Prof. Dr. Can BALKAN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji BD. PAROKSİSMAL NOKTÜRNAL HEMOGLOBİNÜRİ (PNH) PNH, fosfatidilinositol glikan A (PIG-A) geni bakımından mutasyona uğramış olan hematopoetik kök hücrelerin maliyn olmayan klonal ekspansiyonu ile karakterize bir hastalık tablosudur. Görevi glikozil fosfatidilinositol ü (GPI) kodlamak olan PIG-A genindeki mutasyon sonucunda GPI-ankor proteinlerinin eksikliği söz konusu olmaktadır. Bu proteinlerin çoğu kompleman düzenleyici yüzey proteinleri olup bunların eksikliği durumunda komplemanın indüklediği hemolize karşı artan duyarlılık nedeniyle hemolitik anemi tablosu gelişmektedir. PATOGENEZ PNH lı hastalar PIG-A (phosphatidylinositol glycan complementation group A) geninde somatik bir mutasyona sahiptirler. Bu mutasyon primitif hematopoetik kök hücrelerde oluşmaktadır. PIG-A geninin bir protein ürünü olan α-1.6 N-asetilglukozamin transferaz enzimi normalde N- asetilglukozamin in fosfatidilinositol e transferinden sorumludur. PNH lı hastalarda PIG-A genindeki mutasyon sonucunda bu genin protein ürününde oluşan azalma nedeniyle GPI gibi glikolipid ankor (çapa, bağlayıcı, kenetleyici) proteinlerin biyosentezinde metabolik bir blok oluşmaktadır. Bu ankor moleküller hematopoetik hücrelerin bazı yüzey proteinleri için gereklidirler. GPI moleküllerindeki eksiklik sonucunda PNH lı kan hücrelerinde eksikliği gözlenen çok sayıda yüzey proteini bulunmaktadır. Böylece, PNH daki primer defektin GPI-ankor moleküllerindeki eksiklik nedeniyle oluştuğu ve bunun bir sonucu olarak PNH lı hücrelerin yüzeylerinde GPI ile ilişkili tüm antijenlerin yok olduğu söylenebilir. PNH daki Hemoliz ve Hemoglobinürinin Mekanizması CD55 ve CD59 olarak adlandırılan kompleman düzenleyici yüzey proteinlerinin yokluğu komplemen faktörlerin ve C3 konvertaz kompleksinin birikimine yol açmakta ve bu durum kronik kompleman aracılı intravasküler hemolize ve de hemoglobinüriye neden olmaktadır. PNH daki Hiperkoagulabilitenin Nedeni PNH hastalarındaki hiperkoagulabl durumun nedeni tam olarak bilinmemektedir. Bir teoriye göre; plateletlerin üzerindeki kompleman depozisyonu trombosit membranlarının vezikülasyonu ile
sonuçlanmakta ve bu durum plateletlerde artmış prokoagulan aktiviteye neden olmaktadır. PNH lı monosit ve granülositlerdeki GPI-ilişkili ürokinaz plazminojen aktivatör reseptörünün yokluğu da yetersiz fibrinolizise neden olmaktadır. PNH lı hastalarda anti-trombin (AT), protein C ve protein S düzeyleri normal bulunmuştur. PNH da Defektif Hematopoezin Mekanizması Bazı hastalarda ağır aplastik anemi gelişmesine neden olan defektif hematopoezin (kemik iliğinde eritroid displazi ile birlikte makrositoz) nedeni tam olarak anlaşılamamıştır. Bu konuyu aydınlatmaya yönelik birkaç görüş şöyle özetlenebilir: Başlangıç aşaması PIG-A mutasyonunun gelişmesidir. Bunu Kİ hasarlanması izler. Kemik iliğindeki normal kök hücreler ile kıyaslandığında PNH klonundaki kök hücreler hasar verici ajanlara karşı daha dirençlidirler. Normal hematopoetik kök hücreler ile kıyaslandığında PNH kök hücrelerinin intrensek proliferasyon avantajı bu anormal hücrelerin seleksiyonuna ve sonra da klonal ekspansiyonuna neden olmaktadır. PNH hücreleri tarafından normal hematopoetik kök hücrelerin supresyonu ve daha sonrasında MDS ve AML gelişmesine neden olabilmektedir. Bir başka açıklamaya göre ise; normalde kemik iliğinde iki farklı kök hücre popülasyonu bulunmaktadır: (1) daha büyük olan normal kök hücre popülasyonu ve (2) daha küçük olan PNH kök hücreleri. KLİNİK BULGULAR PNH da 3 temel klinik özellik bulunmaktadır 1- Daha sıklıkla geceleri görülen, hemoglobinüri yanında karın ve sırt ağrısıyla birlikte olan paroksismal intravasküler hemoliz vardır. Birçok olguda hemolitik epizodlar birkaç haftada bir ortaya çıkarken, bazı olgularda kronik ve hafiflemeyen bir hemoliz ağır anemi nedeni olabilmektedir. 2- Kemik iliği yetmezliği (makrositoz, pansitopeni, ağır aplastik anemi ) 3- Venöz tromboz eğilimi PNH, primer olarak klasik intravasküler hemoliz ile ortaya çıkabileceği gibi, aplastik anemi süreci içinde aplastik anemi-pnh sendromu olarak da gelişebilir. Bu iki farklı durum arasındaki patogenetik bağlantının doğası günümüzde tam olarak bilinmemektedir. Tablo.1 de gösterilen klinik bulgular bu iki durumu birbirinden ayırt etmede yardımcı olabilir. Fakat birçok hastada yukarıda belirtilen özellikler bakımından tam bir kesin ayırım yapılamaz ve bu iki durum çoğu zaman birbiri içine geçmiş olarak bulunur.
