Olgularla atipik-hus Türkiye Deneyimi

Olgularla atipik-hus Türkiye Deneyimi Prof. Dr. Alaattin Yıldız İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Nefroloji BD

OLGU-1 F.K, 29 yaşında kadın hasta, İstanbul doğumlu Şikayeti: Bulantı, kusma, ateş, halsizlik ve idrarının koyu gelmesi ile 24 Ocak 2012 de Acil Dahiliyeye başvurdu. Fizik muayenesinde özellik yok. Özgeçmişinde daha önce de 9 ve 11 yaşlarında iki kez kısa süreli TTP/HUS tanısı alan hastanın plazmaferez tedavisiyle komplikasyonsuz olarak düzeldiği öğrenildi..

Laboratuar : Üre: 132 mg/dl, kreatinin: 3.4 mg/dl, LDH: 4691 U/L, Hemoglobin: 9.9 g/dl, trombosit 26.400/mm 3, haptoglobin: 22.3 mg/dl, ferritin : 2005 ng/ml Periferik yaymasında her sahada 5-6 adet şistosit İdrar tahlili: Proteinuri : 4 g /gün, Piyüri ve hematüri tespit edilmiştir. Üriner sistem USG: Normal Malignite taraması amacıyla yapılan Toraks ve Tüm Batın BT incelemelerinde bir özellik saptanmadı.

OLGU-1 devam Kongenital TTP tanısıyla plazmaferez + steroid 5 hafta sonra Hb düzeyi 11 g/dl, LDH, kreatinin ve trombosit düzeyleri normal 3 Mart 2012 de eksterne

OLGU-1 devam Nisan 2012 de baş ağrısı ve tonik-klonik konvülsiyon ile Acil Dahiliye polikliniğine başvuru Ateş ve hipertansiyon Lökosit: 2800 /mm 3, Nötrofil: 1500 /mm 3, Hemoglobin 7.4 g/dl, MCV: 96 fl, trombosit: 12.000/mm 3 saptanmış. LDH 1560 U/L, t.bil: 3.1 mg/dl, d.bil: 0.3 mg/dl, kreatinini 1.1 mg/dl Periferik yaymada: her sahada 2-3 adet şistosit

OLGU-1 devam EEG de yaygın oryantasyon bozukluğu saptanarak levetiracetam başlandı. Nöroloji konsultasyonu: Kraniyal MR incelemesinde temporooksipital bölgede sinyal artışı saptanması üzerine ensefalit şüphesiyle Asiklovir 2x400 mg IV başlandı.

OLGU-1 devam Günlük 40 ml /kg taze donmuş plazma ile plazmafereze başlanan hastanın ani görme kaybı ortaya çıktı. Göz Hastalıkları ile konsültasyonunda optik disk sınırları silik, optik disk çevresinde retinal hemorajiler saptandı. Nisan 2012 de tekrarlanan göz hastalıkları konsültasyonunda, sağda retinal ven kökünde tromboz, yaygın kapiller tıkanıklık, seroz dekolman tespit edildi. Pulse prednizolon tedavileri yanında coraspin 100 mg da başlandı.

OLGU-1 devam Haziran 2012 de serum kreatinin düzeylerinde yükselme (4 mg/dl), nefes darlığı ve hemoptizi Toraks BT incelemesi.. alveolar hemoraji

OLGU-1 devam Vaskülit açısından ANA, anti-ds DNA, antikardiyolipinler, anti beta-2 glikoproteinler, C-ANCA ve P-ANCA negatif bulundu Serum C3 ve C4 düzeyleri düşük bulundu. TTP tanısını dışlamak için ADAMTS-13 ile ilgili testler istendi. ADAMTS-13 aktivitesi: %52 (%50-110), Antijen düzeyi: 0.51 ug/ml (0.50-1.60 ug/ml) İnhibitör (Antikor) düzeyi: 8 U/ml ( <16- U/ml) Hastaya Haziran 2012 de Atipik Hemolitik Üremik Sendrom tanısı konuldu.

OLGU-1 devam Temmuz 2012 de ilk doz Eculizumab uygulandı. Tedavinin ilk haftasından itibaren şikayetlerinde dramatik düzelme saptandı. LDH düzeyleri 550 U/L civarına geriledi. Şistositleri de 1-2 sahada 1 adet olacak şekilde azaldı. Hasta kronik HD tedavisi ve aralıklı Eculizumab infüzyonu ile izlendi Mart 2014 de diyalizine son verildi En son kreatinini 1.7-1.9 mg/dl ile poliklinikten izlenmekte.

