Kronik Lenfositer Lösemi Tedavide son 1 yılda neler değişti? Dr.Gülsüm Özet Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Kronik Lenfositer Lösemi Tedavide son 1 yılda neler değişti? Dr.Gülsüm Özet Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi

http://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html CLL a Disease of the Elderly SEER report 2009 >75 yrs < 45 yrs - 1.8% 45-54 yrs 9.1% 55-64 yrs 43.2% 19.3% 26.5% 65-74 yrs

KLL de Tedavi 100 Hastalar (%) 80 60 40 20 0 ~70% 1 Tanıda asemptomatiktir. Erken evrelerin 1/3 ünde progres gözlenmez. Tedavi genelde gerekmez. ~30% 1 Tanıda semptomatiktir. Progresiftir ve yaşam beklentisi kısalmıştır. Etkin tedavi esastır. 1. Hamblin TJ, et al. Br J Haematol 1987; 66:21 26. Hallek M, et al. Blood 2008; 111:5446 5456

Prognostik Belirteçler Klinik Stage LDT Kİ paterni Yaş/ cinsiyet Pb prolenfosit MRD Tdv cevabı Tdv süresi Performans Genetik IgVH ifish karyotip microrna IRF4 polimorfizm del 6p Bcl-2 polimorfizm bcl-6 mut telomer uzunluğu nükleermorfoloji V3-21 geni Diğer Direkt antiglobulin test CEC CLLU1 sitokin/s-molekül ß2 microglob VEGF bfgf IL-6/IL-8 Thrombospondin-1 Plazma trombopoetin S ICAM-1 scd23 scd27 Free light chain Circ. Kİ-67 Lipoprotein lipaz Timidin kinaz1 Hücre Bazlı CD38 ZAP-70 CD49d CD26 FCRL2 p27 HS1 p53 Erken tedavi endikasyonu?? 2010 ASH Education Book

2000 hasta içeren metaanalizde erken tedavinin üstünlüğü gösterilmemiştir. J Natl Cancer Inst;1999;91(10):861-868. Tabii bu çalışmalar alkilleyici bazlı tedavi içeren çalışmalardır.

Gribben et al.jco.2011 ;29(5):544-50 G

KLL de 10 yılda yanıt? Drugs n CR OR Survival Rai, NEJM 2000 CLB F 181 170 4% 20% 37% 63% 56 66 GCLLSG CLL4, 2006 F FC 151 148 12% 25% 84% 95%?? Hallek, CLL8 2008 FC FC+R 408 409 23% 45% 85% 95%? Rai et al. N Engl J Med. 2000;343:1750-1757; Eichhorst et al. Blood. 2006,107:885-891; Hallek et al ASH 2008

CLL 8 :FCR ile FC karşılaştırılması İlk basamak Binet B (tedavi gerektiren) veya Binet C ECOG PS 0 1 N = 817 R A N D O M I Z E R-FC q4wk 3 FC q4wk 3 R E S T A G E R-FC q4wk 3 CR, PR FC q4wk 3 SD, PD off study ituksimab ilk kür 375mg/m2 daha sonra 500mg/m2 Hallek M, et al. Blood 2009; 114:Abstract 535.

FCR ile TR iki katına çıkmıştır. 100 80 Patients, % 60 40 95.1% 88.4% p < 0.001 R-FC FC 20 44.1% 21.8% 0 ORR CR Hallek M, et al. Blood 2009; 114:Abstract 535.

CLL8:PFS da 19 ay artış Progression-free rate 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HR=0.563 (95% CI: 0.460 0.689) p<0.001 R-FC: median PFS 51.8 months FC: median PFS 32.8 months 0 0 12 24 36 48 60 72 Time (months) Hallek, et al. Blood 2009

CLL8:OS 1.0 Cumulative survival 0.8 0.6 0.4 0.2 MabThera-FC: 3-year survival 87.2% FC: 3-year survival 82.5% HR=0.664 p=0.012 0 0 12 24 36 48 60 72 Time (months) Hallek, et al. Blood 2009

CLL8:Yanıta göre OS 1.0 CR Cumulative survival 0.8 0.6 0.4 0.2 PD SD PR 0 Time (months) Hallek, et al. Blood 2009

CLL8 MRD : Periferik Kanda MRD 10 0 * * * 10-1 10-2 10-3 10-4 *p < 0.0001 FC FCR FC FCR FC FCR FC FCR Baseline 3 cycles 6 cycles 2 months post-treatment Böttcher S, et al. Blood 2008; 112:Abstract 326.

