M. H. Özsoy, L. Altýnel, K. Baþarýr, A. T. Çavuþoðlu, V. E. Dinçel Romatoid Artritte Eklem Hastalýðýnýn Patogenezi M. Hakan Özsoy*, Levent Altýnel**, Kerem Baþarýr***, A. Turgay Çavuþoðlu*, V. Ercan Dinçel* Giriþ Romatoid artrit en sýk görülen inflamatuar eklem hastalýðý olarak, dünya nüfusunun %1'ini etkilemektedir. (1) Romatoid artrit (RA) dünyanýn hemen her bölgesinde görülmekle beraber, prevelansý toplumlar arasý farklýlýklar göstermektedir. A.B.D. ve Kanada da kadýnlarda romatoid artrit prevalansý %1 civarýnda olup, erkeklerden 3-4 kat daha sýktýr. (2,3,4) Literatürde Çin'in Kinmen adasýnda romatoid artrit insidansý %0.3 iken, Arizona'daki Pima yerlilerinde %5.3 gibi yüksek insidanslar da yayýnlanmýþtýr. (5) 847 Aborjin üzerinde yapýlan bir çalýþmada ise, hiç romatoid artrit vakasý görülmemiþtir. (6) Merkez ve Güney Avrupa da prevalans %0.5 ile %1 arasýnda iken, Kuzey Avrupa'da daha yüksektir. (7,8) Ýsveç te Goteborg' da 79 yaþýndaki popülasyonda romatoid artrit prevalansý %10'dur. (9) Ýnsidans oranlarý her iki cinste yaþla beraber artýþ göstermektedir. 35 yaþýn altýndaki popülasyonda %0,3 iken, 65 yaþ üzerinde %10' dur. Ancak yeni insidans çalýþmalarý son yýllarda bir düþüþ göstermektedir. Ýngiltere ve Gallerde yapýlan bir nüfus çalýþmasýnda kadýnlarda yýllýk romatoid artrit insidansý 1970 ile 1972 ve 1980 ile 1981 yýlllarý arasýnda her 1000 kiþi/yýla göre yýlda 3.3 olgudan 2.6 olguya düþmüþtür. Bu bulgular son on yýl içerisinde kadýnlarda romatoid artrit insidansýnýn azaldýðýný göstermektedir. (10) * S.B. Ankara Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, 1. Ortopedi ve Travmatoloji Kliniði, Ankara, Uzman Dr. ** Afyon Kocatepe Üniversitesi, Ortopedi ve Travmatoloji AD, Afyonkarahisar, Yrd. Doç. Dr. *** Hakkari Devlet Hastanesi, Ortopedi ve Travmatoloji Kl, Hakkari, Uzman Dr. 1. Etiyoloji: Romatoid artrit etiyolojisi henüz tam olarak açýklýða kavuþmuþ deðildir. Tek baþýna veya birlikte, romatoid artrit etiyolojisinde rol oynayan birçok mekanizma vardýr. Romatoid artrit için risk faktörlerini belirlerken çevresel ve genetik faktörler göz önünde bulundurulmalýdýr. Sigara içimi romatoid artrit etiyolojisinde rol oynayan kanýtlanabilmiþ tek çevresel faktör olarak saptanmýþtýr. (11) Hastalýk sürecinde etiyolojik faktörler çeþitli aþamalarda rol oynarlar. Bu faktörlerin sinovitin indüksiyonu kadar premorbid dönemde de etkili olmalarý muhtemeldir. Genetik olmayan faktörler büyük ihtimalle artrit oluþumunu tetikleyen baþlangýç uyarýsýný (artritojenik uyarý) yaparlar. Oysa genetik faktörler hastalýðýn nihai görünüþünü belirler. Hastalýk kendiliðinden sýnýrlý, kronik veya eroziv olabilir. Romatoid artritte genetik faktörlerin %15 oranýnda, genetik olmayan faktörlerin ise %85 oranýnda etkili olduðu tahmin edilmektedir. (12) a. Genetik Romatoid artrit hastalýðýnýn oluþumunda birçok genetik faktörün riski belirlediði düþünülmektedir. Monozigotik ikizlerde romatoid artrit oluþmasýnýn relatif riski, akrabalýk iliþkisi olmayanlara göre 12 ile 65 kat daha fazladýr. Oysa genlerinin %50 kadarýný paylaþan dizigotik ikizlerde sadece 2-17 kat bir risk artýmý söz konusudur. Bu fark romatoid artrit geliþimindeki genetik temele iþaret etmektedir. (7,12) Bugüne kadar risk faktörü olarak en iyi belirlenmiþ olan gen HLA (Human Leukocyte Antigen - Ýnsan Lökosit Antijeni)'dýr. HLA genleri immün sistemde antijenlerin T hücrelerine sunulmasý ve bu hücrelerin aktivasyonlarýnda rol oynarlar. Ayrýca matür olmayan T hücrelerinin Timustaki seleksiyonunu da düzenlerler. 1978 yýlýnda yapýlan bir çalýþmada, HLA-DR ve romatoid artrit arasýnda bir genetik baðlantý tespit edilmiþtir. (13) Bu çalýþmada HLA-DR4 romatoid artrit hastalarýnda %70 oranýnda pozitif iken kontrol hasta grubunda %28 oranýnda pozitift olarak bulunmuþ ve sonuç olarak HLA- DR4 pozitif kiþilerde romatoid artrit oluþumu için relatif riskinin 4-5 kat belirtilmiþtir. (13) Ancak yeni çalýþmalarda HLA ve romatoid artrit arasýndaki iliþkinin hastalýðýn geliþiminden ya da diðer bir deyiþle sinovite olan yatkýnlýðýndan çok, hastalýðýn þiddeti ve kronikliðe gidiþ eðilimi ile iliþkili olduðu gösterilmiþtir. Örneðin HLA DRB1 pozitif hastalarda romatoid artritin daha ciddi bir formu olan Felty's sendromu geliþme riski daha yüksektir. (14) 2006 Cilt: 5 Sayý: 3-4 TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi 101
Romatoid Artritte Eklem Hastalýðýnýn Patogenezi b. Ýmmün Sistem (Baðýþýklýk Sistemi) Sinoviumun lenfositik infiltrasyonu, dolaþýmdaki immün kompleksler (klasik romatoid faktör antikorlarý gibi) ve lenfositlerin poliklonal aktivasyonlarý immün sistemdeki anormal bir aktiviteye iþaret ederler. T hücreleri, B hücreleri, makrofaj benzeri hücreler, mast hücreleri ve endotelyal hücreler, romatoid artritli hastanýn inflamatuvar sinoviasýnda bulunur. T hücreleri, makrofaj ve makrofaj benzeri hücreler olan antijen-sunan-hücrelerin yüzeylerinde bulunan antijeni tanýrlar. (Resim 1) Resim 2: T hücresi ve RA arasýndaki iliþki. Resim 1: T Hücre ile antijen sunan hücre arasýndaki iliþki. T hücrelerinin romatoid artrit patogenezinde kritik önemi vardýr. Romatoid artrit patogenezini açýklayan bir hipotezde; romatoid artritin antijenler tarafýndan yürütülen ve T hücre baðýmlý bir hastalýk olduðu ve inflamatuar olaylarýn CD4+ T hücrelerinin sinoviyal dokudaki antijenleri tanýmalarý sonucu baþlatýldýðý öne sürülmüþtür. Ancak farklý romatoid artrit hastalarýnýn sinoviyalarýnda özel ve ortak bir antijene rastlanmamýþtýr. (15) Baþka bir hipotezde ise bir lenfoproliferasyonun anomalisi ile periferik tolerans