ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI 1945 Akut Myeloid Lösemi Relaps ve Tedavisi Dr. Talia İleri Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji BD
Akut Lösemide Tedavi Başarısı Destek tedavilerinin artması Yeni kemoterapi ilaçlarının kullanıma geçmesi Hematopoetik kök hücre transplantasyonu Lösemi hücrelerinde farklılık Çocuklarda hastalığın risk gruplarına özel yaklaşım uygulanması
AML de Tedavi Başarısı Destek tedavilerinin artması Yeni kemoterapi ilaçlarının kullanıma geçmesi Hematopoetik kök hücre transplantasyonu Sitogenetik özellikler ve indüksiyona yanıt Çocuklarda hastalığın risk gruplarına özel yaklaşım uygulanması
AML de Tedavi Başarısı EFS OS Tek merkez: St Jude Çocuk Hastanesi Rubnitz JE et al. Cancer 120:2490, 2014
AML de Tedavi Etkinliği Grup Protokol Uygulama (yıl) Süre EFS (%) AIEOP AML2002/01 2002 2011 8 yıl 55 68 BFM AML BFM 2004 2004 2010 5 yıl 55 74 COG AAML0531 2006 2010 GO+:53 GO :47 OS (%) GO+: 69 GO :65 Japonya AML99 2000 2002 5 yıl 62 76 MRC MRC AML12 1995 2002 10 yıl 54 63 EORTC EPRTC 58921 1993 2002 7 yıl 49 62 NOPHO NOPHO AML 2004 2004 2009 3 yıl 57 69 PPLLSG PPLLSG AML98 1998 2002 5 yıl 47 50 SJCRH AML02 2002 2008 3 yıl 63 71
AML de Tedavi Etkinliği Grup Protokol Uygulama (yıl) Süre EFS (%) AIEOP AML2002/01 2002 2011 8 yıl 55 68 BFM AML BFM 2004 2004 2010 5 yıl 55 74 COG AAML0531 2006 2010 GO+:53 GO :47 OS (%) GO+: 69 GO :65 Japonya AML99 2000 2002 5 yıl 62 76 MRC MRC AML12 1995 2002 10 yıl 54 63 EORTC EPRTC 58921 1993 2002 7 yıl 49 62 NOPHO NOPHO AML 2004 2004 2009 3 yıl 57 69 PPLLSG PPLLSG AML98 1998 2002 5 yıl 47 50 SJCRH AML02 2002 2008 3 yıl 63 71
AML de Tedavi Etkinliği Grup Protokol Uygulama (yıl) Süre EFS (%) OS (%) Relaps (%) AIEOP AML2002/01 2002 2011 8 yıl 55 68 24 BFM AML BFM 2004 2004 2010 5 yıl 55 74 29 COG AAML0531 2006 2010 GO+:53 GO :47 GO+: 69 GO :65 GO+: 32 GO :41 Japonya AML99 2000 2002 5 yıl 62 76 32 MRC MRC AML12 1995 2002 10 yıl 54 63 35 EORTC EPRTC 58921 1993 2002 7 yıl 49 62 NOPHO NOPHO AML 2004 2004 2009 3 yıl 57 69 30 PPLLSG PPLLSG AML98 1998 2002 5 yıl 47 50 24 SJCRH AML02 2002 2008 3 yıl 63 71 21
Relaps Relaps riski Tek merkez: St Jude Çocuk Hastanesi Rubnitz JE et al. Cancer 120:2490, 2014
Blast %5-10 ise Kemik iliği incelemesinin 1-2 hf sonra tekrarı Displaziye yönelik incelemelerin yapılması Creutzig U et al. Blood 120:3187, 2012
Relaps Sonrası Yaşam Risk Faktörleri 1. Tanıdan sonra geçen süre Tanıdan >1.5 yıl sonra Tanıdan 1.5 yıl sonra Stahnke K et al. Leukemia 12:1534, 1998
Relaps Sonrası Yaşam Risk Faktörleri 2. İlk indüksiyon sonrası blast oranı 1. indüksiyon sonrası blast sayısına göre sınıflama İyi risk < %5 (<20) Kemoterapi Orta risk %5-15 Kemoterapi Yüksek risk %15 ( 20) Kemoterapi+HKHT Abrahamsson J et al. J Clin Oncol 29:310, 2011
Relaps Sonrası Yaşam Risk Faktörleri 2. İlk indüksiyon sonrası blast oranı Relaps gelişimi İyi risk 29/112 (%26) Orta risk 15/25 (%60) Yüksek risk 1/12 (%8) Abrahamsson J et al. J Clin Oncol 29:310, 2011
Relaps Sonrası Yaşam Risk Faktörleri Tanıdan sonra geçen süre Erken 1 1.5 yıl Geç > 1 1.5 yıl İlk indüksiyon sonrası blast Yüksek risk %15 (20) Düşük orta risk < %15(20) Relaps gelişiminde prognoz (4 yıllık OS) Erken relaps + Yüksek risk % 8 Erken relaps + Düşük risk % 41 Kaspers G et al. J Clin Oncol Blood 31:599, 2013
