, güncel sorunlar dikkate alınarak iç denetçiler tarafından hazırlanır ve KKB İç Denetleme Kayıtları na alınır. Kalite kontrol uygulanan tüm basamaklar, iç denetime tabi tutulmalı ve denetim sonuçları yıllık raporlamada belirtilmelidir. KORDON KANI BANKACILIĞINDA YÖNETMELİK VE STANDARTLAR KKB nin öneminin giderek arttığı günümüzde, ulusal ve uluslararası kuruluşlar yönetmelik, rehber, standartlar ve akreditasyon kılavuzları, KKB lere yol göstermekte ve nihai akreditasyon ile bu kaliteyi güvence altına almaktadır. Günümüzde birçok ülke ulusal bakanlık ve komiteler tarafından düzenlenen yönetmelik ve mevzuatla KK kalitesini güvence altına almaktadır. Türkiye de Sağlık Bakanlığı ulusal kuruluşu teşkil etmekte olup, KK yönetmeliği, mevzuatı (19) ile kan bankacılığı rehberleri bu amaca hizmet etmektedir. Bununla birlikte yine GMP uygulama yönetmelikleri de güncel olarak takip edilmelidir. Uluslararası akreditasyon kurumlarının rehberleri ve standartları da özellikle daha global bir ölçekte klinik uygulamada ya da hücresel tedavide kullanılması öngörülen ürünün kalitesini kontrol altında tutmaktadır. Bu kontrol, özellikle KK ürünlerinin okyanus ötesi transferi söz konusu olduğu için, ortak bir kalite platformunda tüm ürünlerin saklanması açısından kritiktir. FACT-NetCord kuruluşu, hem web sitesi, hem kılavuzları ve özellikle de 42 2016: 6. 1
HÜCRE BANKACILIĞINDA KALİTENİN ÖNEMİ sürekli iyileştirilen/güncellenen Standartlar El Kitabı ile tüm dünyada KKB için otorite olarak tanınmıştır. American Association of Blood Banks (AABB) de hem seçim hem de saklama kriterlerini standardize etmek üzere yoğun bir çaba içinde olan bir diğer kuruluştur. Ülkemizde KKB için geçerli olan ve 2005 de yürürlüğe giren yönetmelik gereği ruhsatlanmış kamuya ait üç, özel üç KKB bulunmaktadır. Bu bankalar yasa gereği zorunlu olarak allojenik ürünleri %10 oranında saklamakla birlikte primer faaliyet alanları otolog KKB dir. Bu bankalardaki toplam KK ünite sayısı: 1,000,000 dır (21). Buna karşılık dünyada akredite olan KKB lerin envanteri NetCord tarafından sürekli olarak ilan edilmektedir ve Ocak 2016 itibariyle 10,434 üniteye ulaşmıştır (22). Kamu bankalardan bugüne kadar gerçekleşen nakil sayısı yaklaşık 35,000 iken (36 kamu bankası FACT/ NetCord akreditasyonuna sahiptir); özel bankalardan gerçekleşen KK kaynaklı HKH nakli sayısı ise daha az olup 1,000 civarındadır (7 özel banka FACT/NetCord akreditasyonuna sahiptir) (10,23). BMDW ya kayıtlı olan akraba dışı KK sayısı Ocak 2016 itibariyle 680,517 dir (22). Dünyada az sayıda özel KKB AABB veya FACT/NetCord tarafından akreditedir. Buna karşılık akraba olmayan hastalar için bağış amacıyla kurulan KKB lerin akredite olması şiddetle önerilmekte, nakil için öncelikle akredite bankaların ürünleri kullanılmaktadır. Hatta akredite bankalardan temin edilen ürünlerle yapılan nakillerde engrafmanın daha başarılı olduğu da saptanmıştır (24). KORDON KANI BANKACILIĞININ GELECEĞİ Bağış usulü KKB tamamen altruistik yani başkalarının yararına yapılan bir harekettir. KKB hızla evrilen bir alandır ve bu nedenle KK standartları ve yönetmelikleri de dinamik bir platformda olmalı, periyodik olarak kontrol edilmeli ve gerekli değişiklikler gerçekleştirilmelidir. Son yıllarda giderek artan KK nakilleri KKB lerin artışına neden olan en önemli faktördür. Ancak KKB yüksek derecede bilgi ve kalite kontrol gerektiren; etik, teknik, maliyet yönünden özelleşmiş, deneyimli ve gelişmiş altyapı ekip gerektiren bir gelişmedir. Her ülke, toplumsal etnik özellikleri doğrultusunda kendi HLA bankalarını oluşturmalıdır. Klinik uygulamaya uygun, yeterli hücre dozu içeren optimal HLA uyumu gösteren KK nın kullanımının arttırılması, KKB de yeterli çeşitlilikte HLA tiplerine sahip bir havuzun olmasına bağlıdır ve bu çeşitlilik de ancak yüksek sayıda KK depolanması ile sağlanabilir. Bu sayede, optimal HLA uyumu ve yeterli hücre dozu sağlanarak nakil başarısı garantilenebilir. Kaynaklar 1. Rocha V, Cornish J, Sievers EL, Filipovich A, Locatelli F, Peters C, Remberger M, Michel G, Arcese W, Dallorso S, Tiedemann K, Busca A, Chan KW, Kato S, Ortega J, Vowels M, Zander A, Souillet G, Oakill A, Woolfrey A, Pay AL, Green A, Garnier F, Ionescu I, Wernet P, Sirchia G, Rubinstein P, Chevret S, Gluckman E. Comparison of outcomes of unrelated bone marrow and umbilical cord blood transplants in children with acute leukemia. Blood 2001;97:2962-2971. 