Koagülasyon Mekanizmalar ve Hiperkoagülabilite: Klinik ve Laboratuvar

Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(3): 131-142 Koagülasyon Mekanizmalar ve Hiperkoagülabilite: Klinik ve Laboratuvar Mervan CEBİR, Düzgün ÖZATLI, İbrahim C. HAZNEDAROĞLU Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, Hematoloji Bölümü, ANKARA GİRİŞ Normal kan ak ş ; koagülan, antikoagülan ve fibrinolitik sistemler aras ndaki hassas dengenin korunmas yla sağlanmaktad r. Bu hemostatik denge hem kanamay hem de uygun olmayan p ht oluşumunu önlemektedir (1). Koagülasyon bozukluklar tromboembolik hastal klara yol açmaktad r. Bir dizi kal tsal ve akkiz patolojik hemostatik durumlar venöz ve arteryel tromboemboliye neden olabilmektedir (2). TROMBOZ Tromboz, vasküler sistemin içinde kan elemanlar ndan gelişen anormal kitle formasyonudur. Oluşan kitleye trombüs ad verilir. Trombüsün uzak lokalizasyonlara taş nmas ile embolik olaylar meydana gelir. Bu süreç; vasküler, hücresel ve humoral etkenlerin birbiriyle kompleks etkileşimlerinin sonucunda ortaya ç kmaktad r. Ven ve arterlerdeki trombozlar ve bunun sonucunda gelişen embolik olaylar, gelişmiş ülkelerde hastal k ve ölümün en önemli nedenlerinin baş nda say lmaktad r. KOAGÜLASYON KASKADI Coagulation Mechanisms and Hypercoagulation Anahtar Kelimeler: Koagülasyon, tromboz Key Words: Coagulation, thrombosis Koagülasyon kaskad, serin proteaz enzimlerden oluşan ve s k bir mekanizmayla kontrol edilen bir düzendir. Genellikle olay, endotel hasar yla başlar ve bunun sonucunda bütün hücrelerde bulunan doku faktörü (TF) ortaya ç kar. TF, FVII ile birlikte kompleks oluşturarak FX u aktive eder. Bu aktivasyon 2 yolla olabilir; direkt yolla ya da FIX aktivasyonu yoluyla. FIXa oluştuktan sonra FVIIIa n n yard m yla FX aktive edilebilir. FXa, trombositler ve FV ile birlikte protrombini (FII) trombine (FIIa) çevirir, daha sonra trombin, fibrinojeni fibrine çevirir. Fibrin, FXIIIa y kullanarak unstabil primer trombosit t kac stabil solid agregata çevirir (Şekil 1). Trombinin, koagülasyon mekanizmas nda çok önemli rolleri bulunmaktad r. Trombin; 1. Trombositi stimüle ederek granüllerin içindeki kapsam n salg lanmas na neden olup trombosit agregasyonu artt r r. 2. FXI, FV ve FVIII i aktive ederek kendi sentezini (+) feedback etki göstererek artt r r. 3. Protein C yoluna etki ederek antikoagülasyonu başlatabilir. Burada trombin trombomodüline bağlanarak protein C yi aktive eder. Protein C, protein S yi kofaktör olarak kullanarak FVa ve FVIIIa y inaktive eder. Şekil 1 de görüldüğü üzere trombinin koagülasyon mekanizmas n n değişik basamaklar nda başka etkileri de vard r. Trombinin etkisi değişik mekanizmalarla regüle edilmektedir. Antitrombinler özellikle ATIII, trombinin majör fizyolojik inhibitörü Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) ve ß 2 makroglobulindir (3). 131

Cebir M, Özatlı D, Haznedaroğlu İC TF XIa + VIIa X IX XI IXa VIII Protrombin VIIIa V Xa Va Fibrinojen Trombin XIII Fibrin XIIIa Stabil fibrin clot Şekil 1. Koagülasyon kaskad. TROMBOZUN PATOFİZYOLOJİSİ Hemostatik sistem fizyolojik olarak tromboz yapma ve vasküler sistemi t kama eğilimine sahiptir (protrombotik süreç), vücutta bulunan başka düzenleyici sistemler bunun tam tersi yönde çal şmaktad r (antitrombotik süreç). Bu 2 süreç aras ndaki dinamik uyumsuzluk tromboz gelişimine neden olmaktad r. Bu kavramla çoğu trombotik olaylar aç klanabilir fakat yine de trombositlerde veya koagülasyon kaskad nda herhangi bir bozukluk gösterilmeden de tromboz gelişebilmektedir. Trombozun patofizyolojisinde 3 majör faktör bulunmuştur. Bunlar; damar duvar ndaki bozukluklar, kan ak m n n bozulmas ve kandaki faktörlerin prokoagülasyon yönünde değişmesidir (Virchow triad ) (4). 1. Damarsal hasar: Arteryel tromboz genellikle damar duvar ndaki hasar sonucunda meydana gelir. Ateroskleroz ve homosisteinemi gibi çoğu kez damar yüzeyinde fibrin ve trombositlerden oluşan nidus ile başlar (2,5). Fibrin formasyonu sonucu damardan adenozin difosfat (ADP) ve benzer baz kimyasal mediatörler salg - lan r ve bunun sonucunda trombosit adezyonu, agregasyonu ve tromboz formasyonu gelişir. ADP salg - lanmas ve trombositlerden tromboksan A2 ve diğer agonistlerin salg lanmas daha fazla trombosit agregasyonuna ve trombozun büyümesine neden olmakta ve buna platelet recruitment denilmektedir. Venöz trombozlar nda damar duvar histolojik olarak normal bulunmaktad r ve d şardan baz faktörlerin etkisinin patofizyolojide majör rol ald ğ düşünül- 132

Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(3): 131-142 mektedir. Ayr ca, baz olgularda bacak venlerindeki fibrinolitik aktivitenin diğer venlerden daha düşük olduğu gösterilmiş ve hamile kad nlar ile oral kontraseptif alanlar n venöz tonositesinin daha düşük olduğu ve bunlar n patofizyolojide rol ald ğ düşünülmektedir (4,6). 2. Kan ak m bozukluğu: Arteryel tromboz h zl kan ak m sonucu ile başlar ve başlang çta oklüzyon yoktur. Genellikle birbirleriyle s k bağlanm ş trombositler ve düşük oranda fibrin, eritrosit ve lökosit içermektedir. Tromboz büyüdükçe daha fazla trombosit ve fibrin birikir ve karakteristik olan Zahn çizgileri oluşur (7). Venöz trombozun patofizyolojisinde; kanda dolaşan aktive koagülasyon faktörlerinin klerensinin bozulmas, venöz kapakç klar n anatomik yap s sonucu gelişen retrograd ak m ve staz suçlanmaktad r. 3. Kan içeriğinde patolojik değişimler (hiperkoagülabilite): Bu durumda kanda pretrombotik yönde yap sal değişiklikler saptanmakta ve tromboz gelişimi için önemli patogenetik rol oynamaktad r (Tablo1). A. Trombosit Bozukluklar Trombositler aktive olduklar zaman hemen yap şma ve kümeleşme özelliğine sahiptirler. Bu özellikleriyle tromboembolik olaylarda ve aterosklerozun patofizyolojisinde önemli rol almaktad r (Tablo 1). 1. Trombozda trombositlerin y k m : Değişik tromboembolik olaylarda trombositopeni olmaks z n trombositlerin yar ömrünün k salmas ortaya konmuştur. Bu olay reversibl parsiyel trombosit aktivasyonuna neden olabilir ve buna bağl trombotik ve pretrombotik olaylarda rol oynayan baz intravasküler moleküllerin salg lanmas na (örneğin; trombosit faktör 4 ve ß-tromboglobulin) neden olmaktad r. 2. Trombogenik trombosit içeriği: Trombositlerde baz maddeler bulunur. Bu mediatörler tromboz ve ateroskleroz için önemli rol alabilirler. Bu maddeler çok güçlü vazokonstrüktör olup ciddi vasküler spazma yol açarlar ve buna bağl damar hasar meydana gelebilir. Bu maddeler ve yapt klar etkiler Tablo 1 de özetlenmiştir (8). 3. Hiperaktif trombosit: Hemostazda baz süreçler trombosit adezyonu, agregasyonu ve salg lama işlemini inhibe ederler, trombosit degredasyonunu artt r rlar ve ayr ca trombositlerden salg lanan baz trombojenik faktörleri antagonize ederek, trombosit trombozlar n n oluşmas na engel olurlar. Trombositlerden salg lanan tromboksan A2 ve endotelden salg lanan prostasiklin aras ndaki karş t-denge endotelin nontrombojenesitesini muhafaza eder. İleri derecede aterosklerozlu olgular n artm ş prostasiklin sentezi bu hipotezi destekler. 4. Trombositlerde say sal art ş: Trombositoz ile birlikte giden baz hastal klarda klinik bulgu olarak tromboz gelişebilmektedir. Ancak bu olay n patofizyolojisi tam olarak ayd nlat lamam şt r. Trombositlerin fonksiyonel bozukluğunun da bu patolojik sürece eşlik ettiği düşünülmektedir. B. Koagülasyon Bozukluklar 1. Koagülasyon faktörlerinin artm ş kan düzeyleri: Trombozlu ve pretrombotik hastal ğ olan gebe kad nlarda ve oral kontraseptif kullanan kad nlarda baz koagülasyon faktörlerinin, özellikle FV, FVIII ve FX un yüksek seviyelerde olduğu kan tlanm şt r. Fibrinojen, FV ve FVIII akut faz reaktanlar d r ve plazma seviyeleri baz doku hasar ve inflamasyon durumlar nda yükselebilir. Buna karş l k baz durumlarda, örneğin hipotiroidi de olduğu gibi, tromboz insidans artmadan yüksek faktör seviyeleri bulunabilir (9). Tablo 1. Trombosit taraf ndan salg lanan maddeler. Madde Serotonin Epinephrine Tromboksan A2 C-endoperioksidaz Tromboksan B2 Katyonik proteinler Mitogenik faktörler ß-tromboglobulin Lizozomal enzimler von Willebrand faktörü Patofizyolojik etki Vazokonstrüksiyon?, vasküler hasar Vazokonstrüksiyon?, vasküler hasar Vazokonstrüksiyon?, vasküler hasar Vazokonstrüksiyon?, vasküler hasar Kemotaksis Artmış vasküler geçirgenliği Endotel, fibroblastlar ve vasküler düz kasların migrasyonu ve proliferasyonu Vasküler hasar Vasküler hasar? Ateroskleroz? 133

Cebir M, Özatlı D, Haznedaroğlu İC KOAGÜLASYON PLATELETLER Fibrin Proteolitik enzimler Faktör Va ve VIIIa Tromboksanlar PAF = = = = Fibrinoliz Plazminojen aktivatörleri AT-III heparin kofaktör-ii Protein C ve S Prostasiklin Heparan Trombomodülin VASKÜLER ENDOTELİUM Şekil 2. Protrombotik ve antitrombotik süreçler aras ndaki ilişki. Bu dengedeki bozukluklar, tromboz gelişimine neden olabilir. Trombositlerin subendotele adezyonunda von Willebrand faktörü (vwf) önemli rol oynar, bu protein hem endotel hücreleri taraf ndan sentezlenir hem de trombositlerin içinde bulunur. vwf, trombozlu olan hastalar n ve proliferatif retinopatisi olan diyabetlilerin kanlar nda yüksek bulunmuştur. Ancak bu yüksekliğin trombozun nedeni mi yoksa sonucu mu olduğu aç k değildir. 2. Koagülasyonun uygunsuz aktivasyonu: Hayvanlar üzerinde yap lan deneysel çal şmalar, venöz tromboz gelişimi için koagülasyon faktörlerinin yükselmesinden çok koagülasyonun düşük derecede aktive olmas n n önem taş d ğ n ortaya koymuştur. Prokoagülan doku faktörü baz fizyolojik durumlarda, örneğin; küçük travma sonras nda kana düşük düzeylerde kar ş r ve düşük profilde uygunsuz koagülasyonuna neden olabilir. D şar dan verilen heparine karş gelişen antikorlar endotelde hasara yol açabilir. Bu antikorlar endotel duvar nda bulunan heparana bağlan p hücre hasar na ve doku faktörünün ortaya ç kmas na yol açarak tromboz için ortam haz rlam ş olur (10,11). Benzer bir şekilde interlökin-1, homosistein, tümör nekrozis faktörü (TNF) ve endotoksinler endotel hücre hasar - na yol açabilir. Doku faktörü, FVII ve FXa ile birlikte aktif kompleks oluşturarak koagülasyonu aktive eder. Değişik başka mekanizmalar düşük derecede koagülasyon aktivasyonuna neden olabilir. Adenokarsinomlardan salg lanan müsin ve kanser prokoagülan A denilen ve diğer tümör dokular ndan salg - lanan maddeler FX u aktive eder. Ayr ca yağ asitleri, kontakt aktivasyonu indükleyip trombojenik etki göstererek koagülasyonu artt rabilir (Şekil 2). 134

Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(3): 131-142 TROMBOTİK HASTALIKLARIN SINIFLANDIRILMASI Trombozla seyreden durumlar n çoğu edinseldir. Herediter trombofili tablolar n n ise az bir k sm n n nedeni anlaş labilmiştir. 1. Edinsel Trombotik Hastal klar Tromboz eğilimini artt ran edinsel nedenler trombozun arteryel mi yoksa venöz mü olduğuna göre 2 ana grup alt nda incelenebilir. Venöz tromboz nedenlerinin hemen hepsinin ortak yan kan ak ş n n damar içinde durağanlaşmas d r. Arteryel tromboza neden olan durumlarda ise özellikle damar endoteli zedelenmesinin önemli rolü vard r. Edinsel trombotik hastal klarda genellikle birden çok mekanizma birliktedir (5,7,12-17). Edinsel trombotik hastal klar; 1. İleri yaş; 2. Damarsal bozukluklar; Ateroskleroz, Diabetes mellitus, Vaskülit, Yapay yüzeyler (prostetik kapaklar, vasküler greftler). 3. Reolojik bozukluklar; Staz (hareketsizlik, cerrahi girişim, konjestif kalp yetmezliği, varisler), Hiperviskozite (polisitemia vera, plazma hücresi diskrazileri, lösemi, orak hücreli hastal ğ ve diğer serum viskozitesini artt ran nedenler). 4. Trombosit fonksiyon bozukluklar ; Miyeloproliferatif hastal klar, Paroksismal noktürnal hemoglobinüri. 5. Hormonal değişiklikler; Gebelik, Hormon replasman tedavisi, Oral kontraseptif kullan m. 6. Diğer; Obezite, Hiperlipidemiler, Nefrotik sendrom, Maligniteler (trousseau sendromu), İnflamatuvar bağ rsak hastal klar, Protrombin kompleksi konsantrelerinin kullan m, Trombotik trombositopenik purpura, Yayg n damar içi p ht laşmas, Heparine bağl trombositopeni, Antifosfolipid sendromu, Sepsis, Radyoterapi, FVII yüksekliği, FVIII yüksekliği, Fibrinojen yüksekliği, vwf yüksekliği, İlaçlar: L-asparaginaz, mitomisin, volüm artt r c s v lar, vs. 2. Kal tsal Trombotik Hastal klar 1. S k veya iyi belirlenmiş nedenler; Antitrombin III (ATIII) eksikliği, Protein C eksikliği, Protein S eksikliği, Aktive protein C (APC) rezistans (FV Leiden), Protrombin 20210 A mutasyonu, Hiperhomosisteinemi. 2. Nadir veya iyi belirlenmemiş nedenler; Heparin kofaktör II eksikliği, Hipo-displazminojenemi, Disfibrinojenemi, Histidinden zengin glikoprotein eksikliği veya yüksekliği, Plazminojen aktivatör inhibitörü-tip I (PAI-I) düzeyi yüksekliği, Doku plazminojen aktivatörü (tpa) eksikliği, Trombomodülin gen mutasyonlar. ANTİKARDİYOLİPİN ANTİKORU Antikardiyolipin antikoru ve lupus antikoagülan birbiriyle çok yak ndan ilişkilidir. Hiçbir nedene bağl olmadan, serumda antikardiyolipin antikoru varl ğ nda (primer antifosfolipid sendromu) tekrarlayan düşükler, trombositopeni, nörolojik ve kardiyovasküler bulgular n yan nda tekrarlayan venöz ve arteryel trombozlar görülebilir. Antikardiyolipin antikorunun tromboza neden olma mekanizmalar kesin belli değildir. Daha çok PC/PS sisteminde protein C ile etkileşime girerek, edinsel APC rezistans na neden olduğu öne sürülmektedir. Bunun yan nda, endotelden prostasiklin ve tpa sal n m n da etkilediği san lmaktad r. Kollajen doku hastal klar, kanserler, infeksiyonlar ve baz ilaçlar n kullan m na eşlik edebildiği 135

Cebir M, Özatlı D, Haznedaroğlu İC gibi, altta yatan hiçbir neden olmadan da antikardiyolipin antikoru görülebilir (18,19). ANTİTROMBİN III BOZUKLUKLARI Kal tsal trombotik hastal klar n alt nda yatan neden olarak ilk tan mlanan durumdur. İlk kez 1965 y l nda Egeberg taraf ndan bulunmuştur. Otozomal dominant geçiş gösterir. Genel popülasyonda 600 de bir olarak görüldüğü tahmin edilmektedir. Venöz trombozlar n n %5.5 inden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Hastalar n çoğu heterozigot olup kanlar nda hem normal hem de anormal ATIII bulunmaktad r. Nadir olarak homozigotlarda bulunur ve bunlarda ağ r trombotik hastal k gelişir (9,20-22). Patofizyoloji Genelde ATIII ün antijenik ölçümü, fonksiyonel düzeyleriyle orant l olarak bulunmuştur, fakat baz varyant formlarda ATIII antijen düzeyi normal ancak, fonksiyonel olarak bask lanm ş bulunmuştur. Klinik ATIII eksikliği venöz sistemde tekrarlayan trombozlarla kendini gösterir. Bald rdaki venlerin trombozu s k olarak görülür. Akciğer embolisi hastalar n çoğunda görülür. Tromboz çocuklarda al ş lm ş bir durum değildir. Kad nlarda, gebelik sonras nda veya oral kontraseptif kullan m yla ortaya ç kar. Erkeklerde ise travma veya cerrahi müdahaleyi takiben başlar ve nükseden ataklarla devam eder. Baz olgularda semptomsuz dönem uzun olabilir. Sonuçta, hastal k çoğu zaman fark edilmeyebilir ve yaş artt kça trombotik belirtilerin s kl ğ art ş gösterebilir. Laboratuvar Bulgular Primer koagülasyon tarama testleri genellikle normaldir, fakat bazen fibrin y k m ürünleri hafif artabilir. Fonksiyonel ATIII tayini, hastan n plazmas n n trombini veya FXa y nötralize etme h z n n ölçümüyle araşt r l r. Heterozigotlarda, fonksiyonel ATIII düzeyi normalin %20-70 i aras nda değişmektedir (23,24). Kazan lm ş ATIII Eksikliği Derin ven trombozu ve akciğer embolisi olan hastalar n %70 inde ATIII düzeyi azalm ş olarak bulunur. Asl nda bunlar n çoğunda tromboza bağl tüketim nedeniyle ATIII eksikliği vard r. Çok az nda tromboz nedeninin ATIII eksikliği olduğu belirlenmiştir. Doğum kontrol hap kullananlar, trombozu olan hastalarda, karaciğer hastal klar, eklampsi, aş r şişmanl k, kronik böbrek hastal klar ve prematür bebeklerde hafif-orta derecede ATIII eksikliği saptanm şt r. Ayr ca, baz trombozlu hastalarda ATIII ün fonksiyonel bozukluğu saptanm şt r. Bu hastalarda eksik olan ATIII ün tromboembolik olaylardaki rolü ayd nlat lamam şt r. Baz hastalar, örneğin; eklampsi ve karaciğer hastalar, ATIII preparatlar infüzyonuna iyi yan t vermektedir. Ancak, baz hastal klarda bu tedavinin etkinliği belli değildir (22). PROTEİN C EKSİKLİĞİ Protein C küçük bir plazma proteini olup FVa ve FVIIIa y inaktive eder. Ayr ca, PAI-I inaktivasyonu yoluyla fibrinolizi başlat r. İlk olarak, 1981 y l nda Griffin taraf ndan bulunmuştur. Genetik Venöz trombozlar n %6.9 unun protein C eksikliğine bağl olduğu tahmin edilmektedir. Protein C eksikliği otozomal dominant geçiş gösterir ve 2 değişik tipi bulunmaktad r. Tip I de hem ölçülen protein C hem de fonksiyonel protein C de azalma vard r. Tip II de ise protein C normal s n rlarda bulunmaktad r ancak fonksiyonlar bozuktur. Rapor edilmiş olgular n çoğunda eksiklik, heterozigot olup protein C düzeyi normalin yaklaş k %50 si kadar bulunmaktad r. Homozigot olgular, ağ r trombotik hastal klarla karş m za ç karlar ve çok az miktarda hatta hiç ölçülemeyen protein C düzeylerine sahiptirler (22). Klinik Semptomlar ATIII eksikliğine benzer bir şekilde karş m za ç kar. Tromboz, çocuklarda çok nadirdir. Kad nlarda çoğu zaman gebelikle beraber ortaya ç kar. Protein C eksikliği genellikle, venöz tromboz tarz nda ortaya ç kar fakat arteryel trombozlar da rapor edilmiştir. Bacaktaki derin venlerin tromboflebiti ve yüzeyel tromboflebit de en çok görülen tablolard r. Pulmoner tromboemboliler de karş m za ç kmaktad r. Protein C düzeyi %65 in alt nda olduğu zaman trombotik olaylar n görülme riski artar fakat genellikle %50 nin alt nda bile çoğu olgular asemptomatiktir. Çocukluk çağ ndan itibaren, görülen homozigot form çok ağ r ve ölümcül seyreder. Renal ven, mezenterik ven ve dural venöz sinüslerin trombozu yayg nd r. Genellikle neonatal purpura fulminans ve generalize DİC ile beraber komplike olur. 136

Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(3): 131-142 Literatürde protein C eksikliği ile warfarin nekrozu aras nda ilişki bulunmuştur. Baz raporlarda, warfarin nekrozlu olgular n çoğunda heterozigot protein C eksikliği olduğu bulunmuştur. Baz olgularda ilişki bulunmazken warfarin nekrozu olan 3 olguda protein C düzeyi normal bulunmuştur. Laboratuvar Protein C, vitamin K ya bağ ml bir proteindir ve sentezi baz faktörlerden etkilenmektedir. Örneğin; diyet, karaciğer fonksiyonlar ve ilaçlardan (özellikle coumarin gibi antikoagülan ilaçlardan) etkilenmektedir. Bu nedenle, tan konulurken çok dikkatli olunmas gereklidir. Fonksiyonel protein C tayini için değişik metodlar vard r. Fotokromojenik metodlar ve otomatize teknikler bunlardand r. İmmünolojik teknikler örneğin; ELISA tekniği ve monoklonal antikorlar, protein C yi çok hassas bir şekilde ölçmektedir. Protein C eksikliği olan olgularda ATIII, protein S ve diğer koagülasyon faktörleri normal bulunmaktad r. Homozigot olgularda DİC kronik bir hale gelir ve fibrin y - k m ürünleri düzeyleri sürekli olarak yüksek bulunmaktad r. PROTEİN S EKSİKLİĞİ Bir polipeptid protein olan protein S normalde serumda ve trombositlerin alfa granüllerinde bulunmaktad r. Protein C fonksiyonu için yard mc faktör (kofaktör) olarak rol oynar. Protein S eksikliği otozomal geçiş gösterir ve ömür boyu tromboembolik olaylarla karakterize bir durumdur. Protein S eksikliğinin venöz trombozlar n %6.6 s na neden olduğu düşünülmektedir. Serumda 2 formda bulunmaktad r, serbest formu fonksiyonel olan d r. Nonfonksiyonel formu ise C4b komplementine bağl olarak bulunur. Bu 2 form aras nda denge vard r. Tromboz, fonksiyonel formun azalmas na bağl olarak ortaya ç kmaktad r ve tan için fonksiyonel formun ölçümü gerekir (25). Protein S düzeyi, warfarin gibi antikoagülan ilaçlardan etkilenmektedir. Protein S eksikliğinde, primer koagülasyon testleri normal olarak bulunmaktad r. Orta derecede azalm ş protein S antijeni beraberinde fonksiyonel protein S ve serbest protein S antijeni eksikliği ile birlikte giden form klinikte en s k görülen formudur. Diğer varyant tabloda ise protein S iki formunda da ağ r eksikliği ile kendini gösterir. Serbest ve bağlanm ş formlar aras ndaki dengenin bozulmas yeni doğanlarda ve baz protein S eksikliği olan hastalarda gösterilmiştir. Klinikte protein S eksikliği, protein C ye benzer bir şekilde karş m za ç kar. Protein S eksikliğinin tedavisinde, akut safhada heparin tedavisi kullan l r ve daha sonra nüksü önlemek amac yla coumarin kullan lmaktad r (26). Akkiz Protein C ve Protein S Bozukluklar Bu 2 protein, vitamin-k bağ ml olup vitamin-k eksikliği, karaciğer hastal klar ve coumarin tedavisi sonras kandaki düzeyleri azalmaktad r. Ayr ca, protein C ve protein S eksikliği DİC ve kronik böbrek yetmezliği ile birlikte de rapor edilmiştir. Protein C düzeyinde art ş ve protein S düzeyinde azalma normal gebelerde fizyolojik olarak saptanmaktad r fakat bu durum preeklampsi ve doğum kontrol hap kullanan kad nlarda ağ rlaş r ve semptomlara neden olabilmektedir (27). Ayr ca, protein S bozukluklar lupuslu hastalarda görülen trombozlar n gelişiminde rol oynamaktad r. FAKTÖR V LEİDEN MUTASYONU Koagülasyon FV in bir varyant formudur. 