Relaps Sonrası Yaşam Risk Faktörleri 3. Sitogenetik Özellikler İyi risk Orta risk Yüksek risk İyi risk t (8;21) inv16 t (15;17) Harrison CJ et al, J Clin Oncol 2010; 28:2674
Relaps Sonrası Yaşam Risk Faktörleri 3. Sitogenetik Özellikler Relaps gelişiminde prognoz (4 yıllık OS) İyi risk kriterleri %70 Kötü risk kriterleri %32 Hasle H et al. Blood 109:4641, 2007
Relaps Sonrası Yaşam Risk Faktörleri 3. Sitogenetik Özellikler Relaps gelişiminde prognoz (4 yıllık OS) İyi risk kriterleri %70 Kötü risk kriterleri %32 Hasle H et al. Blood 109:4641, 2007
Relaps Sonrası Yaşam Risk Faktörleri 1. İlk indüksiyon sonrası blast oranı 2. Tanıdan sonra geçen süre 3. Sitogenetik özellikler
Relaps Sonrası Yaşam Risk Faktörleri 1. İlk indüksiyon sonrası blast oranı 2. Tanıdan sonra geçen süre 3. Sitogenetik özellikler 1. Relaps gelişim riski yüksek 2. Relaps gelişiminde TR2 olabilirliği düşük
AML Relapsı Azaltmak İçin 1. Daha yoğun indüksiyon tedavisi? 2. Orta risk grubuna yaklaşımın revizyonu Hematopoetik kök hücre transplantasyonu? 3. Yüksek risk tanımının revizyonu Sitogenetik risk gruplarının genişletilmesi Tedavi ilişkili morbidite ve mortalitede artış
AML Relaps Tedavide Amaç Remisyonun elde edilmesi Hematopoetik kök hücre transplantasyonu
Yogun kemoterapi ile reindüksiyon I Blast < %5 Blast %5 20 Blast >%20 Reindüksiyon II Blast < %5 Hematopoetik kök hücre transplantasyonu
AML Relaps Kemoterapi Tercih 1. Antrasiklin içermesi a. Total antrasiklin dozu (>450 mg/m 2 riskli) b. Kardiyak durum 2. Antimetabolit içermesi a. ARA C (Yüksek doz) b. Fludarabin Gorman M et al. Pediatr Blood Cancer 55:421, 2010
AML Relaps Kemoterapi Tercih 1. Antrasiklin + Fludarabin + ARA C kombinasyonu 2. Clofarabin içeren kemoterapi protokolleri
1-) Antrasiklin + FLAG a. Idarubicin + (Fludarabin + ARA C) 1. Idarubicin 8 12 mg/m 2 /gün, 3 gün 2. ARA C 2000 mg/m 2 /gün, 4 5 gün 3. Fludarabin 30 mg/m 2 /gün, 4 5 gün 4. G CSF 8 10 µg/kg/gün, 1 5. gün Yüksek antrasiklin dozu Kardiyak disfonksiyon Fleischhack G et al. Br J Haematol 102:647, 1998 Virchis A et al. Br J Haematol 124:26, 2004
1-) Antrasiklin + FLAG a. Idarubicin + (Fludarabin + ARA C) Kaspers G et al. J Clin Oncol 31:599, 2013
1-) Antrasiklin + FLAG b. Lipozomal daunorubicin + FLAG Tam remisyon Erken relaps % 56 Geç relaps %70 HKHT Kaspers G et al. J Clin Oncol 31:599, 2013
2-) Clofarabin İçeren Kemoterapiler a. Clofarabine + Siklofosfamid + VP 16 1. Clofarabin 40 mg/m 2 /gün, 1 5 gün 2. Siklofosfamid 440 mg/m 2 /gün, 1 5 gün 3. Etoposide 100 mg/m 2 /gün, 1 5 gün Tam remisyon elde edilme %44 Miano M et al. Leukemia Lymphoma 53:1693, 2012 Hiyija N et al. Leukemia 23:2259, 2009
2-) Clofarabin İçeren Kemoterapiler a. Clofarabine + Siklofosfamid + VP 16 b. Clofarabine + ARA C 1. Clofarabin 30 52 mg/m 2 /gün, 1 5 gün 2. ARA C 1000 mg/m 2 /gün, 1 5 gün Tam remisyon elde edilme %48 Cooper TM et al. Cancer 120:2482, 2014
2-) Clofarabin İçeren Kemoterapiler a. Clofarabine + Siklofosfamid + VP 16 b. Clofarabine + ARA C c. Clofarabine+vinoralbine+thiotepa+topotekan 1. Vinorelbin 20 mg/m 2 /gün, 0, 7, 14. gün 2. Topotekan 1 mg/m 2 /gün, 0 4 günler 3. Thiotepa 15 mg/m 2 /gün, 2. gün 4. Clofarabin 40 mg/m 2 /gün, 3 7 günler Tam remisyon elde edilme %67 Shukla N et al. Pediatr Blood Cancer 61:431, 2014
3-) Farklı Kombinasyonlar Methotrexate + L-asparaginase 1. Methotrexate 60 120 mg/m 2 /doz 2. L aspparaginase 10000 U/m 2 /doz 7 10 gün ara ile, ortalama 2 siklus (1 54 siklus) Tam remisyon % 20 Parsiyel remisyon % 13 Buoboonnam J et al. Pediatr Blood Cancer 60:1161, 2013