1. Caprioli J et al. Blood 2006;108:1267-79; 2. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol 2009;24:687-96; 3. Neuhaus TJ et al. Arch Dis Child 1997;76:518-21; 4. Ståhl AL et al. Blood 2008;111:5307-15; 5. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59; 6. Loirat C et al. Pediatr Nephrol 2008;23:1957-72; 7. Ohanian M et al. Clin Pharmacol 2011;3:5-12; 8. Sallée M et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25:2028-32; 9. Kavanagh D et al. Br Med Bull 2006;77-78:5-22; 10. Malina M et al. Pediatr Nephrol 2013;131:e331-5; 11. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2011;7:23-35; 12. Dragon-Durey MA et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:2180-7; 13. Sellier-Leclerc AL et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:2392-400; 14. Larakeb A et al. Pediatr Nephrol 2007;22:1967-70 Sistemik, kompleman aracılı TMA birçok yaşamsal organ ve dokuyu etkiler. Görme Renal Hastaların 50% den fazlası SDBY ne ilerler 1 Yüksek kreatinin 2 Proteinüri 3 Ödem, 4 malign hipertansiyon 5 Düşük egfr 6 MSS Hastaların yaklaşık 48% inde nörolojik semptomlar görülmüştür 3 Konfüzyon 7 İnme 7 Ensefalopati 5 Nöbet 3 Kan Trombositopeni 1 Düşük haptoglobin 1 Yüksek LDH 1 Düşük hemoglobin 1 Sistosit 1 Oküler oklüzyon 14 Kardiyovasküler Hastaların yaklaşık 43% ünde kardiyovasküler semptomlar görülmüştür 3 Miyokard enfarktüsü 8 Hipertansiyon 9 Diffüz vaskülopati 6 Periferik gangren 10 Solunum Dispne 8 Pulmoner Hemoraji 13 Pulmoner ödem 8 Gastrointestinal Hastaların yaklaşık 30% unda diyare mevcut 11 Kolit 7 Bulantı/Kusma 12 Pankreatit 12 Karın ağrısı 7 Gastroenterit 3 KC nekrozu 3

1. Caprioli J et al. Blood 2006;108:1267-79; 2. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol 2009;24:687-96; 3. Neuhaus TJ et al. Arch Dis Child 1997;76:518-21; 4. Ståhl AL et al. Blood 2008;111:5307-15; 5. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59; 6. Loirat C et al. Pediatr Nephrol 2008;23:1957-72; 7. Ohanian M et al. Clin Pharmacol 2011;3:5-12; 8. Sallée M et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25:2028-32; 9. Kavanagh D et al. Br Med Bull 2006;77-78:5-22; 10. Malina M et al. Pediatr Nephrol 2013;131:e331-5; 11. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2011;7:23-35; 12. Dragon-Durey MA et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:2180-7; 13. Sellier-Leclerc AL et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:2392-400; 14. Larakeb A et al. Pediatr Nephrol 2007;22:1967-70 Sistemik, kompleman aracılı TMA birçok yaşamsal organ ve dokuyu etkiler. Görme Renal Hastaların 50% den fazlası SDBY ne ilerler 1 Yüksek kreatinin 2 Proteinüri 3 Ödem, 4 malign hipertansiyon 5 Düşük egfr 6 MSS Hastaların yaklaşık 48% inde nörolojik semptomlar görülmüştür 3 Konfüzyon 7 İnme 7 Ensefalopati 5 Nöbet 3 Kan Trombositopeni 1 Düşük haptoglobin 1 Yüksek LDH 1 Düşük hemoglobin 1 Sistosit 1 Oküler oklüzyon 14 Kardiyovasküler Hastaların yaklaşık 43% ünde kardiyovasküler semptomlar görülmüştür 3 Miyokard enfarktüsü 8 Hipertansiyon 9 Diffüz vaskülopati 6 Periferik gangren 10 Solunum Dispne 8 Pulmoner Hemoraji 13 Pulmoner ödem 8 Gastrointestinal Hastaların yaklaşık 30% unda diyare mevcut 11 Kolit 7 Bulantı/Kusma 12 Pankreatit 12 Karın ağrısı 7 Gastroenterit 3 KC nekrozu 3

OLGU-2 İ.K. 16 yaşında erkek 2 ay önce baş ağrısı nedeni ile gittiği dr. tarafından kronik böbrek yetersizliği saptanmış. 1 ay önce hemodiyalize başlanmış. Annesinden böbrek nakli olmak üzere başvurdu. Fizik Muayene : TA: 150/100 mmhg. Başka özellik yok. Özgeçmişi : 7 yaşına kadar epilepsi tanısı ile antiepileptik kullanmış.