1993 y l nda İsveçli ve Hollandal araşt rmac lar taraf ndan bulunmuştur (28,29). Kal tsal venöz trombozlar n en s k görülenidir. Burada 1691 deki nükleotid guanin yerine adenine dönüşmüştür ve bunun sonucunda 506. aminoasit argininden glutamine dönüşür. Bu pozisyon, protein C nin FV i inaktive etmek için bağland - ğ pozisyondur. Aminoasitin değişmesi sonucunda FVa meydana gelir fakat bu faktörün prokoagülan aktivitesi normal olmas na rağmen protein C inaktivasyonunu sağlayamaz (3,30). Bu nokta mutasyonu çoğu APC rezistan olgularda saptanm şt r fakat baz APC rezistan olgularda saptanamam şt r ve bunlarda başka mutasyonlar bulunmuştur (31). APC rezistans %95 olguda FV Leiden e bağl d r buna karş n olgular n %5-10 u kadar APC rezistans gebelik, lupus antikoagülan aktivitesi, FVIII düzeyi yüksekliği ve diğer FV mutasyonlar na bağl olabilmektedir. Yeni tan mlanan FV Cambridge bunun örneğidir. Burada; Arg 306 APC pozisyonunda mutasyon olmaktad r. Arginin yerine treonin geçmesi sonucu FV Cambridge gelişir ve bu hastalarda APC rezistans meydana gelmektedir (31). FV Leiden varl ğ genel popülasyona göre tromboz riskini heterozigotlarda 5-10 kat artt r rken, homozigotlarda ise bu risk 50-100 kat na ç kmaktad r (32). APC rezistans tromboz riskini bu kadar artt rmas na rağmen FV Leiden olgular nda ek bir genetik veya akkiz risk faktörün bulunmas tromboz gelişimi için s kl kla gerekmektedir (33-35). Bu yönde yap lan ba- 137

Cebir M, Özatlı D, Haznedaroğlu İC z çal şmalar, trombozla gelen APC rezistan olgular - n n %70 inde, akrabalar n n tromboz olmadan 60 yaş na kadar yaşad ğ görülmüştür. Ayr ca, homozigot olanlar n sadece %40 nda 33 yaş na geldiklerinde tromboz saptanm şt r (30). FV Leiden toplumlara göre farkl l k göstermektedir. Avrupal larda s k gözükürken; Japon, Çin, Afrika ve Arap popülasyonlarda görülmemektedir. Ayr ca bu toplumlarda venöz trombozun insidans Avrupal lara göre daha düşüktür (36,37). Avrupa toplumlar n n yaklaş k %5 inde ve daha önce venöz trombozu gösterilmiş olan olgular n yaklaş k %40 nda FV Leiden gösterilmiştir (38). Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde %4-6, Türkiye de ise %9.8-10.3 olarak saptanm şt r. FV Leiden prevalans en yüksek beyaz rkta bulunmuştur (3). FV Leiden taramas baz risk faktörlerin bulunmas - na bağl ve herkese yap lmas uygun olmayan bir uygulamad r. Ailede tromboz öyküsü olmas veya daha önce tromboz atağ geçirmiş bireylerde FV Leiden araşt rmak gerekir. Ancak, arteryel trombozu olanlar veya cerrahiye gidecek hastalar n rutin olarak araşt - r lmas na gerek duyulmamaktad r. PROTROMBİN 20210 A (FAKTÖR II) MUTASYONU Protrombin geni varyant olup 20210 pozisyonunda guaninin adenine dönüşümü sonucu gelişen bir mutasyondur. Herediter trombofili nedenleri aras nda FV Leiden den sonra ikinci s kl kta kabul edilmektedir. Poor ve arkadaşlar taraf ndan bulunan FII mutasyonunda, protrombin düzeyinde artma ve buna bağl trombin jenerasyonunda art ş ile karakterize bir durumdur. FII mutasyonu venöz tromboz için genetik risk faktör oluştururken arteryel tromboz için risk bilinmemektedir. FII mutasyonu bulunanlar n venöz tromboz riski 3 kat artmaktad r. Otozomal dominant geçiş gösteren FII mutasyonun prevalans sağl kl insanlarda %2.3 olarak saptanm şt r. Trombozlu hastalarda ise prevalans %6.2-7.1 aras nda değişmektedir. KALITSAL FİBRİNOLİTİK SİSTEM BOZUKLUKLARI Tromboza neden olan kal tsal fibrinolitik sistem anormallikleri çok nadirdir. Şimdiye kadar 100 den fazla değişik bozuk işlevli fibrinojen bildirilmiştir. Olgular n çoğu semptomsuzdur ya da hafif, orta derecede kanama eğilimi vard r. Hastalar n %10-15 inde ise genellikle venöz nadiren de arteryel trombozlar olabilir. Fibrinojen anormalliklerinin saptanmas nda tarama testi olarak trombin zaman ve reptilaz zaman kullan lmaktad r. Kal tsal hipoplazminojenemi şimdiye kadar 8 ailede tan mlanm şt r. Hastalar n çoğunda normal plazminojen molekülü vard r ama miktar azalm şt r. Genetik geçişi iyi tan mlanamam ş olmakla birlikte, genellikle otozomal resesif olduğu izlenimi al nm şt r. Displazminojenemi de nadirdir. Bu hastalar n plazmalar nda hem normal hem de anormal plazminojen molekülleri bulunur. Kal tsal plazminojen anormalliği olan herkeste tromboz riskinin artt ğ gösterilmemiştir. Trombozu olanlarda klinik tablo; ATIII, protein C ya da protein S eksikliği gibidir. Plazminojen düzeyinin normalin %40 ndan düşük olduğu durumlarda venöz trombozlar