AML Relaps Kemoterapi Tercih 1. Antrasiklin + Fludarabin + ARA C kombinasyonu 1. Idarubicin + FLAG 2. Lip Daunorubicin + FLAG 2. Clofarabin içeren kemoterapi protokolleri 1. Clofarabin + Siklofosfamid + VP 16 2. Clofarabin + ARA C 3. Clofarabin + vinoralbine+thiotepa+topotekan
Reindüksiyon Tedavi Başarısı Pediatrik relaps AML olguları (1995 2004) Gorman M et al. Pediatr Blood Cancer 55:421, 2010
Yoğun kemoterapi ile reindüksiyon I Blast >%20 Yoğun kemoterapi Blast >%20
Tedavide Sınırlandırıcı Etkenler İki kür yoğun kemoterapi sonrasında 1. Yüksek antrasiklin dozu 2. Organ toksisiteleri a. Kalp b. Karaciğer c. Böbrek 3. Komorbidite a. Enfeksiyonlar (fungal) b. İlaç yan etkileri
Sequential Tedavi Amaç kemik iliğinde blastik hücre topluluğunun en düşük olduğu dönemde transplantasyon Yoğun kemoterapi Aplazi / hipoplazi Kemik iliğinin toparlanmasını beklemeden Hematopoetik kök hücre transplantasyonu
İki kür sonrasında Kİ nde %5 blast olan olgular Clofarabin + ARA C +15. gün kemik iliği ile değerlendirme İyi yanıt Blast <%10, periferde blast yok Orta yanıt Kİ hipoplazik ve blast sayısında azalma İyi yanıt %26, genel yanıt %79 %67 olguda HKHT (ort 34 gün, en erken 19 gün sonra) Middeke JM et al. Leukemia 30:261, 2016
Middeke JM et al. Leukemia 30:261, 2016
6 çocuk olgu (5 i AML) Kemoterapi 3 gün istirahat Alınan yanıta bakılmaksızın HKHT Grain A et al. Leukemia Lymphoma 12:2437, 2016
HKHT öncesinde blast sayısında azalma sağlanması HKHT başarısında en önemli etkenlerden biri Grain A et al. Leukemia Lymphoma 12:2437, 2016
Yeni Tedaviler Hedef Tedaviler 1. Anti CD33 (Gemtuzumab Ozagamisin) 2. FLT 3 inhibitörleri (Sorafenib)
BFM grubu 30 çocuk olgu Yanıt 11/30 olgu (%37) HKHT 9/11 olgu Yaşayan 3/9 olgu (%33) 3/11 olgu (%27) 3/30 olgu (%10) Kemoterapi ve HKHT döneminde artmış karaciğer toksisitesi yok Zwann CM et al Br J Haematol 148:768, 2009
TKI FLT3 İnhibitörü (Sorafenib) FLT3, ckit, PDGF, VEGF inhibitörü Nexavar tb, 200 mg IDA-ARA-C IDA-ARA-C-Soraf Kemoterapi ile eş zamanlı Sorafenib po 7 gün 6 aylık OS %83, 12 ay %74 Alan - almayan fark yok Etkinlik? Ravandi F et al; J Clin Oncol 28: 1856, 2010
TKI FLT3 İnhibitörü (Sorafenib) Antrasiklin ve ARA-C ile sinerjistik Her kür kemoterapi sonrası 2-3 hafta 200 mg/m 2 /gün po 58 olgu, çalışma halen devam etmekte Farklı belirgin yan etki yok
AML Relaps Tedavide Amaç Remisyonun elde edilmesi Hematopoetik kök hücre transplantasyonu
Tek merkez (St Jude ÇH), 60 relaps AML olgusu Rubnitz JE Cancer 109:157, 2007
Relaps AML de Tedavi Başarısı HKHT uygulanmaz ise yaşam şansı çok düşük Relaps tanısı konulduğu anda HKHT planı yapılmalı 1. Aile içi taramalar başlatılmalı 2. Akraba dışı verici aranmalı 3. Haploidantik vericilerin değerlendirilmeli Hastalık kontrolü sağlanır sağlanmaz en uygun zamanda HKHT
Pediatrik relaps AML olguları (1995 2004) Gorman M et al. Pediatr Blood Cancer 55:421, 2010
Teşekkürlerimle.
AML M3 Relaps
Relaps - yüksek risk olgular 1. Tanıdan <1.5 yıl 2. PML-RARA füzyon geni pozitiflik devamı 3. Daha önce ATO tedavisi almış olmak Abla O et al. Br J Haematol 175:588, 2016
ATO tedavisi aldı mı? Hayır Evet ATO+ATRA ± antrasiklin x 2 kür ATO+ATRA + antrasiklin/go x 4 kür PML RARA ( ) PML RARA (+) x 1 kür Oto HKHT Allo HKHT