Tablo.1: Klasik PNH Sendromu ve Aplastik Anemi-PNH Sendromundaki klinik bulgular. Bulgular Klasik PNH Sendromu Aplastik Anemi-PNH Sendromu Hemoliz Kronik, epizodik alevlenmeler (+) Klinik olarak hafif Trombo-emboli Sıklıkla vardır. Akut hemolizin tetiklediği gastrointestinal venlerin geçici tıkanıklığı sonucunda gelişen karın ağrıları olabilir Daha az görülür Kİ yetmezliği dominant klinik bulgudur Anormal eritrosit veya Tanı anından itibaren pozitiftir Ağır aplastik anemili olguların % 20- granülosit CD55 / CD59 50 sinde pozitiftir. HASTALIĞIN SEYRİ PNH başlangıcı sinsidir. Tanımlanmış ailesel bir eğilim yoktur. PNH lı hastalardaki ölüm nedeni kemik iliği yetmezliğinden çok venöz tromboza bağlı gelişen komplikasyonlardır. Anemi en sık görülen bulgu olup aplastik anemi olguların yaklaşık % 10 kadarında gelişir. Bazı olgularda, spontan uzun süreli remisyon veya lösemik transformasyan ya da ağır aplastik anemi de gelişebilmektedir. Klasik PNH lı hastalarda bir veya tüm kemik iliği serilerini ilgilendiren sitopeniler olabilir ve bunun derecesi hafiften ağıra dek değişebilir. Aplastik anemili hastaların % 35-50 sinde hastalığın değişik aşamalarında GPI-ilişkili moleküllerin eksikliğine ait flow-sitometrik kanıtlar (subklinik PNH tablosu) olabilirken, olguların ancak % 15 kadarında açık PNH tablosu gelişmektedir. KOMPLİKASYONLAR İntravasküler Hemoliz (D. Coombs negatif) - Hemoglobinüri - Demir eksikliği - Akut böbrek yetmezliği Venöz Tromboz - Periferik venler - Süperior ve inferior vena cava - Hepatik venler (Budd-Chiari sendromu) - Mezenterik venler - Sagittal sinüs - Splenik ven - Abdominal duvar venleri - İntratorasik venler Defektif Hematopoez - Aplastik anemi
- Makrositoz - MDS veya AML ye dönüşüm Enfeksiyonlar - Sinopulmoner - Kan kaynaklı Diğer - Disfaji Tablo.2 de PNH da görülen laboratuvar bulguları özetlenmektedir. Tablo.2: PNH da görülen laboratuvar bulguları. Non-spesifik bulgular Bir veya daha fazla hücre serisini tutan sitopeni Makrositoz, anizositoz, polikromazi, retikülositoz Azalmış nötrofil alkalen fosfatazı, Artmış LDH Azalmış haptoglobin, hemoglobinüri, hemosiderinüri Demir eksikliği, folat eksikliği Kemik iliği bulguları Eritropoezin dominant olduğu hiperplastik kemik iliğinden hipoplastik kemik iliğine dek değişen varyasyonlarda olabilir Bir veya daha fazla serinin hipoplazisi veya aplazisi olabilir Artmış mast hücre sayısı Sitogenetik Genellikle normal PNH için spesifik test Periferik kan veya kemik iliğinde GPI-linked cell yüzey proteinleri (CD59 gibi) için flow-sitometrik analiz TANI GPI-ilişkili moleküllerin Flow-sitometrik analizi: GPI-ilişkili yüzey antijenlerine karşı geliştirilen monoklonal antikorların kullanılmasıyla yapılan kan hücrelerinin flow-sitometrik analizi PNH tanısı için oldukça duyarlı bir yöntem olup Ham testinin yerini almıştır. Tüm kan hücre serileri (eritrosit, lenfosit, monosit, granülosit ) flow-sitometrik tekniklerle analiz edilebilir. Çeşitli kan hücrelerinin fenotipik ekspresyonlarının heterojen paternleri de flow-sitometrik teknikler yardımıyla tanımlanabilir. Örneğin eritrosit fenotipleri CD59 ekspresyonlarına göre tanımlanabilir: PNH tip I : CD59 normal ekspresyonu PNH tip II : CD59 un kısmi eksikliğ veya rezidüel ekspresyonu PNH tip III: CD59 ekspresyonunun tam yokluğu