görülür. Arteryel trombotik olaylar s k değildir. Tan, sentetik substrat yöntem ile streptokinaz ya da ürokinazla aktive edilen plazminojenin biyolojik etkinliğinin saptanmas yla konur. Tedavide heparin, warfarin, antitrombosit ilaçlar ve ürokinaz kullan labilir. Ven kapama (venous occlusion) testi ve desmopressine tpa yan ts zl ğ, histidinden zengin glikoprotein (HRGP), PAI-I ve alfa 2 antiplazmin düzeylerinde artma gibi fibrin y k m nda azalmaya neden olabilen diğer durumlar ise çok daha nadirdir (39). HEPARİN KOFAKTÖR II EKSİKLİĞİ Heparin kofaktör II (HCFII) ATIII e benzeyen, heparin ve diğer glikozaminoglikanlarla aktive edilen bir enzim inhibitörüdür. Aktif formu trombini nötralize eder fakat FXa üzerine etkisi yoktur. Eksikliği otozomal dominant geçiş göstermektedir. Derin ven trombozu, transient iskemik atak ve serebrovasküler olaylar başl ca belirtileridir. Dermatinle aktive olmuş HCFII düzeyi normalin %40-57 aras nda bulunmuştur. Tedavide uzun süre warfarin tedavisi gerekmektedir. Kazan lm ş HCFII eksikliği ise uzun süre hemodiyaliz, DİC, karaciğer hastal ğ ve preeklampsi de rapor edilmiştir (16). HOMOSİSTİNÜRİ S k görülmeyen, otozomal resesif geçiş gösteren bir durumdur. Metionin metabolizmas nda defekt sonucunda ortaya ç kar. Hastalarda hem venöz hem de arteryel tromboz insidans artm şt r. Bunun yan s ra göz, kas, iskelet ve nörolojik bulgular görülür. Tromboz olgular n n 1/3 ünde görülür ve APC rezistans ile ilişkilidir (40,41). 138

Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(3): 131-142 TROMBOZLU HASTAYA GENEL TANISAL YAKLAŞIM Akut trombozla başvuran hastalar n %90 nda hareketsizlik, travma, miyeloproliferatif hastal k gibi altta yatan bir neden bulunabilir. Örneğin, bacakta k r k nedeniyle yatan ve heparin almayan bir hastada derin ven trombozu gelişir (35,42). Bu hastada altta yatan p ht laşma ve fibrinoliz bozukluğu olup olmad ğ n araşt rmaya gerek yoktur. Öte yandan hiçbir travma ya da başka bir neden olmaks z n tromboz gelişen bir hastada, özellikle genç yaştaysa, aş r p ht laşma nedenini araşt rmakta yarar vard r (23). K rk-k rkbeş yaş ndan daha önce trombozu olan, ailede tromboz öyküsü olan ve/veya olağand ş bölgelerde trombozu olan kişilerde kal tsal tromboz eğiliminden kuşkulan lmal d r. Yineleyen trombozlarda da kolaylaşt r c etken olsun olmas n kal tsal tromboz nedenleri araşt r lmal d r. Tekrarlayan venöz tromboz ya da ailede tromboz öyküsü olan hastalar n %50-60 nda kal tsal APC rezistans ya da protein C, protein S veya ATIII eksikliği bulunmaktad r (18,43-45). Kal tsal trombotik hastal klarda, tarama yöntemleri pahal ve zaman al c olduğu için uygun testlerin seçimi önemlidir. Trombozlu hasta, kal tsal tromboz aç - s ndan araşt r lma kriterlerine uyuyorsa laboratuvar çal şmalar ad m ad m yap lmal d r. İlk ad mda s k görülen nedenler araşt r l rken nadir nedenler ya da pahal testler sonraki ad mlarda düşünülmelidir (46,47). Kal tsal Tromboz Eğilimi Aç s ndan Araşt rma Seçim Kriterleri Venöz tromboz; S k edinsel nedenlerin ekarte edilmiş olmas (kanser, sistemik lupus eritematozis, dolaşan antikoagülanlar, miyeloproliferatif hastal klar vb.), K rk-k rkbeş yaş ndan önce tromboz, Olağan d ş bölgelerde tromboz (mezenterik, renal, portal serebral vb.), Yineleyen yüzeyel ven trombozu, ailede tromboz öyküsü, Warfarine bağl deri nekrozu öyküsü olanlar. Arteryel tromboz; K rk-k rkbeş yaş ndan önce serebral arter trombozu, miyokard infarktüsü, periferik arter t kanmas, Herhangi bir yaşta başar l cerrahi girişime karş n periferik arterde erken dönemde trombozun yinelenmesi. TROMBOZ TANISINDA LABORATUVAR En s k kal tsal tromboz nedenleri aras nda yer alan protein C, protein S ve ATIII ün eksik ya da işlevlerinin bozuk olup olmad ğ n saptamak için; protein C, protein S ve ATIII aktivite çal şmalar n n yap lmas gerekir. Her üçü de bozuk işlevli ya da inaktive şekilde de bulunabilecekleri için aktivite çal şmalar, antijen çal şmalar ndan daha değerlidir (23,48). APC rezistans testi de giderek yayg nlaşmaya başlayan ve oldukça kolay bir testtir. En s k görülen herediter trombofili nedeni APC rezistans olduğu için, tromboz nedeninin kal tsal olduğu düşünülen hastalarda ilk yap lan testlerden biri APC rezistans testi olmal d r (39). TROMBOZLU HASTALARDA ARAŞTIRMA ADIMLARI İlk ad m; PT, aptt, fibrinojen APC rezistans ATIII, PC, PS PAI-1 Dolaşan antikoagülan, kontakt faktör eksiklikleri ve disfibrinojenemiyi saptar. En s k kal tsal tromboz nedeni olduğu için ilk yap lmas gereken testler den birisidir. Aktivite yöntemleri ile hem Tip I, hem Tip II eksiklikleri saptar. Düzeyinde artma, şişmanl k ve lipid anormalliklerinde olur, bu ven kapa ma testinde anormalliğe neden olur. Test için al nacak plazman n zaman çok önemlidir. P ht laşma önleyici tedavi ya da doğum kontrol hap almayanlarda ve gebe olmayanlarda test sonuçlar n n yorumlanmas daha kolayd r. Heparin alanlarda ATI- II düzeyi azal r ama yine de bu hastalarda ATIII ölçümü tümüyle anlams z değildir. Bu durumda oral p ht laşma önleyici tedaviye geçip heparini kestikten sonra ATIII ölçümü yinelenmelidir. ATIII düzeyi düşük bulunursa, aile üyeleri de taranmal d r. Heparinin protein C ve protein S düzeylerine etkisi yoktur, ancak heparinize hastalarda LA testi yalanc pozitif sonuç verebilir (Tablo 2). Warfarin alan hastalarda, test yap lmadan birkaç hafta önce, hastan n durumu izin verirse p ht laşma önleyici tedavi kesilmelidir. Warfarin, protein C ve protein S düzeylerini azalt r. Warfarin alan hastalarda APC rezistans testi de güvenilir bir şekilde yap la- 139