mekanizmasýnýn bozulmasý ve sonuçta T hücre homeostazýndaki bozulmanýn hastalýðý tetiklediði öne sürülmüþtür. (16) Buna göre romatoid artrit hastalarýnda immün sistem, kendi kendine aktivite kazanan fazla sayýda fonksiyone T hücresi içermektedir. (Resim 2) c. Enfeksiyöz Ajanlar Romatoid artritin olasý mikrobiyal patogenezi için iki hipotez ortaya konmuþtur. Ýlkinde, enfeksiyöz organizma hastalýðýn sadece erken evresinde mevcut olup daha sonra immün sistem tarafýndan ortadan kaldýrýlmaktadýr. Ancak bir kez uyarýldýktan sonra immün sistem cevabý artmakta ve eklem içerisinde bulunan baþka "kendi" antijenlerine yönelmektedir. Ýkinci hipotezde ise, eklem içerisindeki uzun süreli enfeksiyon doku hasarýna neden olan kronik inflamasyona yol açmaktadýr. Romatoid artrit geliþimini enfeksiyöz ajanlarýn tetiklediði fikri uzun süre incelenmiþ ancak epidemiyolojik çalýþmalar sonucu enfeksiyonlarýn romatoid artrit geliþiminde major bir rolü gösterilememiþtir. (17) Ancak sinoviyal dokudaki bakteriyel DNA'nýn saptanmasýný saðlayan PCR (Polimeraz Zincir Reaksiyonu) teknikleri, romatoid artritli hastalarýn sinovyal hücrelerinde yüksek oranda baþlýca deri ve mukozal orijinli olmak üzere bakteriyel nükleotid dizilerinin bulunduðunu saptamýþtýr. (18) Mycoplasma gurubu mikroorganizmalarý tespit etmek için yapýlan DNA araþtýrmalarý ise negatif sonuç vermiþ ve bu organizmalarýn romatoid artrit etiyolojisinde rol oynadýðýna dair herhangi bir kanýt bulunamamýþtýr. (19) B-lenfositlerinin poliklonal bir aktivatörü olan Epstein-Barr virüsü (EBV), romatoid artrit patogenezinde indirek olarak suçlanmýþtýr. RA hastalarýndan alýnan boðaz çalkalama suyunun incelemelerinde yüksek oranda EBV içeriði bulunmuþtur. Ayrýca kontrol hastalarý ile karþýlaþtýrmalý olarak yapýlan kan incelemelerinde RA hastalarýnda, virüs tarafýndan enfekte edilmiþ çok sayýda B-lenfosit, EBV antijenlerine karþý geliþmiþ fazla miktarda antikor ve anormal EBV-spesifik sitotoksik T hücre 102 TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi 2006 Cilt: 5 Sayý: 3-4
M. H. Özsoy, L. Altýnel, K. Baþarýr, A. T. Çavuþoðlu, V. E. Dinçel yanýtý gözlenmiþtir. (20) Ayrýca romatoid artrit hastalarýnda T-hücrelerinin EBV ile enfekte B-hücrelerini temizlenmesinde problem olduðu tespit edilmiþtir. Yakýn dönemde yapýlmýþ olan bir çalýþmada, romatoid artrit hastalarýnda periferik kanda gerçek zamanlý PCR'la yapýlan incelemede artmýþ EBV yükünün olduðu saptanmýþtýr. (21) Romatoid artritte parvovirüslerin rolü de aydýnlatýlabilmiþ deðildir. (22, 23) Bazý çalýþmalarda erken RA saptanan hastalarýn serumlarýnda yüksek serum anti-parvovirus B19 seviyeleri gözlendiði ve bu seviyelerin semptomlarýn baþlangýcýndan sonra 8 ay kadar yüksek kaldýðý saptanmýþtýr. PCR incelemesi ile de romatoid artrit hastalarýnýn %75'inde sinoviyal dokuda B19 genleri tespit edilmiþtir. (22) Ancak baþka bir çalýþmada; serum, sinoviyal sývýdan izole edilen hücreler ve sinoviyal sývýda PCR uygulanmýþ ve enzim immunoassay tekniði ile B19'a karþý antikorlar araþtýrýlmýþtýr. Erken dönem RA olan 65 hastada sinoviyal sývýda parvoviral DNA bulunduðuna dair bir kanýt elde edilememiþtir. (23) Bu nedenle RA patogenezinde parvovirus B19 un rolüne dair açýk bir yorumda bulunulamamaktadýr. Lentovirüsler, retrovirüslerin bir alt familyasý olup, keçi ve koyunlarda deformite yapan artrit nedenidirler. Bu enfeksiyonun patogenezinde, virüsle enfekte monositlerin sinoviuma migrasyonu ve sitokin üretimi sonucunda lenfosit birikimi sonunda artrite neden olmasý vardýr. Bu virüs monositin içerisinde saklanýr ve saptanmadan baþka yerlere transfer olabilir. Lentoviral enfeksiyonlarýn yayýlým ve devamlýlýðýný, kýsýtlanmýþ viral ekspresyon mekanizmasý açýklamaktadýr. (24) Sonuç olarak virüsler genetik olarak duyarlý kiþilerde artriti tetikleyici görev yapabilirler. Etken olan virüsün karakteri, lentovirüslere benzer þekilde ve hücre içerisinde kýsýtlanmýþ ekspresyonu olan ve organizmanýn savunma mekanizmalarýndan etkin olarak saklanabilen yapýda olmalýdýr. d. Cinsiyet, Yaþ ve Gebelik RA kadýnlarda baskýn olan kronik inflamatuar hastalýklardan biridir. Kadýnlar erkeklerden 3 kat daha fazla etkilenirler. Bu farkýn nedeni açýk deðildir ancak kadýn hormonlarýnýn immün sistem üzerindeki uyarýcý etkisine baðlý olduðu düþünülmektedir. (25) Gebelik ve oral-kontraseptiflerin romatoid artirt geliþimde koruyucu etkisi vardýr. (26) Silman ve ark.'larý hastalýðýn baþladýðý dönemleri incelemiþ olup, gebelik sýrasýnda baþlangýç insidansýnda azalma ve doðum sonrasý ilk 3 ayda ise artma tespit etmiþlerdir. (27) Bu bulgular romatoid artritli hastalarda gebelik sýrasýnda semptomlarda baskýlanma ve (25, 28) doðum sonrasý dönemde artýþla uyumludur. Duyarlý kadýnlarda ilk gebelikten sonra gözlenen artmýþ risk hormonal deðiþimlere veya fetusun paternal HLA antijenlerine baðlý olabilir. (27) Doðum sonrasýndaki artmýþ risk, emzirme döneminde artmýþ olan prolaktin hormonunun etkisi ile de açýklanmaktadýr. (29, 25) Bu durum proinflamatuar bir hormon olan prolaktinin artmýþ seviyesine veya prolaktine karþý artmýþ yanýta baðlý olabileceði düþünülmektedir. (29) Çocuk sahibi olmamanýn (nulliparite) romatoid artrit için risk faktörü olduðu gösterilmiþtir. (4) Çocuk sahibi olmayan ve oral kontraseptif kullanmayan kadýnlarýn, doðum yapmýþ ve oral kontraseptif kullanan kadýnlara göre romatoid artrit için dört kat artmýþ risk taþýdýklarý saptanmýþtýr. Bu nedenle östrojen içeren oral kontraseptifler hastalýðýn baþlangýcýný yada seyrini etkilemekte ve bu durum da östrojen hormonun hastalýk patogenezinde