Bu 3 farklı tipin oranı hastadan hastaya değişmektedir. Diğer kan hücre serilerinin de analiz edilebilmesi nedeniyle bir hastaya eritrosit transfüzyonu yapılmış olması PNH tanısı konmasını etkilememektedir. PNH fenotipine sahip granülositlerin yüzdesi, CD59 eksikliği olan eritrosit yüzdesinden daha fazladır. Bu durum, PNH tanısı koymada granülositlerin flow-sitometrik analizini daha duyarlı kılmaktadır. HASTALIĞIN YÖNETİMİ PNH da en sık bulgu hemolitik anemidir ancak ölüm nedeni genellikle tromboembolizm olmaktadır. Kemik iliği yetmezliğinin etiyolojisi daha önce de belirtildiği üzere PNH klonunun selektif bir avantajının sonucudur. Kök hücre transplantasyonu (kemik iliği yetmezliği, ağır hemolitik anemi veya yaşamı tehdit eden tromboembolik hastalık) veya kemik iliği yetmezliği nedeniyle immunsupresif tedavi bir yana bırakılacak olursa PNH tedavisi şimdilik direkt olarak hemolizin çözülmesi yönünde olmaktadır. ECLUZUMAB Son yıllarda kullanılma giren ecluzumab bir monoklonal antikor olup kompleman aktivasyonunu C5 evresinde bloke ederek C5a oluşumunu engellemekte ve hemoliz ile trombo-embolik olaylarda sağladığı dramatik azalma ile PNH hastalarının yaşam kalitesinde belirgin iyileşme sağlamaktadır. Bu nednle PNH hastalarının izleminde standart tedavi haline gelmektedir. Neisseria meningitidis e karşı immunitede komplemanın önemi nedeniyle ecluzumab alacak hastalar bu tedavi öncesinde mutlaka aşılanmalıdırlar. KORTİKOSTEROİDLER 1-2 mg/kg/gün dozundaki prednizon hemolizde belirgin düzelme sağlayabilmektedir. Bu nedenle hemolitik epizotlarda 24-72 saat süreyle kullanımı sıklıkla önerilmektedir. HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU Hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HSCT) tek küratif tedavi yöntemidir. Özellikle kemik iliği yetmezliği gelişmiş olan PNH hastalarında tam uyumlu bir aile donörünün varlığı önemli bir tedavi şansı oluşturur. Tam uyumlu akraba donör yokluğunda hastalık tablosunun ağırlığına ve bulunabilen diğer donörlerin niteliğine göre alternatif transplantasyon olanakları da göz önünde bulundurulmalıdır. İMMUNSUPRESİF TEDAVİ PNH-ilişkili aplastik anemide siklosporin ve ATG ile tedavi endikasyonu vardır. Bu tedavi metodu aplastik anemide bir iyileşme sağlayabilir ancak hemoliz konusunda pek faydalı olmaz.
HEMATOPOETİK BÜYÜME FAKTÖRLERİNİN KULLANIMI Nötropeni durumlarında G-CSF kullanımı faydalı olabilir. DESTEK TEDAVİSİ - Venöz trombozlu PNH hastalarında uzun süreli antikoagulan tedavi (warfarin gibi) endikedir. PNH lı kadınlarda doğum kontrol hapları önerilmemelidir. - Kronik hemolizli ve hemoglobinürili hastalarda artan eritrosit döngüsü nedeniyle gereksinimi karşılamak amacıyla demir ve folik asit desteği yapılmalıdır. - Semptomatik anemisi olan hastalarda eritrosit transfüzyon desteği yapılabilir. - Disfaji, intestinal spazm ve impotansın tedavisinde sildenafil etkili olabilir.