YENİ AJANLARLA YAN ETKİ YÖNETİMİ NASIL OLMALIDIR?

YENİ AJANLARLA YAN ETKİ YÖNETİMİ NASIL OLMALIDIR? Doç. Dr. Saadettin KILIÇKAP 23.02.2013 Adana

İPİLİMUMAB

İPİLİMUMAB Anti- CTLA4 Tamamen insan kaynaklı Rekombinant IgG1 antikorudur

İPİLİMUMAB Klinik çalışmalarda yan etki sıklık %80 %10 17 grad 3 veya daha ciddi Son dozdan aylar sonra bile görülebilir Immun-related advers events (iraes) Dermatit %52 Enterekolit %37 Hipofizit %6 Hepatit %1.5 Üveit

İPİLİMUMAB irae (otoimmun toksisite gelişenlerde) Tümör regresyonu Yanıt daha yüksek (P = 0.008) Attia P, et al. J Clin Oncol. 2005;23(25):6043 6053

İPİLİMUMAB - CİLT

İPİLİMUMAB - GASTROİNTESTİNAL

İPİLİMUMAB - HEPATİT

İPİLİMUMAB HEPATİTİS - HEPATİT Biyopside mikst inflamatuvar infiltrasyon ve hepatoselüler nekroz Fulminant hepatit oldukça nadir Risk faktörleri bilinmiyor Alkol?? Tedaviden 3-9 hafta sonra Grad 2-4 enzim artışı Steroide yanıt yoksa mycophenolate therapy, tacrolimus, etkisi geç başlar Antithymocyte globulin

İPİLİMUMAB - ENDOKRİNOPATİ

İPİLİMUMAB Hipofizitis - HİPOFİZİT Sıklık %2-4 Adrenal yetmezlik Hipotiroidizm Tedaviden 7-20 hafta sonra başlar Hormon replasman tedavisine iyi yanıt İlacı kes Kortikosteroid Diğer immunsupressif ajanlar

İPİLİMUMAB - NÖROPATİ

İPİLİMUMAB - DİĞER

VEMURAFENİB

VEMURAFENİB Tirozin kinaz inhibitörü Hücre içi sinyal ileti yolağı BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) inhibitor targeting an activating mutation in the serine-threonine-protein kinase BRAF gene.

VEMURAFENİB Artralji %53 Alopesi %45 Fatigue %38 Döküntü %37 Bulantı %35 Fotosensitivite %33 Güneşe maruziyetten KAÇINILMALI En az 30 koruyucu faktör kullanılmalı

Yan Etkiler > %5 Hastada Gözlenen Advers Olaylar AO Tüm dereceler, n (%) 3. Derece, n (%) 4. Derece, n (%) Artralji 78 (59) 8 (6) Döküntü 69 (52) 9 (7) Fotosensitivite 69 (52) 4 (3) Halsizlik 56 (42) 2 (2) Alopesi 48 (36) Pruritus 38 (29) 3 (2) Deride papillom 38 (29) cuscc (KA) 34 (26) 34 (26) Bulantı 30 (23) 2 (2) KC enzimlerinde artış 23 (17) 8 (6) 4 (3) Periferal nöropati 13 (10) 1 (1) Palmar plantar eritrodizestezi 13 (10) 2 (2) Sosman JA, et al. N Engl J Med 2012;366:707 14.