FCR kolu ile hem PFS hem de OS uzamıştır. FCR kolunda PFS 19 ay uzun bulunmuştur. Bu çalışma sonunda R+KT hem Avrupa hem de Amerika da onay almıştır.

FDA Onayı Alemtuzumab 2001 de hızlı 2007 de normal onay Bendamustin 2008 de onay Ofatumumab 2009 da onay Rituksimab 2010 The Oncologist 16:97-104 ;2011

KLL de son 10 yılda tedavi PALYATİF KÜRATİF Lökositozu kontrol Minimal Rezidüel Hastalık eradikasyonu

Daha az toksik etki ile benzer sonuç alabilir miyiz? Kür elde edebilir miyiz? Amaç MRD yi eradike etmek mi? İdamenin rolü var mı? Konsolidasyon yapmalı mıyız?

FCR etkin bir tedavi seçeneği olmasına karşın % 52 grade ¾ nötropeni izlenmiştir. FCR Lite şeması ile F (20) ve C (150) dozu azaltılıp Rituksimab dozu arttırılarak toksite azaltılması amaçlanmış. Rituksimab ilk doz 375 mg daha sonra 500mg/m2 olmak üzere 14 günde bir 6 kür uygulanmış ve sonrasında 3 ayda bir 500mg/m2 relapsa kadar devam edilmiş.

Daha az toksite ile (%13 grade ¾ nötropeni ) benzer yanıt oranları alınmış. Ancak maliyet artmış.prospektif randomize çalışma gerekli. Gençler daha iyi tolere etmiş.

Siklofosfamid çıkarılmış.

11q delesyonu olan hastalarda immunokemoterapi rejimlerine siklofosfamid eklenmesi yanıt oranını arttırıp PFS uzatıyor.(ia,ib) Ding and Ferrajoli.ASH Education Book 90-91,2010.

US Intergrup Çalışması FR Tedavi endikasyonu olan hastalar FCR FR Lenolidomid 11q del FCR Lenolidomid

Bendamustine + Rituksimab (İlk basamak) N = 117 Previously untreated Rituksimab Bendamustine 28 days 28 days 28 days 28 days 28 days 28 days 90 mg/m 2 375 mg/m 2 90 mg/m 2 90 mg/m 2 90 mg/m 2 90 mg/m 2 90 mg/m 2 500 mg/m 2 500 mg/m 2 500 mg/m 2 500 mg/m 2 500 mg/m 2 Fischer et al. Blood 2009 114: Abstract 205.

Bendamustine + Rituksimab (İlk basamak) 100 ORR 90.9% ORR 89.5% ORR 90.5% ORR 88.9% patients (%) 80 60 40 ORR 42.9% 20 0 CR 32.7% All (n = 110) CR 15.8% Trisomy 12 (n = 19) CR 42.9% 11q (n = 21) CR 0% 17p (n = 7) CR 39.7% Unmutated IgV H (n = 63) Fischer et al. Blood 2009 114: Abstract 205.

BR kombinasyon tedavisi ile %33 tam yanıt, % 89 toplam yanıt elde edilmiştir. Tam yanıt FCR ye göre düşük olsa da toplam yanıt benzerdir. İtalyan grubu da benzer sonuçlar elde etmişlerdir. Iannitto BJH 2011

Alemtuzumab Daha önce Fludarabin refrakter hastalarda endike iken son dönemde ilk basamakta da onay almıştır. 17 p del ve/veya p 53 mutasyonu olanlarda tek başına veya kombine etkili olduğu gösterilmiştir.

Gribben et al.jco.2011 ;29(5):544-50 Bulky hastalık

Kemoimmunoterapi rejimleri ile (FCR gibi) 17p del olan grup dışında iyi yanıt alınmaktadır. Ancak relaps sıktır. CLL 8 de PFS 51.8 aydır. Bu durumda idame ve konsolidasyonun yeri araştırılmaktadır.

FAZ II Çalışma :R-FCM sonrası Rituksimab ile İdame 70 yaş ve altı 56 hasta (ilk basamak) R FCM (4haftada bir 6 siklus) R ilk kür 375 mg/m2 daha sonra 500mg/m2 Fludarabin 25 mg/m 2 1-3 gün Siklofosfamid 200 mg/m 2 1-3 gün Mitoksantone 6 mg/m 2 1.gün Yanıt alınanlara Rituksimab idamesi 375 mg/m2 3 ayda bir 2yıl (max 8) Bosch F, et al. ASH 2010. Abstract 1382.