Laboratuar : Hemogram : Glikoz : 80 mg/dl Hb / Hct : 6.69 /%19.7 BUN / kreatinin : 79 mg/dl /4.5 mg/dl Lokosit : 9590 /mm3 Ca / P : 9.2 /4.0 mg/dl Trombosit : 291.000 Albumin : 3 g/l AST / ALT : 20 /26 U/l Akciğer grafisi : Normal Kolesterol /Trigliserid : 343 /234 mg/dl LDL-kolesterol : 241 mg/dl Üriner USG: hs-crp : 0.33 Sağ böbrek :92 mm LDH: 542 U/I ( 125-243 IU/l) Sol böbrek : 96 mm Parenkim ekosunda artış

Hastada anemi + LDH yüksekliği Periferik yaymada şiştositler (%3-4) saptandı. Genetik inceleme : CFB, CFI, CFH ve MCP genleri Hastada homozigot Faktör H mutasyonu saptandı. Annede heterozigot Faktör H mutasyonu saptandı. TX iptal edildi. Hastaya Eculizumab tedavisi başlandı

Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57

Olgu-3 B.G. 20 y Erkek 5 yıl KBY (Etyoloji?) nedeniyle periton diyalizi ile takip edilen hasta. 1 ay önce peritonit sonrası geçici kataterle hemodiyalize döndü. 19.12.2008 de babasından böbrek transplantasyonu gerçekleştirildi. İnduksiyon verilmedi. Takrolimus + MPA-EC + PRD ile takip edildi. Erken dönemde sorunu olmadı. Post op. 5. gün serum kreatinin : 0.7 mg/dl olarak çıkartıldı.

Olgu-3 Devam 13.10.2014 tarihine kadar mükemmel greft fonksiyonu ile sorunsuz takip edilen hasta 2-3 gündür gelişen karın ağrısı, ishal ve idrar miktarında azalma ile başvurdu. Fizik Muayene : Dehidratasyon bulguları mevcut. TA: 100 /60 mmhg, NDS : 96/R Soy geçmişinde annede 3-4 yıl önce, sol böbrekte renal ven trombozu saptanmış.

OLGU-3 DEVAM Kan biyokimyası : 13.10.2014 BUN / Kreatinin : 54 / 4.62 Na / K : 124 / 4.6 Ürik asid : 9.6 CRP : 261.78 mg/l (0-8 mg/l) Takrolimus düzeyi : 13,9 ng/ml Hemogram : Lokosit : 12500 Hb / Hct : 9.6 / % 29 Trombosit : 126.000 TİT : proteinuri +, sedimentte 5-6 eritrosit dışında özellik yok CMV-DNA- PCR : negatif Gaita mikroskopisi :lökosit ve eritrosit yok. Kist, parazit görülmedi. Gaita kültürü üreme olmadı. Hastaya sıvı replasmanı yapıldı. LDH : 1052 u/l Periferik yayma : Şiştositler görüldü (%5) Retikülosit : % 3.5 Coombs : direkt (-), indirekt ( - ) Haptoglobin : 119 mg/dl ( 30-200) ahus öntanısı ile ADAMTS-13 düzeyi için serum gönderip Plazmafereze başlandı ( 15.10.2014) ADAMTS-13 enzim düzeyinin normal gelmesi üzerine Eculizumab tedavisine başvuru yapıldı

LDH Düzeyleri (U/L) OLGU-3 DEVAM 1052 Plazmaferez 584 352 223 14.10.14 15.10.14 16.10.14 17.10.14 18.10.14 19.10.14 20.10.14 21.10.14

Serum kreatinin düzeyleri (mg/dl) OLGU-3 DEVAM 4.62 Plazmaferez 1.54 14.10.14 15.10.14 16.10.14 17.10.14 18.10.14 19.10.14 20.10.14 21.10.14

OLGU-3 DEVAM Hastaya 7 seans plazmaferez uygulandı. 28.10.2014 de (14.gün) taburcu edildi. Serum kreatinin : 1.1 mg/dl, LDH : 223 U/L, trombosit : 311000 /mm3. Hastanın Eculizumab başvurusu onaylandı. 900 mg/2 hafta dozunda uygulanmakta. En son kontrol ( Ekim 2015 ) kreatinin : 1.4-1.5 mg/dl serum Takrolimus düzeyi : 5 ng/ml Takro + MPA-EC + PRD ile takipde. Halen Eculizumab tedavisi altında