Schuchter L. et al. Presented at ASCO 2012 US EAP Sonuçları

Lebbe C. et al. Presented at ASCO 2012 Fransa ATU Sonuçları

Yan Etkiler-CuSCC Yan Etkiler CuSCC Medyan 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Vemurafenib ile tedavi süresi cuscc/kas İnsidans: 26% Ortaya çıkmasına kadar geçen medyan zaman: 8 hafta (range: 2-36) Hasta başına medyan cuscc/kas sayısı: 1 (range: 1-7) Noktalar ilk cuscc/ka lezyonunun ortaya çıktığı haftayı temsil ediyor HRAS Ribas A, et al. ASCO 2011. Abstract 8509. Sosman JA, et al. N Engl J Med 2012;366:707 14. Su F, et al. N Engl J Med. 2012;366:207-215 Heidorn SJ, et al. Cell 2010;140:209-21 Kwong LN, Chin L. Cell 2010;140:180-2

CuSCC Keratoakantoma Tip KA Alttip Karakteristikleri Düğme benzeri, santral krater İyi diferansiye neoplazm, düşük invazyon/metastaz olasılığı Hızlı büyüyüp küçülebilir Tipik olarak eksizyon ile tedavi edilir Başka ajanlarla da gözlenebilir (örn. sorafenib) Faz I çalışmadaki KA Güneş gören ciltte oluşmuştur Tedavi kesilmesine neden olmamıştır Vemurafenib SCC sayısını değil, SCC nin ortaya çıkma hızını artırıyor

Yan Etkiler Fotosensitivite BRIM-2 Toplam %52 Grade 3 %3 Fransa ATU Toplam %8,1 Grade 3 %0,6 BRIM-3 Toplam %30 Grade 2-3 %12 US EAP Toplam %16,4 Grade 2-3 %4 Sinha R. et al. Br J Dermatol. 2012 Nov;167(5):987-94

Yan Etkiler Fotosensitivite Nedeni: UVA ve UVB Dummer R. et al. NEJM 366;5:480-481

Advers Olaylarda Doz Azaltımı Grade (CTC-AE) Grade 1 veya Grade 2 (tolerable) Önerilen Doz Değişikliği 2x960 mg doz vemurafenib e devam et Grade 2 (intolerabl) veya Grade 3 İlk kez görülen grade 2 veya 3 AE Grade 0-1 olana kadar tedaviye ara ver. 2x720 mg dozla başla (zaten düşük doz alıyorsa 2x480 mg/gün). İkinci kez görülen grade 2 veya 3 AE veya tedaviye ara verdikten sonra devam ediyorsa Üçüncü kez görülen grade 2 veya 3 AE veya ikinci doz azaltımı sonrası devam ediyorsa Grade 4 İlk kez görülen grade 4 AE İkinci kez görülen grade 4 AE veya ilk doz azaltımı sonrası grade 4 AE devam ediyorsa Grade 0-1 olana kadar tedaviye ara ver. 2x480 mg/gün dozla başla (zaten bu dozda alıyorsa tedaviyi kalıcı olarak kes). Kalıcı olarak tedaviyi kes. Kalıcı olarak tedaviyi kes veya grade 0-1 olana kadar vemurafenib e ara ver. Grade 0-1 olana kadar tedaviye ara ver. 2x480 mg/gün dozla başla (zaten bu dozda alıyorsa tedaviyi kalıcı olarak kes). Kalıcı olarak tedaviyi kes.

Sinha R. et al. Br J Dermatol. 2012 Nov;167(5):987-94 Yan Etki Kılavuzları

İZLEM Kutanöz skuamöz hücreli kanser %24 Eksizyon Doz ayarlamasına gerek kalmaksızın ilaca devam edilebilir Tedavi öncesi ve sonrasında 2 ayda bir Dermatolojik muayene Tedavi tamamlandıktan 6 ay sonrasına kadar devam edilmeli Stevens-Johnson syndrome Toksik epidermal nekroliz Hipersensitivite reaksiyonu Tedavi kalıcı olarak kesilmeli Uzamış QT Elektrolitler izlenmeli Tedav sonrası 15.nci gün ve ilk 3 ay aylık EKG monitorizasyonu Sonrasında 3 ayda bir EKG

İZLEM Üveit Bulanık görme İritis Fotofobi Steroidle tedavi Karaciğer enzimleri Tedavi öncesi ve aylık monitorize edilmeli