2. Laughlin MJ, Eapen M, Rubinstein P, Wagner JE, Zhang MJ, Champlin RE, Stevens C, Barker JN, Gale RP, Lazarus HM, Marks DI, van Rood JJ, Scaradavou A, Horowitz MM. Outcomes after transplantation of cord blood or bone marrow from unrelated donors in adults with leukemia. N Engl J Med 2004;351:2265-2275. 3. Ballen KK, Spitzer TR. The great debate: haploidentical or cord blood transplant. Bone Marrow Transplant 2011;46:323-329. 4. Gluckman E. Allogeneic transplantation strategies including haploidentical transplantation in sickle cell disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013;2013:370-376. 2016: 6. 1 43
HÜCRE BANKACILIĞINDA KALİTENİN ÖNEMİ Hematolog 5. Thompson PA, Rezvani K, Hosing CM, Oran B, Olson AL, Popat UR, Alousi AM, Shah ND, Parmar S, Bollard C, Hanley P, Kebriaei P, Cooper L, Kellner J, McNiece IK, Shpall EJ. Umbilical cord blood graft engineering: challenges and opportunities. Bone Marrow Transplant 2015;50(Suppl 2):55-62. 6. Rezvani K, Rouce RH. The application of natural killer cell immunotherapy for the treatment of cancer. Front Immunol 2015;6:578. 7. Munoz J, Shah N, Rezvani K, Hosing C, Bollard CM, Oran B, Olson A, Popat U, Molldrem J, McNiece IK, Shpall EJ. Concise review: umbilical cord blood transplantation: past, present, and future. Stem Cells Transl Med 2014;3:1435-1443. 8. Gluckman E. Milestones in umbilical cord blood transplantation. Blood Rev 2011;25:255-259. 9. Glatz U. [Umbilical cord blood banking: public banks or private storage?]. Dtsch Med Wochenschr 2012;137:21. 10. Armitage S. Cord blood banking standards: autologous versus altruistic. Front Med (Lausanne) 2016;2:94. 11. O'Connor MA, Samuel G, Jordens CF, Kerridge IH. Umbilical cord blood banking: beyond the public-private divide. J law Med 2012;19:512-516. 12. Aznar Lucea J. Umblical Umbilical cord blood banks. Ethical aspects. Public versus private banks. Cuad Bioet 2012;23:269-285. 13. Wagner JE, Brunstein C, Tse W, Laughlin M. Umbilical cord blood transplantation. Cancer Treat Res 2009;144:233-255. 14. Brunstein CG, Petersdorf EW, DeFor TE, Noreen H, Maurer D, MacMillan ML, Ustun C, Verneris MR, Miller JS, Blazar BR, McGlave PB, Weisdorf DJ, Wagner JE. Impact of allele-level HLA mismatch on outcomes in recipients of double umbilical cord blood transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2015:1083-8791. 15. Webb S. Banking on cord blood stem cells. Nat Biotechnol 2013;31:585-588. 16. Beksac M, Preffer F. Is it time to revisit our current hematopoietic progenitor cell quantification methods in the clinic? Bone Marrow Transplant 2012;47:1391-1396. 17. Yurdakul P. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kordon Kanı Bankası Kalite El Kitabı. 2013. 18. NetCord-FACT International Standards for Cord Blood Collection, Banking, and Release for Administration 5th ed. 2013. 19. Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı Kordon Kanı Bankacılığı Mevzuatı 2005. Available from: http://www.saglik.gov.tr/tr. 20. FACT Quality Management Series Webinar 2015. Available from: http://www.factwebsite. org/. 21. Stewart CL, Aparicio LC, Kerridge IH. Ethical and legal issues raised by cord blood banking-the challenges of the new bioeconomy. Med J Aust 2013;199:290-292. 22. Bari S, Seah KK, Poon Z, Cheung AM, Fan X, Ong SY, Li S, Koh LP, Hwang WY. Expansion and homing of umbilical cord blood hematopoietic stem and progenitor cells for clinical transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21:1008-1019. 23. WMDA Policy Statement on the Utility of Autologous or Family Cord Blood Unit Storage, 20110402-CBWG-INFO-Family Storage. 24. Barker JN, Scaradavou A, Stevens CE. Combined effect of total nucleated cell dose and HLA match on transplantation outcome in 1061 cord blood recipients with hematologic malignancies. Blood 2010;115:1843-1849. 44 2016: 6. 1