Response Following Rituximab Maintenance Therapy (n) 30 25 20 15 10 5 0 19 Bosch F, et al. ASH 2010. Abstract 1382. 4 5 17 5 Response Following R-FCM Induction Therapy 1 1 Failure PR CR without MRD CR with MRD PR CR with MRD CR without MRD 1 1 1 1

PCR indüksiyonu sonrası Lenolidomid ile Konsolidasyon Yeni tanı 44 hasta Pentostatin 2 mg/m 2, cyclophosphamide 600 mg/m 2, and rituximab 375 mg/m 2 3 haftada bir 6 kür Yanıt alınan hastalarda konsolidasyon Devamlı Lenolidomid Başlangıç dozu: 5 mg/gün;tolere ettikçe 10 mg/gün e yükselt 6 ay sonra yeniden evrele MRD-negatif ise kes MRD + ise negatif olana kadar devam et Shanafelt T, et al. ASH 2010. Abstract 1379

PCR sonrası %95 yanıt 38 hasta (%86) 6 PCR siklusunu tamamlamış CR/CRi: n = 15 CCyR: n = 2 npr: n = 13 PR: n = 12 34 hasta (%77) lenalidomid ile konsolidasyon 7 hastada (%21) yanıt kalitesi yükselmiş. Patients (%) 12 ay sonra tedavi gerekmeyenler 100 80 60 40 20 95% 86% 0 PCR, Len [1] PCR [2] (N = 44) (N = 64) 1. Shanafelt T, et al. ASH 2010. Abstract 1379. Trial 2. Kay NE, et al. Blood. 2007;109:405-411.

FAZ III Çalışma : Relaps/refrakter hastalarda Flu/Alem Flu Karşılaştırılması Patients with relapsed/ refractory CLL (N = 335) PFS Fludarabine 25 mg/m 2 IV on Days 1-5 every 28 days for up to 6 cycles (n = 167) Alemtuzumab dose escalation 3, 10, 30 mg IV over first 3 days for up to 14 days (n = 168) Fludarabine 30 mg/m 2 IV on Days 1-3 followed by Alemtuzumab 30 mg IV on Days 1-3 every 28 days for up to 6 cycles (n = 168) Engert A, et al. ASH 2010. Abstract 919.

PFS Engert A, et al. ASH 2010. Abstract 919.

Flu / alemtuzumab dirençli veya Flu dirençli bulky hastalıkta Ofatumumab monoterapisi ile yanıt alınabilir.

FAZ III : Refrakter KLL de Tek Ajan Ofatumumab 206 refrakter hasta F/A refrakter (95 hasta) Bulky Fludara refrakter (111hasta) Tedavi Protokolu 8 kez haftada bir daha sonra ayda bir 12 doz İlk doz 300mg,daha sonra 2000mg Premedikasyon ( Pred, antihist, asetaminofen ) Wierda WG, et al. ASH 2010. Abstract 921.

ORR and PFS generally consistent across subgroups, but significantly lower ORR with bulky fludarabine-refractory disease with vs without 17p chromosomal deletion Outcome Wierda WG, et al. ASH 2010. Abstract 921. FA-Refractory CLL (n = 95) Bulky Fludarabine- Refractory CLL (n = 111) ORR, % 51 44 With 17p deletion 37 22 Without 17p deletion 56 49* Median *P <.05 PFS, mos 5.5 5.5 Median OS, mos 14.2 17.4

Figure 1. Definition of ultra high-risk CLL and incidence of the specific subgroups Stilgenbauer, S. et al. Hematology 2010;2010:481-488 Copyright 2010 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Figure 4. Suggested definitions and corresponding treatment algorithms for patients with ultra high-risk CLL Stilgenbauer, S. et al. Hematology 2010;2010:481-488 Copyright 2010 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

%1.4---%27

Allojenik KHN Endikasyonları Tedavi gereken de novo 17 p del / p53 mutasyonu olanlar Kemoimmunoterapi rejimlerine direnç veya parsiyel yanıt Kemoimmunoterapi rejimleri sonrası 2 yıl içinde relaps Fludara veya diğer PA larına direnç Richter transformasyonu

Figure 5. Selection of targets and novel agents in early clinical trials of CLL Stilgenbauer, S. et al. Hematology 2010;2010:481-488 Copyright 2010 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.