Olgu No: 4 G.D. 43 yaşında kadın hasta ahus tanısı ile 1 yıldır hemodiyalize girmekte olan hasta Eşinden nakil olmak üzere başvurdu. Hastaya operasyon 2 gün öncesi immunsupresyona başlandı. 1 gün öncesi Eculizumab 1200 mg verildi. 7.4.2015 de opere oldu. Hastaya ATG 200mg /gün 4 gün + Takrolimus + MMF 2 g + PRD tedavisi v Postop erken dönemde sorunu olmadı. 7.Günde Eculizumab 1200 mg tekrar verildi. Postop 10.gün 1.04 mg /dl serum kreatin ile taburcu edildi. Halen sorunsuz olarak poliklinik takibinde 2 haftada bir Eculizumab infuzyonu ile takip ediliyor.

ahüs Hastalarında Renal Greft Kaybı Riski Yüksektir Böbrek transplantasyonu yapılan ahüs hastalarında greft reddi riski yüksektir ahüs ve kronik TMA olan hastalarda greft reddi oranı %80 90 dır 2 ahüs hastalarında birden fazla nakil gerekebilir 3,4 1. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361:1676-87; 2. Loirat C, Pediatr Transplant 2008;12:619-29; 3. Al-Akash SI et al. Pediatr Nephrol 2011;26:613-9; 4. Le Quintrec M et al. Am J Transplant 2009;9:1223-9; 5. Cecka JM. Clin Transpl 1999;1-21; 6. Bresin E et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:88-99

Bu çalışmaya HUS tanısı konmuş ve renal tx yapılan 22 hasta alınmış. Retrospektif çok merkezli bir çalışma. Posttx HUS nüksünü önlemek veya tedavi etmek amacıyla anti-c5 Eculizumab verilmiş. Tüm hastalara anti-cfh AK ve CFH, MCP, CFI, C3, CFB ve trombomodulin (THBD) testleri yapılmış.

Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57

Olgu-5 M.S, 41 yaşında kadın hasta, Erzurum doğumlu Şikayeti: İshal, Ateş, Nefes darlığı Birkaç gün önce başlayan kansız mukussuz ishal Özgeçmiş: Özellik yok Soygeçmiş: Özellik yok Fizik muayene : Hasta soluk, pretibial ödemi mevcut. TA 150/80 mm Hg, NDS: 104/R, Diğer sistem muayeneleri normal

Olgu-5 LABORATUAR BULGULARI Biyokimya Tam idrar tahlili Venöz Kan Gazı Glukoz: 116 mg/dl BUN: 60 mg/dl kreatinin: 6.5 mg/dl ü.asit: 9.2 mg/dl Na: 137 meq/l K: 4.7 meq/l Cl: 108 meq/l Ca: 8.0 mg/dl P: 3.9 mg/dl t.bil: 1.31 mg/dl direkt bil : 0.5 mg/dl LDH 2054 U/L ALT: 75 IU/L AST: 62 IU/L t. protein: 5.6 g/dl albümin: 3.2 g/dl Ferritin: 1622 ng/ml CRP: 17.5 mg/l Fibrinojen: 420 mg/dl Haptoglobulin: 0.61 mg/dl Dansite: 1.011 ph: 7.0 protein: +++ ( 5 g/gün) şeker: eser Sediment : 4-6 eritrosit, 8-10 lökosit ph : 7.31 pco2 : 34 HCO3 : 18.5 mmol/l AG : 10 Hemogram Lökosit: 3800/mm 3 Hgb: 6.4 g/dl Trombosit: 44.000/mm 3

Olgu-5 Periferik yaymasında her sahada 10-15 adet şiştosit görüldü. Haptoglobulini belirgin düşük, LDH yüksek Coombs negatif saptandı. Dışkı incelemesi : Dışkı mikroskopisinde PNL ve eritrosit görülmedi. Dışkı kültüründe üreme olmadı. EHEC antijeni negatif bulundu. Ayrıcı tanı açısından gönderilen ANA: negatif, Anti-DNA: negatif C3: 109 mg/dl, anti-beta 2 glikoprotein 1 Ig M ve Ig G: negatif anti-kardiyolipin Ig M ve Ig G: negatif

Olgu-5 Böbrek biyopsisi Trombüsler Hiperplastik damar değişiklikleri Mezengiyolizis, kollabe görünüm Fokal tubuler atrofi Fokal global sklerozlar TANI TROMBOTİK MİKROANJİYOPATİ

Olgu-5 Klinik Seyir Nörolojik tutulum ve plazmafereze yeterli yanıt alınamaması nedeniyle steroid pulse (1 g/gün, 3 gün) yapıldı. TTP açısından gönderilen ADAMTS13 aktivitesi %60, inhibitör (antikor) negatif saptandı. Haftada 3 HD devam edildi. Hastada atipik HÜS düşünüldü ve Eculizumab tedavisi başlandı. (Aralık 2012) İlk dört doz haftada bir 900 mg, sonrasında 1200 mg iki haftada bir uygulandı.