Cebir M, Özatlı D, Haznedaroğlu İC Tablo 2. Protein C, protein S ve ATIII üzerine etki eden durumlar. Durum Protein C Protein S ATIII Karaciğer hastalığı Nefrotik sendrom Etkisi yok Gebelik Etkisi yok Etkisi yok Doğum kontrol hapı Etkisi yok Etkisi yok DİC maz. Akut tromboz nedeniyle warfarin başlanm ş olan hastalarda altta yatan protein C ya da protein S eksikliğini araşt rmak zor olabilir. Warfarine başland ktan hemen sonra %40-60 a düşen protein C ve protein S düzeyi, 2 haftal k tedaviyi takiben %70 e yükselir. Bu nedenle, warfarin tedavisi başlanm ş olan hastalarda, tedaviye birkaç hafta devam edildikten sonra, bak lan protein C ve protein S düzeyleri %60 n alt nda bulunursa, kal tsal protein C ya da protein S eksikliği düşünülebilir. Warfarin ATIII düzeyini ve LA testini etkilemez (37). Hastada devam eden tromboz riski nedeniyle p ht - laşma önleyici tedavi kesilemiyorsa şu yöntemle aş - r p ht laşma durumunun alt nda yatan neden araşt r - labilir; hasta warfarin al rken ATIII, LA ve ACA bak l r, ard ndan warfarin kesilip deri alt heparin tedavisine geçilir. Warfarinin yar ömrü 44 saat olduğu için, yaklaş k 10 gün sonra protein C ve protein S aktivite testleri yap labilir. Kal tsal protein C, protein S ya da ATIII eksikliği ya da APC rezistans tan s koymadan önce bozukluk olduğu en az 2 kere gösterilmelidir. Eğer 2 kez bak lan testler farkl sonuç veriyorsa, 3. kez çal ş lmal d r. Ailenin diğer üyelerinin de çal ş lmas ile hem tan doğrulanm ş hem de cerrahi ya da diğer tromboz riskinin artt ğ durumlarda koruyucu p ht laşma önleyici tedavi gereken semptomsuz aile üyeleri saptanm ş olur. Çeşitli bozukluklar n protein C, protein S ve ATIII düzeyleri üzerine etkileri Tablo 2 de gösterilmiştir. Hastalar n çoğunun heterozigot olmas nedeniyle ATIII, protein C ve protein S düzeyleri genellikle %40-70 aras ndad r. Normal alt s n r %70-80 aras ndad r. Özellikle düzey %70 e yak nsa, aile taramalar önem kazan r. Her laboratuvar kendi normal s n rlar n kendisi belirlemelidir (49). Tromboza Eğilime Neden Olan Gen Mutasyonlar n n Tan s APC rezistans olan hastalarda %95 oran nda FV Leiden saptanmas nedeniyle trombozlu hastalarda genetik çal şmalar ön plana ç km şt r. Ancak, halen trombotik hastal klarda genetik çal şma yapabilen laboratuvarlar n say s çok azd r. Plazma p ht laşma inhibitörü düzeyi hafif düşük olan trombozlu hastalarda bozukluğun kal tsal olduğunun genetik çal şmalarla gösterilmesi gereklidir. 1995 y l itibariyle 80 civar nda farkl tipte ATIII mutasyonu, 160 civar nda farkl tipte protein C mutasyonu ve 13 farkl tipte protein S mutasyonu olduğu gösterilmiştir. Farkl tipte mutasyonlar n farkl klinik bulgular gösterdiğine ilişkin bir bulgu yoktur. Bu nedenle ATIII, protein C ve protein S eksikliği olan durumlarda genetik çal şmalar n ne derece gerekli olduğu belli değildir. KAYNAKLAR 1. Launis BK, Graham BD. Understanding and preventing deep venous thrombosis and pulmonary tromboembolism. AACN Clin Issues 1998; 1: 91-9. 2. Wilson WA, Gharavi AE. Hypercoagulable state. Ann Intern Med 1997; 127: 1127-8. 3. Appleby RD, Olds RJ. The inherited basis of venous thrombosis. Pathology 1997; 4: 341-7. 4. Yao JS. Presidential adress: Venous disorders-reflections of the past three decades. J Vasc Surg 1997; 5: 727-35. 5. Wehch GN, Loskalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Eng J Med 1998; 15: 1041-50. 6. Wall RT, Harker LA. The endothelium and thrombosis. Ann Rev Med 1980; 31: 361. 7. Acartürk E, Üsal A, Demir M, et al. Thromboembolism risk in patients with mitral stenosis. Jpn Heart J 1997; 5: 669-75. 8. Coughlin SR. Sol Sherry lecture in thrombosis: How thrombin talk to cells, molecular mechanism and roles in vivo. Arteriosclero Thromb Vasc Bio 1998; 4: 514-8. 9. Camire RM, Kalafatis M, Simioni P, et al. Trombositderived factor Va/Va Leiden cofactor activiteis are sustained on the surface of activated trombosit despite the presence of activated protein C. Blood 1998; 8: 2818-29. 140

Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(3): 131-142 10. Gittoes NJL, Wilde JT, Sheppard MC, et al. Heparininduced thrombosis. Postgrad Med J 1997; 864: 684-5. 11. Murphy CD. Heparin induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome. Radiographics 1998; 1: 111-20. 12. Haznedaroğlu İC, Özcebe Oİ, Özdemir O, et al. Impaired haemostatic kinetics and endothelial function in Behçet s disease. J Intern Med 1996; 240: 181-7. 13. Cooley BC. The effect of experimental diabetes mellitus on vessels thrombosis. Plast Reconst Surg 1998; 101: 860-1. 14. Jafri SM. Hypercoagulability in heart failure. Semin Thromb Haemost 1997; 23: 543-5. 15. Mercer A, Hubbard KP, Rehm JO, et al. Venous thromboemboli associated with air-travel. Aviat Space Environ Med 1998; 69: 154-7. 16. Ganguli SC, Ramzan NN, McKusick MA, et al. Budd chiari syndrome in patient with hematological disease, a therapeutic challenge. Hepatology 1998; 27: 1157-61. 17. Rance A, Emmerich J, Gucdj C, et al. Occult cancer in patients with bilateral deep-vein thrombosis. Lancet 1997; 350: 1448-9. 18. Kubitz G. Should circulating anticoagulants (anticardiolipin anticore, antiphospholipid) assay be a routine component of well-patient assesment? Compr Ther 1997; 23: 804-8. 19. Goodright SH. Antiphospholipid antibodies and thrombosis: A review. Curr Opin Hematol 1994; 1: 354-61. 20. Hirsh J, Piovella F, Pini M. Congenital ATIII deficiency, incidence and clinical features. Am J Med 1989; 87: 34-8. 21. Tait RC, Walker ID, Perry DJ, et al. Prevalence of ATIII deficiency in the healthy population. Br J Haematol 1984; 87: 106-12. 22. Garcia LS, Cruz AM. Arterial and venous thrombosis associated to combined deficiency of protein C and ATIII. Am J Haematol 1998; 57: 182-3. 23. Watanabe IC. Clinical diagnosis of thrombosis and blood coagulation tests. Rinsho Byori 1998; 46: 235-44. 24. Jones MP. Laboratory testing for hypercoagulable disorders. Curr Opin Hematol 1996; 3: 365-71. 25. Simmonds RE, Ireland H, Lane DA, et al. Clarification of the risk for venous thrombosis associated with hereditary protein S deficiency by investigation of a large kindred with a characterized gene defect. Ann Intern Med 1998; 128: 8-14. 26. Faioni EM, Valsecchi C, Palla A, et al. Free protein S deficiency is a risk factor for venous thrombosis. Thromb Haemost 1997; 78: 1343-6. 27. Patermaster DM, Simioni P, Girolami A. Protein S deficiency and pregnancy: Is there need for prophylaxis? Minerva Ginecol 1997; 49: 447-8. 28. Moland L, Sandset PM. Activated protein C resistance: A recently discovered hereditary thrombophilia. Ann Med 1997; 29: 469-72. 29. Schuster KL, Jentschura D. Activated protein C resistance: The commonest hereditary hypercoagulation disorder. Br J Surg 1997; 84: 1633-5. 30. Garcia-Gala JM, Alvarez V, Pinto CR, et al. Factor V Leiden (R506Q) and of venous thromboembolism: A case-control study based on the Spanish population. Clin Genet 1997; 52: 206-10. 31. Williamson D, Brown K, Luddington R, et al. Factor V cambridge: A new mutation (Arg 306) assosciated with resistance to APC. Blood 1998; 91: 1140-4. 32. Price DT, Ridker PM. Factor V Leiden mutation and the risk for thromboembolic disease: A clinical perspective. Ann Intern Med 1997; 127: 895-903. 33. Ryan DH, Crowther MA, Ginsberg JS, et al. Relation of factor V Leiden genotype to risk for acute deep venous thrombosis after joint replacement surgery. Ann Intern Med 1998;128:270-6. 34. Mammo L, Al-Dalaan A, Bahabri SS, et al. Association of factor V Leiden with Behçet s disease. J Rheumatol 1997; 24: 2196-8. 35. Mizel MS, Tenople HT, Michelson JD, et al. Thromboembolism after foot and ankle surgery: A multicenter study. Clin Orthop 1998; 348: 180-5. 36. Akar N, Akar E, Dalg n G, et al. Frequency of factor V (1691 G-A) mutation in Turkish population. Thromb Haemost 1997; 78: 1527-9. 37. Farmer RDT, Newson RB, MacRae K, et al. Mortality from venous thromboembolism among young women in Europe: No evidence for any effect of third generation oral contraceptives. J Epidemiol Community Health 1997; 51: 630-5. 38. Lucotte J. Frequency of FV Leiden in France. Br J Haematol 1997; 99: 241. 39. Akhtar MS, Bliar AJ, King TC, et al. Whole blood screening test for factor V Leiden using a Russel viper venom time-based assay. Am J Clin Pathol 1998; 109: 387-91. 40. Ballal RS. Homocysteine: Update on a new risk factor. Cleve Clin J Med 1997; 64: 543-9. 41. Salden A, Keeney S, Hay CRM, et al. The C677T MTHFR variant and the risk of venous thrombosis. Br J Haematol 1997; 99: 472. 42. Levine M. Markers for hypercoagulability in cancer pateints. Haemostasis. 1997; 1: 25-31. 43. Anand SS. Does this pateint have DVT. JAMA 1998; 279: 1094-9. 44. Autar R. Calculating pateints risk for deep vein thrombosis. Br J Nurs 1998; 7: 7-12. 45. British Society Standards of Care Committee. Suspected acute pulmonary embolism: A practical approach. Thorax 1997; 2: 1-24. 141

Cebir M, Özatlı D, Haznedaroğlu İC 46. ACCP Consensus Committee on Pulmonary Embolism. Opinions regarding the diagnosis of venous thromboembolic disease. Chest 1998; 113: 499-504. 47. Harris JM, Abramson N. Evaluation of recurrent thrombosis and hypercoagulability. Am fam Physician 1997; 56: 1591-6. 48. Hoerl HD, Tabares A, Kottke- Marchant K. The diagnosis and clinical manifestation of activated protein C resistance: A case report and review of literature. Vasc Med 1996; 1: 275-80. 49. Wautrecht JC. The role of ABO blood groups in the incidence of deep venous thrombosis. Thromb Haemost 1998; 79: 688-9. YAZIŞMA ADRESİ: Dr. İbrahim C. HAZNEDAROĞLU Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi Hematoloji Bölümü 06100, S hh ye-ankara 142