rolü olduðunu düþündürmektedir. (25) Üreme faktörleri ile hormon tedavisinin romatoid artritle iliþkisini inceleyen prospektif kohort çalýþmada 55 ve 69 yaþlarý arasýndaki 31.336 kadýnda; son gebelik yaþý ve menapoz yaþýnýn RA ile ters korelasyon gösterdiði, buna karþýn geçirilmiþ polikistik over hastalýðý, endometriosis ve hormon replasman tedavisinin RA ile pozitif korelasyon gösterdiði saptanmýþtýr. (30) Bu çalýþmada yaþlý kadýnlarda üreme parametreleri ile RA arasýnda istatistiksel olarak anlamlý iliþki bulunmuþtur. Polikistik over sendromu ile RA arasýnda bulunan iliþki, endokrin-immün aktivite ile RA geliþiminin iliþkisine iþaret etmektedir. (30) Ancak bir baþka çalýþmada romatoid artritli hastalarda oral kontraseptif kullanýmýnýn ve gebeliðin etkisi, radyolojik kötüleþme ve fonksiyonel kýsýtlýlýk açýsýndan, ACR kriterlerine göre yeni RA tanýsý alan 132 kadýn hasta 12 yýl boyunca takip edilerek ortaya konmuþtur. Her ne kadar çoklu gebeliði olan hastalarda ve uzun dönem oral-kontraseptif kullananlarda daha az radyolojik eklem hasarý, daha iyi fonksiyonel seviye gözlenmiþ olsa da, oral-kontraseptif kullanýmý ve gebeliðin uzun dönemde RA sonucunu istatistiksel olarak anlamlý þekilde etkilemediði tespit edilmiþtir. (31) 2006 Cilt: 5 Sayý: 3-4 TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi 103
Romatoid Artritte Eklem Hastalýðýnýn Patogenezi 2. Eklem Hastalýðýnýn Patogenezi a. Sinovyal Patoloji Romatoid artrit kronik poliartiküler sinovit, kýkýrdak ve kemikte ilerleyici erozyon ile karakterizedir. Fibroblast benzeri sinovistler ve sinoviyal makrofajlar kýkýrdak ve kemik hasarýnýn çoðundan sorumludur. Her iki hücre popülasyonu matriks metalloproteinazlar (MMP), IL-1 (Ýnterlökin-1), TNF-α (Tümör Nekroz Faktörü-α) ve cathepsin gibi romatoid artrit patogenezinde önemli rol alan doku yýkýmýna neden olacak enzimleri üretebilirler. (32) Sinovyumun en önemli fonksiyonu, eklem kýkýrdaðýnýn beslenmesini saðlayan ve eklemin sürtünmesiz hareketi için kayganlaþtýrýcý olan sinovial sývýyý salgýlamaktýr. Sinovyanýn iki hücre katmaný vardýr. Ýç hücre dizisi "intimal lining" olarak adlandýrýlýr, gevþek organize olmuþtur ve avaskülerdir. Sinoviyal sývýnýn üretiminden sorumludur. Ýç hücre dizisinde iki temel hücre tipi mevcuttur. Tip A hücreler "makrofaj benzeri" hücrelerdir ve kemik iliðinden köken alýrlar. Fagositoz, antijen sunumu, sitokinler, büyüme faktörleri ve inhibitörlerinin sentezi ve sekresyonu, birçok inflamatuar mediatörün ve doku yýkýmýna neden olan enzimlerin üretimi gibi çok sayýda fonksiyonel karakteristikleri vardýr. Romatoid artritte makrofajlar intimal, subintimal tabakalarda ve kýkýrdak pannus birleþiminde birikirler. (32) Baþlýca IL-1 ve TNF-α salgýlarlar. Ayrýca yeni kan damarlarýnýn oluþumunda (neoangiogenez) önemli rol oynarlar. Yeni kan damarlarý kýkýrdak ve kemiðe komþu daha derin alanlara girdikçe yýkýma neden olan maddeler daha fazla hasar oluþtururlar. Diðer hücre tipi Tip B hücreler olup, mezenkimal kökenden gelirler ve "fibroblast benzeri" morfolojileri vardýr. Granüllü (rough) endoplazmik retikulum ve ribozom dizileri gibi belirgin salgýlayýcý elemanlarý vardýr. Hyaluronik asit sentezinde rol oynayan Uridin difosfoglukoz dehidrogenaz (UDPGD) üretimini yaparlar. Sitokinler, MMP'ler ve araþidonik asit metabolitleri gibi birçok imflamatuar ve yýkým mediatörlerini sentezleme kapasiteleri vardýr. Kýkýrdak ve kemik yýkýmýnda birincil etkin rol oynayan hücrelerdir. Ýkinci hücre katmaný dýþ hücre tabakasý olup, "sublining" olarak adlandýrýlýr göreceli olarak aselülerdir ve kan damarlarý ve fibroblastlar içeririler. Sinoviyal yüzeyin altýnda zengin bir mikrovasküler damar aðý mevcuttur. Ýntimal hücrelerin hemen yakýnýnda kapiller damarlar mevcuttur. Bu kapiller damarlar çocuklarýn sinoviyalarýnda belirgin olup yaþla beraber sayýlarý azalýr ve doku fibrotik bir hal alýr. a- 1. Kronik Ýnflamatuar Artritte Sinovya Romatoid artritte sinovyal doku ödem, çok sayýda katlantýlar ve villuslar nedeniyle kalýnlaþmýþtýr. Hastalýðýn erken safahsýnda doku ödemi, yeni kan damarý yapýmý ve intimal hücrelerin hiperplazisi görülür. Kronik fazda ise intimal hücre hiperplazisi daha belirgin hale gelir ve on sýra hücreden daha kalýn diziler oluþturur. Bu hiperplazi Tip B hücrelerin lokal olarak çoðalmasýna ve makrofaj benzeri Tip A hücrelerinin kemik iliðinden migrasyonuna baðlýdýr. Kronik inflamatuar hücrelerin infiltrasyonuna baðlý olarak sublining yani dýþ hücre sýrasý hiperpalzisi de belirgindir. Bu tabakada T lenfositler (çoðunluðu CD4+), B-lenfositler, makrofajlar ve plazma hücreleri birikir. Bu evrede artmýþ kan damarlarý gözlenir. Ancak bu bulgular romatoid artrit için spesifik deðildir ve bu nedenle sinovyal biyopsi romatoid artrit hastalýðýnýn tanýsýnda yer almaz. (33) a-2. Pannus Eklem kýkýrdaðý, subkondral kemiði sinoviyal invazyondan ve sinoviya tarafýndan salgýlanan bir takým inflamatuar maddelerin yýkýcý etkilerinden koruyan bir bariyer olarak görev yapar. Eklem kýkýrdaðý ve sinoviyum arasýnda yer alan "çýplak alanlar" hipertrofik sinoviyumun yýkýcý etkilerinden korunamaz. (Þekil 3) Romatoid sinovyumun kýkýrdaðý, kemiði ve baðlarý erozyona uðratan invaziv kýsmýna "pannus" denir. (Þekil 4) Kýkýrdak-pannus bileþkesinde, fibroblast benzeri sinovistler ve makrofajlar kýkýrdaðý penetre eden dokuda kümeleþirler. Sinoviyal doku tarafýndan salgýlanan yýkýcý enzimler ve pannus kýkýrdak hasarýna neden olur. Bu enzimler fibroblast benzeri Tip B hücreler tarafýndan salgýlanan metalloproteinazlar (kolajenaz -1, kolajenaz -2, stromelysin), ve makrofaj benzeri (Tip A) ve fibroblast benzeri (Tip B) hücreler tarafýndan sentezlenen serin, sistin (katepsin-b) proteazlardýr. (34) Pannustaki sitokinler IL-1, IL-6, ve TNF-α olup, pannositlerin (fibroblast benzeri sinoviyal hücre) çoðalmasýna, kondrosit matriks üretiminin azalmasýna ve metalloproteinaz üretiminin artýþýna neden olur. Polimorfonükleer hücreleri ortama çeken (chemoattractant) IL-8 veya T-hücre aktivas- 104 TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi 2006 Cilt: 5 Sayý: 3-4