Olgu-5 Ocak 2014 den itibaren idrar miktarı arttı. HD giriş kreatininleri geriledi. HD sıklığı azaltıldı. Hemodiyaliz tedavisine başlandıktan 14 ay sonra Eculizumab tedavisi altında HD tedavisine ara verildi. Son serum kreatininin değerleri 2.7-3.1 mg/dl olan hasta ayaktan takip ve tedavi edilmektedir.

Erişkin ahus Kayıt verileri

Erişkin ahus Kayıt verileri Demografik bulgular Yaş ( yıl ) Cinsiyet ( Erkek / Kadın ) 13 / 29 Ailede Böbrek hastalığı 3 ( %7.1 ) Diyare n (%) 10 ( %24 ) Akciğer bulguları 7 ( %16.7 ) MSS tutulumu 14 ( %33 ) Tromboemboli 7 (%16.7) Hipertansiyon 26 ( % 60) Eşlik eden hastalık Multiple skleroz Diabetes Mellitus MPGN Epilepsi SLE Gebelik Böbrek transplantasyonu Cilt Ca KrPN-KBY 36 ± 16 (16 ile 83 yaş arasında) 2 1 1 1 2 1 5 1 1

Erişkin ahus Kayıt verileri Tanı sırasındaki laboratuar Kreatinin (mg /dl) 5.43 ± 3.53 LDH (IU/l) 1436 ± 1465 (315 8002) Trombosit sayısı 78793 ± 50974 ( 16000-261000 )

Erişkin ahus Kayıt verileri Tedavi ve sonuç 25 hastaya Eculizumab tedavisi verildi. 14 hastada (%33).. Tam remisyon 12 hastada (%29)... Kısmi remisyon 9 hastada (%21).. Diyalize devam 7 hasta (%16.7). Exitus

Erişkin ahus Kayıt verileri Tedavi ve sonuç 25 hastaya Eculizumab tedavisi verildi. Eculizumab alan 25 hastanın 8 i, almayan 17 hastanın 7 sinde tam/kısmi remisyon elde edildi. (p=ad) Eculizumab alan 25 hastanın 2si kaybedilirken, almayan 17 hastanın 5 i hayatını kaybetti. (p=0.08)

Erişkin ahus Kayıt verileri : Sonuçlar I Yaşayanlar Hayatını kaybedenler Yaş 33 ± 17 36 ± 16 AD Serum kreatinin 3.86 ± 2.80 5.82 ± 3.54 AD LDH 995 ± 566 1515 ± 1589 AD Trombosit 106000 ± 50000 72000 ± 53000 AD p

Erişkin ahus Kayıt verileri : Sonuçlar I Remisyona giren Remisyona girmeyenler Yaş 29 ± 14 39 ± 16 0.046 Serum kreatinin 5.6 ± 2.5 5.4 ± 3.9 AD LDH* 1231 ± 437 1483 ± 300 AD Trombosit 80733 ± 74301 78000 ± 43000 AD p * : Veriler ortalama ± SE olarak veerildi

Medeniyet Üniversitesi (n:1) A. Özkök, A.R. Odabaş Erişkin Nefroloji ahus Kayıt Çalışması n : 42 İstanbul Tıp Fakültesi (n: 15 ) E.Demir, Y.Çalışkan, M. Yenerel, A. Yıldız Uludağ Üniversitesi (n:1).. Abdulmecit Yıldız İnönü Üniversitesi (n:6)... H.Taşkapan Marmara Üniversitesi (n:3) B. Aykent, H. Arıkan Gaziosmanpaşa Hastanesi (n:2).. M. Uyar Hizmet Hastanesi (n:4). F. Yalçın Medicana Bahçelievler (n:2) N.Demirel, A. Yıldız Medicana İnternational Istanbul (n:4). M. Güney, A. Yıldız Medical Park Göztepe (n:1) B. Sönmez Kocaeli Üniversitesi (n:2) E.Dervişoğlu, Şişli Etfal Eğitim Araştırma H (n:1)...t. Baştürk, A. Ünsal

E posta : alaattin.yildiz@yahoo.com

Teşekkürler.