M. H. Özsoy, L. Altýnel, K. Baþarýr, A. T. Çavuþoðlu, V. E. Dinçel Þekil 3: El bileði ve el kemiklerinde "çýplak alanlar" (36) Þekil 5: IL-1 ve TNF-α' nýn romatoid artrit patogenezindeki rolü. (32) Þekil 4: RA'da diz ekleminde femoral kondillere invaze olmuþ pannus görülmekte (beyaz oklar). yonu yapan IL-15 gibi diðer sitokinler, enflamatuar cevabýn oluþmasýnda etkili olurlar. Romatoid artritte proteinazlar ve inhibitörleri arasýndaki denge eklem yýkýmýna neden olan proteinazlar lehine bozulmuþtur. (35) MMP'lerin kýkýrdak ve kemiðin matriks yapýsýný yýkma özellikleri vardýr. Enflamatuar pannus kapsüler sýnýra dayandýðýnda komþu kýkýrdak ve kemikte invazyon meydana gelir. Bu durum radyolojik incelemede, romatoid artrit için tipik olan marjinal erozyon þeklinde görülür. Sitokinler, nitrik oksit ve prostaglandinler gibi enflamatuar maddelerin etkileri sonucu eklem kýkýrdaðýnda incelme görülür. (Þekil 5) b. Kemik Patolojisi Kemik döngüsü, kemik yapan (osteoblastlar) ve yýkan (osteoklastlar) hücreler arasýndaki dengeye baðlýdýr. Osteoblastlar farklýlaþmamýþ mezenkimal hücrelerden köken alýrlar. Parathormon (PTH), 1-25-DH Vit D, glukokortikoidler, prostaglandinler ve östrojen için reseptörlere sahiptirler. Tip 1 kollajen ve osteokalsin üretirler. Kalistonin tarafýndan inhibe edilirler. Osteoblastlar yeni oluþmuþ osteoid tarafýndan çevrelendiklerinde osteosit halini alýrlar, kemik yüzeyinde bulunan aktif hücreler de istirahat halindeki hücrelerle yer deðiþtirirler. Osteositler eriþkin iskelet hücrelerinin 90% kadarýný oluþtururlar ve kemik stoðunun korunmasýný saðlarlar. Ayrýca ekstrasellüler kalsiyum ve fosfor düzeylerinin korunmasýna yardýmcý olurlar. Kalsitonin tarafýndan uyarýlýp, PTH tarafýnda inhibe edilirler. Osteoklastlar hematopoetik dokudan köken alýrlar. Pürüzlü yüzeyleri kemik rezorpsiyonu için önemli role sahiptir. "Ýntegrin" adý verilen tutunma proteini aracýlýðýyla kemik yüzeylere tutunurlar. Organik matriksi proteolitik sindirim ile yýkarlar (sistein proteinaz, katepsin K) ve hidroksiapatit kristallerinin çözünürlüðünü arttýrmak için hidrojen iyonlarý açýða çýkarýrlar. Bu fonksiyon kalsitonin tarafýndan direk olarak regüle edilir. Kemikteki rezorptif ve sentetik olaylar sitokinler ve hormanlar tarafýndan hassas bir þekilde düzenlenir. Romatoid artritte enflamasyon, enflamatuar sitokinler aracýlýðýyla osteoklastik kemik yýkýmýný arttýrýr. Enflamasyon osteoklastlarýn periferik kandan gelmelerini, maturasyon hýzlarýný ve aktivite seviyeleriný arttýrýr. Osteoklastik farklýlaþma için etkili olan faktörlerden, Reseptör-Aktivatör Nükleer faktör-b Ligand (RANKL), IL-1, ve TNF-α romatoid sinoviyumda bulunmuþtur. (37) RANKL osteoklastik farklýlaþmada önemli role sahiptir. IL-1 ve TNF-α, RANKL üretimini artýrýrlar. Romatoid sinovyumda fibroblastlar ve aktif T hücreleri, RANKL sentezlerler ve bu þekilde osteo- 2006 Cilt: 5 Sayý: 3-4 TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi 105
Romatoid Artritte Eklem Hastalýðýnýn Patogenezi klast migrasyonunu ve aktivitesini arttýrýrlar. IL-1 osteoklastlarýn aktivasyonunu ve TNF-α erken osteoklast öncüllerinin farklýlaþmasýný uyarýr. Makrofaj koloni uyarýcý faktör (M-CSF) osteoklast çoðalmasý ve farklýlaþmasýnda önemlidir. (38) IL-1 ve TNF- α osteoklast çoðalmasý ve farklýlaþmasýnda önemlidir ve her ikisi faktör de osteoblast apopitozunu artýrarak yeni kemik yapýmýný engellerler. (39) RA'da bu inflamatuar sitokinler sinoviumda, sinoviyal sývýda ve sistemik dolaþýmda artarak rezorpsiyonun artmasý ve kemik yapýmýnýn azalmasý sonucunda lokal ve sistemik kemik kaybýna yol açarlar. (Þekil 6) Romatoid artritteki azalmýþ yeni kemik yapýmý olmasý, subkondral skleroz ve ostofit oluþumu gibi aþýrý kemik yapýmýyla giden osteoartritten ayrýmýnda önemlidir. Þekil 6: RA'da kemik kaybý mekanizmasý. Fokal ve sistemik kemik kaybý romatoid artritin morbiditesine katkýda bulunur. Fokal erozyonlar eklemlerin iki farklý kýsmýnda görülür. Bunlar eklem kenarlarý ve subkondral kemiktir. Pannus marjinal erozyonlarýn oluþumundan direk olarak sorumludur. Pannus kemik iliðine de geçebilir ve burada inflamatuar maddeler subkondral kemikte rezorpsiyona neden olacak osteoklastik aktivasyona yol açarlar. Subkondral kemik eklem kýkýrdaðýna mekanik destek saðlar. Subkondral kemikteki mekanik yetersizlik sinoviyal eklemlerde çökme ve deformiteye neden olur. Bu da kýkýrdak kaybýný hýzlandýrýr. Eklem kýkýrdaðý kenarýndaki kemik kaybý damarlanmada artýþa, pannusun direk invazyonuna ve inflamatuar moleküllerin eklem içinde veya çevresinde dolaþýmýna baðlýdýr. (40) Sistemik kemik kaybý inflamatuvar olay sonucu üretilen sitokinlere baðlýdýr ve fonksiyonel yetersizliðe baðlý olarak azalmýþ mobiliteye neden olurlar. (41,42) Metotreksat ve steroidler gibi bazý ilaçlar da yaygýn kemik kaybýna neden olurlar. c. Tendon ve Bað Patolojisi Proliferatif sinovit, tendonlarý infiltre eder, nodüller oluþturur, yapýsal özelliklerini deðiþtirir, fonksiyon bozukluðuna ve bazen de spontan rüptürlere neden olur. Romatoid artritli hastalarýn %50 kadarýnda el ve el bileði tendonlarýný çevreleyen tenosinoviyal dokularda çoðalma görülür. Tendon tutulumu olan hastalarýn yarýsýnda tenosinovyum tendona invaze olur ve bu invazyon rüptüre neden olur. (43) Romatoid artritte tendon tutulumunun üç mekanizmasý vardýr. Ýlk mekanizmada tendonun inflamatuar hücreler tarafýndan infiltrasyonu veya pretendinöz inflamatuar hücreler tarafýndan salýnan yýkýcý enzimlerin tendon matriks organizasyonun bozulmasý ve orijinal matriksin skar dokusu ile yer deðiþtirmesidir. Bu enzimatik aktivitenin baþlýca romatoid sinoviyumda üretilen kollajenolitik matriks metlloproteinazlarla (MMP-1 [kolajenaz -1] ve MMP- 13 [kolajenaz -3]) iliþkili olduðu düþünülmektedir. (44) Ýkinci mekanizmada hipervasküler ve inflame sinovyum tendon yüzeyine doðru büyür ve orijinal yoðun matriksin yerini alýr. Tendon matriksinde yýkýma ve zayýflamaya neden olur. Üçüncü mekanizmada tendon boyunca mevcut olan kemik çýkýntýlar mekanik yýkýma neden olurlar ve aþýrý eklem yýkýmý sonrasý tendon dislokasyonlarý görülebilir. (43) Klinik serilerde Hagena ve ark, diz eklem replasmaný sonrasý kesilen arka çapraz baðý (AÇB) biyomekanik olarak test etmiþlerdir. Romratoid artritli hastalarda AÇB'yi koparmak için gerekli kuvvetin normal dizlerden 6 kat daha az olduðunu göstermiþlerdir. (45) Neurath, elektronmikroskopik olarak kollajen ultrayapýsýnýn RA'lý hastalarda bozulduðunu göstermiþtir. (46) Romatoid sinovitte eklem yan baðlarý da etkilenmiþtir. Ancak diz eklem kapsülü içindeki inflamatuar olaylardan direkt etkilenmezler, çünkü eklem dýþý yapýlardýr. RA'da, proliferatif sinovit ligamentöz yapýlarý gerer ve bu da uzamaya ve sonunda kopmaya neden olabilir. (47) Bu ligamentöz gevþeme eklem stabilitesini azaltýr ve progresif eklem deformitesine neden olan erken faktörlerden biridir. (48) d. Kýkýrdak Patolojisi Romatoid artritteki fonksiyon kaybý, kronik infalamatuar olayýn neden olduðu eklem kýkýrdaðýndaki geri dönüþsüz hasarýn sonucudur. Kýkýrdak erozyonu, kýkýrdak ile sinovyum birleþme yüzünde 106 TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi 2006 Cilt: 5 Sayý: 3-4
M. H. Özsoy, L. Altýnel, K. Baþarýr, A. T. Çavuþoðlu, V. E. Dinçel bulunan "çýplak alandan" baþlar (Þekil 3). Eklem kýkýrdaðýnýn yapýsýnda eklemin tensil gücü ve yük taþýma kapasitesinde sorumlu olan ve temelde tip II kollajen ile proteoglikanlardan meydana gelen hücre dýþý matriks bulunmaktadýr. Matriks içerisinde yer alan kondrosit hücrelerinin fonksiyonu, ekstraselüler yapýyý sentezlemek ve yýkmaktýr. Normal koþullarda matriksin sentezi ve yýkýmý sitokinler ve büyüme faktörleri tarafýndan bir dengede tutulur. Romatoid artritte ise bu denge yýkým lehine bozulmuþtur ve IL-1 ile TNF-α bu yýkýmda baþrolü oynarlar. (35) (Þekil 7) Þekil 7: RA'da T lenfosit ile kýkýrdak yýkýmý arasýndaki iliþki. Romatoid artritte IL-1 ve TNF-α pannusta bulunan sinovyal fibroblastý yýkýcý enzimler üretmesi için uyarýrlar. (49) Ayrýca kondrositleri de aktive ederek yýkýcý enzimler salmalarýný saðlarlar. MMP'ler (kollajenaz, jelatinaz ve stromelisin) kýkýrdak yýkýmýnda rol alan en önemli yýkýcý enzimlerdir. (50) Kolajenaz-1 (MMP-1) tip II kollajenin üçlü heliks yapýsýný bozar. Stromelizin proteoglikanlarý yýkar ve latent kollajenazlarý aktive eder. Oysa jelatinazlar kollajenazlar tarafýndan ayrýlmýþ olan kollajen yapýsýný yýkarlar. MMP'lere ek olarak, kondorsitlerden IL-1, nitrik oksit (NO) ve prostaglandin E2 (PGE2) yapýmýný uyarýr. IL-1 ayný anda baþlýca tip II kollajen olmak üzere diðer kollajen yapýlarý ve büyük proteoglikan moleküllerinin de (accrecan) yapýmýný azaltýr. IL-6 varlýðýnýn IL-1'in proteoglikan sentezini azaltmasý için gerekli olduðu gösterilmiþtir ve bu da IL-6'nýn kýkýrdak yýkýmýnda bir ko-faktör olarak rol oynadýðýna iþaret etmektedir. (51) Artritteki kýkýrdak hasarý temel olarak yüzeyel katlarda görülür. Yüzeyel katlardaki kondrositler IL- 1'e, derin katlarda bulunanlardan daha duyarlýdýrlar. Bu hücreler ayný zamanda IL-1 reseptörlerine artmýþ afinite gösterirler. (52) Sonuç olarak RA'daki eklem hasarý sinovyal intimal tabakanýn komþu kýkýrdak ve kemiðe invazyon yapan pannus oluþturmak için çoðalmasý sonucunda meydana gelir. Pannustaki temel hücreler fibroblast benzeri sinovitler ve makrofajlardýr. Fibroblast benzeri tip B sinovisitler MMP'ler, sitokinler ve araþidonik asit metabolitleri gibi inflamatuar ve yýkýcý enzimler üretirler. (53) Bunlar kýkýrdak ve kemik yýkýmýnda etkili olan temel hücrelerdir. Makrofajlar IL-1 ve TNF-α üreterek patolojik döngüyü hýzlandýrýrlar, yeni kan damarlarý oluþumunu artýrarak çoðalan pannusun daha derine inmesini saðlarlar. (54,55) 3. Klinik Özellikler Romatoid artritli hastalarýn deðerlendirilmesinde ayrýntýlý öykü ve fizik muayene en önemli muayene bölümleridir. Hastalýðýn baþlangýcý sýklýkla sinsidir. Eklem veya sistemik þikayetler baþlangýç semptomlarý olabilir. Sistemik ve spesifik olmayan bulgular yorgunluk, yaygýn ekstremite aðrýsý, düþük dereceli ateþ ve zayýflýktýr. Öncelikle bir eklem tutulur ve sonra diðerleri onu takip eder. Sabah sertliði, uyku sýrasýnda eklem içinde ödem sývýsýnýn birikmesi sonucudur. Lenfatik ve vasküler sistem ödem sývýsýný sýklýkla bir saat içerisinde toplar, böylece ödem ve sertlik azalýr. Aðrýnýn karakteristiði romatoid artritli hastalarýn saptanmasýna önemli bir deðere sahiptir. Aðrý sýklýkla sabahlarý ve uzun istirahatten sonra fazla olup, önemli derecede eklem sertliðiyle beraberdir (genelde bir saatten fazla süren). Aksine mekanik aðrýya sertlik ya eþlik etmez ya da çok azdýr. Yine mekanik aðrý aktivite ile artar, istirahat ile azalýr. Romatoid artritteki aðrý ise aktivite ile azalýr ve uzun istirahatler sýrasýnda ayný kalýr. Aþaðýdaki altý kriterden dördünün bulunmasý halinde romatoid artrit tanýsý konulabilir. Birden dörde kadar olan kriterler en az 6 hafta kadar mevcut olmalýdýr. (Tablo 1) RA hastalarýndaki majör bulgular þiþlik ve hassasiyettir. Lokal ýsý artýþý olabilir, ancak eritem sýk bir bulgu deðildir. Eðer eritem ve ýsý artýþý bir arada bulunuyorsa romatoid artrit yerine septik artrit ve gut ayýrýcý tanýda düþünülmelidir. Eklem tutulumu sýklýkla simetriktir. Ýlk tutulan eklemler metakarpofalangeal, interfalangeal ve el bileði eklemleridir. 2006 Cilt: 5 Sayý: 3-4 TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi 107
Romatoid Artritte Eklem Hastalýðýnýn Patogenezi Tablo 1: RA Tanýmý Ýçin ARA (Amerikan Romatizma Birliði) Kriterleri. RA Tanýmý Ýçin ARA Kriterleri (56) 1. Sabah sertliði (en az 1 saat) 2. Üç veya fazla eklemde yumuþak doku þiþliði ve sývý ile karakterize artrit 3. El eklem artriti (el bileði, MCP veya PIP eklemlerinden en az birinde tutulum) 4. Simetrik artrit (vücudun her iki tarafýnda ayný anda ve eklemlerde görülen þiþlik) 5. Romatoid subkutan nodüller 6. Pozitif romatoid faktör 7. Romatoid artrit için tipik radyolojik deðiþiklikler Daha büyük eklemler sýklýkla hastalýðýn ileri safhalarýnda tutulurlar. Dirsek, omuz, diz ve ayak bileði eklemleri en sýk tutulan büyük eklemlerdendir. Ancak kalça ve sakroiliak eklemler sýklýkla etkilenmezler ve spinal tutulum servikal bölge ile sýklýkla sýnýrlýdýr. Eklemlerde þiþlik, pasif hareket sýrasýnda hassasiyet ve aðrý saptandýðýnda aktif inflamasyon düþünülür. Kas atrofisi artrite eþlik eden önemli diðer bir bulgudur. Ýnflamasyonun þiddeti kas atrofisi ile doðru orantýlý deðildir. Atrofi eklem aðrýsýna sekonder olarak ekstremitenin kullanýlmamasý sonucu geliþmektedir. Eklem ve eklem dýþý patolojiler ile ilaçlar romatoid hastanýn fonksiyonunu etkiler. Romatoid artritli hastalarýn fonksiyonel durumu, Amerikan Romatizma Birliðinin (ARA) fonksiyonel sýnýflama kriterlerine göre belirlenir. Bu sýnýflamada kendi kendine bakým, iþ (iþ, okul, ev iþleri) ve iþ dýþý faaliyetlerin deðerlendirilmesini içerir. (57) (Tablo 2) 4. Görüntüleme Romatoid artrit apendiküler iskeletin simetrik poliartiküler hastalýðýdýr. Aksiyel iskeleti servikal omurga dýþýnda tutmaz. Romatoid artritli hastalarýn radyolojik incelemesi hastalýðýn tanýsý, takibi, tedaviye cevabý ve cerrahinin gerekliliðinin deðerlendirilmesinde önemlidir. (56, 57) Direkt grafilerdeki yumuþak doku anormallikleri, inflamasyon, þiþlik, yumuþak doku planlarýnýn kaybý ve eklem efüzyonu þeklindedir. Genel veya periartiküler osteopeni görülebilir. (41) Eklem yýkýmýnýn bulgularý; osseöz erozyonlar, eklem aralýðýnýn daralmasý, ankiloz ve dizilim bozukluðudur. Erozyon kortikal kemik kaybýna iþaret eder ve sinovyumun kemiðe yaklaþtýðý ve de kýkýrdaðýn olmadýðý çýplak alanlardan baþlar. (36) Bu marjinal erozyonlar zamanla subkondral kemiðin altýna doðru ilerler. Erozyonlarýn radyolojik bulgularý, hemen hemen 5 yýldan uzun süreli takibi olan her hastada görülür ve erozyondaki ilerleme de 20 yýla kadar sürer. (59, 60) Baþlangýçtaki yýkým deðiþiklikleri temel olarak elin küçük eklemlerinde görülür, bunu dizler, kalçalar, servikal omurga, omuzlar ve dirsekler azalan bir sýrayla takip ederler. (61) Elde en sýk ikinci ve dördüncü MP (metakarpofalanjeal) eklemler tutulur, bunu PIP (proksimal interfalanjeal) eklemler takip eder. DIP (distal interfalanjeal) eklemler romatoid artritte sýklýkla etkilenmez. Subluksasyonlar ve dislokasyonlar el ve ayaklarda MP eklemlerde romatoid artrit tutulumunda sýk görülen bulgulardýr. Dizler romatoid artritli hastalarýn %90'ýnda tutulmuþtur. (62) Dizin deðerlendirmesi ayakta basarak AP ve yatarak fleksiyonda yan grafi ile yapýlmalýdýr. Dizlerin bilateral ve simetrik tutulumu sýklýkla her üç Tablo 2: RA hastasýnýn fonksiyonel deðerlendirilmesi (ARA kriterleri) (57) Sýnýf Fonksiyonel kriterler Günlük aktivitelerin tamamýnýn yapýlabilmesi (kendi I kendine bakým, iþ ve iþ dýþý) II Kendi kendine bakým ve iþ aktivitelerinin yapýlabilmesi ancak iþ dýþý kýsýtlanma III Kendi kendine bakým yapabilme ancak iþ ve iþ dýþý faaliyetlerde kýsýtlama IV Kendi kendine bakým, iþ ve iþ dýþý faaliyetlerde kýsýtlama Þekil 8: RA'da el ve el bilek AP grafisi. El bilek ankilozu ve MP ve PIP eklemlerdeki tutulum görülmekte. 108 TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi 2006 Cilt: 5 Sayý: 3-4
M. H. Özsoy, L. Altýnel, K. Baþarýr, A. T. Çavuþoðlu, V. E. Dinçel kompartmanýn yýkýmý ile beraber görülür. Osteoartritte görülen yeni kemik oluþumlarý, deðiþimler sero pozitif RA hastalarýnda -ciddi kýkýrdak kaybýna raðmen- görülmez. Bu bulgu romatoid artritin osteoartritten ayrýlmasýna yardýmcý olur. Marjinal kemik erozyonlarý ve kemik içi kistler romatoid artritte sýklýkla görülür. (63) RA'da Steinbrocker'in radyolojik sýnýflamasý halen kullanýlmaktadýr ve bu sýnýflama hastalýðý dört safhada inceler: (64) (Tablo 3) Tablo 3: Romatoid artritte Steinbrocker'in radyolojik sýnýflamasý. (64)3 Derece Radyolojik bulgular 0 Normal eklem I II III IV Osteoporoz ve yumuþak doku deðiþiklikleri (hafif-orta sinovit-periartiküler yumuþak doku þiþlikleri), ancak eklemde erozyon yok Osteoporoz, hafif-orta eroziv deðiþiklikler, hafif-orta eklem aralýðý daralmasý (<1 mm) Osteoporoz, ciddi eklem aralýðý daralmasý (>1 mm) Subluksasyon veya ankiloz Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) etkilenen yapý üzerinde daha ayrýntýlý bilgi edinmek için kullanýlabilir. MRG kemiksel erozyonlar, inflame sinovyum, tenosinovit ve kýkýrdaktaki erken deðiþimleri saptayabilir. MRG'nin erken eroziv deðþimlerin saptanmasýnda klasik röntgenlere üstün olduðu gösterilmiþtir. (65,66) Yazýþma Adresi: Op. Dr. M. Hakan Özsoy S.B. Ankara Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, 1. Ortopedi ve Travmatoloji Kliniði, 06340, Ulucanlar, Ankara E-posta: hakanozsoy@rocketmail.com Kaynaklar 1. Symmons DP. Epidemiology of rheumatoid arthritis: determinants of onset, persistence and outcome. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002,16(5):707-22. 2. Boyer GS, Lanier AP, Templin DW. Prevalence rates of spondyloarthropathies, rheumatoid arthritis, and other rheumatic disorders in an Alaskan Inupiat Eskimo population. J Rheumatol 1988, 15(4):678-83 3. Hochberg MC. Adult and juvenile rheumatoid arthritis: Current epidemiologic concepts. Epidemiol Rev 1981, 3:27-44. 4. Spector TD. Rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 1990, 16(3):513-37. 5. Beasley RP, Bennett PH, Lin CC. Low prevalence of rheumatoid arthritis in Chinese. Prevalence survey in a rural community. J Rheumatol 1983, (10 Suppl):11-5 6. Minaur N, Sawyers S, Parker J, Darmawan J. Rheumatic disease in an Australian 7-6-Aboriginal comminuty in North Queensland, Australia. A WHO-ILAR COPCORD study. J Rheumatol 2004,31(5):965-72. 7. MacGregor AJ, Snieder H, Rigby AS, et al. Characterizing the quantitative genetic contribution to rheumatoid arthritis using data from twins. Arthritis Rheum 2000, 43(1):30-7. 8. Steinbrocker O, Traeger CH, Batterman RC. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. JAMA 1949,140;659-62. 9. Bergstrom G, Bjelle A, Sorensen LB, Sundh V, Svanborg A. Prevalence of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, chondrocalcinosis and gouty arthritis at age 79. J Rheumatol 1986, 13(3):527-34. 10. Hochberg MC. Changes in the incidence and prevalence of rheumatoid arthritis in England and Wales, 1970-1982. Semin Arthritis Rheum 1990, 19(5):294-302. 11. Criswell LA, Merlino LA, Cerhan JR, et al. Cigarette smoking and the risk of rheumatoid arthritis among postmenopausal women: results from the Iowa Women's Health Study. Am J Medicine 2002,112:465-71. 12. Huizinga TW. Genetics in rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2003, 17(5):703-16. 13. Stastny P. Association of the B-cell alloantigen DRw4 with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1978, 298(16):869-71 14. Siman AJ, Pearson JE. Epidemiology and genetics in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002, 4(suppl 3):265-72. 15. Weyand CM. New insights into the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000, 39(suppl 1):3-8 16. Goronzy JJ, Zettl A, Weyand CM. T cell receptor repertoire in rheumatoid arthritis. Int Rev Immunol 1998, 17:339-63. 17. Inman RD. Infectious etiology of rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 1991, 17(4):859-70. 18. Van Der Heijde IM, Wilbrink B, Tchetverikov I, et al. Presence of bacterial and bacterial proteoglycans in the joints of patients with rheumatoid arthritis and other arthritides. Arthritis Rheum 1998, 41; S162 19. Hoffman RW, O'Sullivan FX, Schafermeyer KR, et al. Mycoplasma infection and rheumatoid arthritis: Analysis of their relationship using immunobloting and ultrasensitive PCR detection method. Arthritis Rheum 1997, 40:1219 20. Depper JM, Zvaifer NJ. Epstein-Barr virus: Is relationship to the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1981, 24(6):755-61. 21. Balandraud N, Meynard JB, Auger I, Sovran H, et al. Epstein-Barr virus load in the peripheral polymerase chain reaction. Arthritis Rheum 2003,48(5):1223-8 22. Cohen BJ, Buckley MM, Clewley JP, Jones VE, et al. Human parvovirus infection in early rheumatoid and inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 1986, 45(10):832-8 23. Nikkari S, Luukkainen R, Mottonen T, Meurman O, et al. Does parvovirus B19 have a role in rheumatoid arthritis? Ann Rheum Dis 1994, 53(2):106-11. 24. Lechner F, Vogt HR, Seow HF, et al. _Expression of cytokine mrni in lentovirus-induced arthritis. Am J Pathol 1997, 151:1053 25. Olsen NJ, Kovacs WJ. Hormones, pregnancy, and rheumatoid arthritis. J Gend Specif Med 2002, 5(4):28-37. 26. Spector TD, Roman E, Silman AJ. The pill, parity, and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1990, 33(6) :782-9. 27. Silman A, Kay A, Brennan P. Timing of pregnancy in relation to the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1992, 35(2):152-5. 28. Persellin RH. The effect of pregnancy on rheumatoid arthritis. Bull Rheum Dis 1976-77,27(9):922-7. 2006 Cilt: 5 Sayý: 3-4 TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi 109
Romatoid Artritte Eklem Hastalýðýnýn Patogenezi 29. Brennan P, Silman A. Breast-feeding and the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994, 37(6):808-13 30. Merlino LA, Cerhan JR, Criswell LA, Mikuls TR, Saag KG. Estrogen and other female reproductive risk factors are not strongly associated with the development of rheumatoid arthritis in elderly women. Semin Arthritis Rheum 2003, 33(2):72-82. 31. Drossaers-Bakker KW, Zwinderman AH, van Zeben D, Breedveld FC, Hazes JM. Pregnancy and oral contraceptive use do not significantly influence outcome in long term rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002, 61(5):405-8. 32. Bresnihan B. Preventing joint damage as the best measure of biologic drug therapy. J Rheumatol 2002, 29 Suppl 65:39-43. 33. Hale LP, Haynes BF. Pathology of rheumatoid arthritis and associated disorders. In Koopman WJ (ed). Arthritis and allied conditions. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2001, p1103-27. 34. Strand V, Kavanaugh AF. The role of interleukin-1 in bone resorption in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2004, 43(Suppl-3):III10-III16 35. Dayer JM. The process of identifying and understanding cytokines: from basic studies to treating rheumatic diseases. Best Pract Res Clin Rheum 2004, 18(1):31-45. 36. Martel W, Hayes JT, Duff IF. The pattern of bone erosion in the hand and wrist in rheumatoid arthritis. Radiology 1965, 84:204-14. 37. Goldring SR. Bone and joint destruction in rheumatoid arthritis: what is really happening? J Rheumatol 2002, 29 Suppl 65:44-8. 38. Oelzner P, Franke S, Muller A, Hein G, Stein G. Relationship between soluble markers of immune activation and bone turnover in post-menopausal women with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 1999, 38(9):841-7. 39. Lohmander LS, Hoerrner LA, Lark MW. Metalloproteinases, tissue inhibitors and proteoglycan fragments in knee synovial fluid in human osteoarthritis. Arthritis Rheum 1993, 36:181-89. 40. Jofe I, Epstein S. Osteoporosis associated with rheumatoid arthritis: pathogenesis and management. Semin Arthritis Rheum 1991, 20:256-72. 41. Deodhar AA, Woolf AD. Bone mass measurement and bone metabolism in rheumatoid arthritis: A review. Br J Rheumatol 1996, 35:309-22. 42. Woolf AD. Osteoporosis in rheumatoid arthritis-the critical view point. Br J Rheumatol 1991, 30:82-4. 43. Brown FE, Brown ML. Long-term results after tenosynovectomy to treat the rheumatoid hand. J Hand Surg 1988, 13- A(5):704-8. 44. Abhilash J, Fionula B, Jagdeep N. Treatment of rheumatoid tenosynovitis with cytokine inhibitors. Lancet 2002, 360: 1565-66 45. Hagena FW, Hofmann GO, Mittlmeier T, Wasmer G, Bergmann M.The cruciate ligaments in knee replacement. Int Orthop. 1989,13(1):13-6. 46. Neurath MF.Detection of Luse bodies, spiralled collagen, dysplastic collagen, and intracellular collagen in rheumatoid connective tissues: an electron microscopic study. Ann Rheum Dis. 1993, 52(4):278-84. 47. Wada M, Imura S, Baba H, Shimada S. Knee laxity in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1996, 35:560-63 48. Recklies AD, Poole AR, Banerjee S, et al. Pathophysiologic aspects of inflammation in diarthrodial joints. In Buckwalter JA, Einhorn TA, Simon SR (eds). Orthopaedic Basic Science, American Academy of Orhopaedic Surgeons, Park Ridge, IL, 2000, p489-530. 49. Abramson SB, Amin A. Blocking the effects of IL-1 in rheumatoid arthritis protects bone and cartilage. Rheumatology 2002, 41:972-80. 50. Johnson LL, Dyer R, Hupe DJ. Matrix metalloproteinases. Curr Opin Chem Biol 1998, 37:466-71. 51. Nietfeld JJ, Wilbrink B, Helle M, et al. Interleukin-1-induced interleukin-6 is required for the inhibition of proteoglycan synthesis by interleukin-1 in human articular cartilage. Arthritis Rheum 1990, 33(11):1695-701. 52. Hauselmann HJ, Flechtenmacher J, Michal L, et al. The superficial layer of human articular cartilage is more susceptible to interleukin-1-induced damage than the deeper layers. Arthritis Rheum 1996, 39:478-88. 53. Firestein GS. Invasive fibroblast-like synovicytes in rheumatoid arthritis. Passive responders or transformed aggressors. Arthritis Rheum 1996, 39:1781-90. 54. Bresnihan B. Pathogenesis of joint disease in RA. J Rheumatol 1999, 26(3):717-9. 55. Burmester GR, Stuhlmuller B, Keyszer G, Kinne RW. Mononuclear phagocytes and rheumatoid arthritis. Mastermind or workhorse in arthritis? Arhritis Rheum 1997, 40:5-18. 56. Arnett FC, Edworth SM, Bloch DA, et al. The ARA 1987 revised criteria for classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988, 31:315-24. 57. Hochberg MC, Chane RW, Dwosh I, et al. The ACR 1991 revised criteria for the classification of the global functional status in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1992, 25,498-502. 58. Van der Heijde DMFM. Radiographic imaging: the "gold standard" for assesment of disease progression in theumatoid arthritis. Rheumatology 2000, 39(suppl 1):9-16. 59. Graudal N. The natural history and prognosis of rheumatoid arthritis: association of radiographic outcome with process variables, joint motion and immune proteins. Scand J Rheumatol Suppl 2004,(118):1-38. 60. Kaarela K, Kautiainen H. Continuous progression of radiological destruction in seropositive rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1997, 24(7):1285-7. 61. De Carvalho A, Graudal H, Jorgensen B. Radiologic evaluation of the progression of rheumatoid arthritis. Acta Radiol Diagn 1980,21(1):115-21. 62. Sculco TP. The knee joint in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 1998, 24(1):143-56. 63. Magyar E, Talerman A, Feher M, Wouters HW. The pathogenesis of the subchondral pseudocyst in rheumatoid arthritis. Clin Orthop. 1974,100:341-8. 64. Steinbrocker O, Traeger CH, Batterman RC. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. JAMA 1949,140:59-62. 65. Conaghan PG, McGonagle D, Wakefield R, Emery P. New approaches in imaging of early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1999, 17(6 suppl 18):S37-S42. 66. Chen TS, Crues JV 3rd, Ali M, Troum OM. Magnetic resonance imaging is more sensitive than radiographs in detecting change in size of erosions in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006, 33(10):1957-67. 110 TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi 2006 Cilt: 5 Sayý: 3-4