20. ULUSAL KANSER KONGRESİ 19-23 Nisan 2013

20. ULUSAL KANSER KONGRESİ 19-23 Nisan 2013 İNVAZİV MESANE KANSERİ TEDAVİSİ: ADJUVANT ve NEOADJUVAN KEMOTERAPİ Dr. Aziz KARAOĞLU T.C. Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

MESANE KANSERİ Dünyada 2008 de 386.300 yeni vaka 150.200 ölüm kaydedildi ERKEK / KADIN ORANI -ABD 2.7 / 1 -İtalya 7.0 / 1 -Türkiye 10.0 / 1 İleri yaş hastalığı (63) 40 yaş altı nadir ve daha iyi seyirli Son 50 yılda insidans artış görüldü (% 50)

MESANE KANSERİ Histolojik olarak : -% 90 : Ürotelyal Kanserler -% 5 : Squamöz Hücreli Karsinoma -% 2 : Adenokanser % 70-80 i başlangıçta Yüzeyel MK Bunların % 20-30 u invaziv MK ne dönüşür İnvaziv mesane kanseri agresiv seyirlidir.

MESANE KANSERİ Cerrahi Lokal İnvaziv tümörlerde altın standart tedavi: Cerrahi : Radikal Sistektomi 5-Yıllık OS % 66 5-Yıllık OS (%) Organ sınırlı, LN- 78 Extravezikal, LN- 47 LN + 20-31 Stein PJ, et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients J Clin Oncol 2001 Feb 1;19(3):666-75.

Yalnızca Cerrahi İle Yerel Bölgesel Nüks % 5-15 Uzak Metastaz % 20-50 5-Yıllık OS % pt2 63-83 pt3a pt3b Cerrahi 50-59 15-29 pt4 21-22 Stein PJ, et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients J Clin Oncol 2001 Feb 1;19(3):666-75. Shariat SF,et al. Outcomes of radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder:a contemporary series from the BladderCancer Research Consortium. J Urol 2006;176(6 Pt 1):2414-22.

MESANE KANSERİ PERİOPERATİF KEMOTERAPİ NEOADJUVAN KEMOTERAPİ ADJUVAN KEMOTERAPİ

Neoadjuvan kemoterapi avantajlar Mikrometastazların erken tedavisi Adjuvan KT ye göre daha iyi tolere edilir KT optimal doz ve sürede uygulanabilir Hastalığın kemoduyarlılığı belirlenebilir Prognoz hakkında bilgi verir Evre gerilemesi ile cerrahi kolaylaşabilir

Neoadjuvan kemoterapi dezavantajlar Klinik/radyolojik evreleme kısıtlılıklar; patolojik evrenin kesin belirlenememesi Küratif tedavinin geciktirilmesi KT den fayda göremeyecek hasta grubunun gereksiz KT alması ve cerrahiye geç gönderilmesi

Neoadjuvan Kemoterapi ÇALIŞMA n YAYIN YILI NORDİK SİSTEKTOMİ I 325 1996 MRC/EORTC 976 1999 NORDİK SİSTEKTOMİ II 309 2002 SWOG 8710 317 2003

NORDİK SİSTEKTOMİ TRIAL I ve II Çalışma Olgular Araştırma Kolu 5-yıl OS % Alt grup Analiz Nordik Sistektomi I (n=325) -ct1g3 ct4nxm0-2 kür Sis+Doxo RT C -RT C 59 51 (p=0.1) T3 ve T4 alt grupta OS avantajı Nordik Sistektomi II (n=317) ct2-ct4a -3 kür Sisplatin+ Mtx--> C -C 53 46 (p=0.23) pt0 % 26 pt0 % 11 Malström JP et al. Five-year followup of a prospective trial of radical cystectomy and neoadjuvant chemotherapy: Nordic Cystectomy Trial I. The Nordic Cooperative Bladder Cancer Study Group. 1996 Jun;155(6):1903-6 Sherif A et al. Neoadjuvant cisplatin-methotrexate chemotherapy for invasive bladder cancer -- Nordic cystectomy trial 2. Scand J Urol Nephrol. 2002;36(6):419-25.

n= 620 olgu 5 Yıllık OS: -Neoadjuvan kol : % 56 -Cerrahi kol : % 48 -Net yarar : % 8 (p=0.049)

n=976 -ct2-ct4n 0-X -3 kür CMV Cerrahi -Cerrahi 10 yıllık sağkalım -Neoadjuvan Kol: % 36 -Kontrol Kolu : % 30 (p=0.037, HR: 0.84)

SWOG 8710 ct2n0- ct4n0 n=317 MVAC 28 günde bir: -Metotreksat 30 mg/m2 (G1, 15, 22) -Vinblastin 3 mg/m2 (G2, 15, 22) -Adriamisin 30 mg/m2 (G2) -Sisplatin 70 mg/m2 (G2) R 3 kür MVAC + Sistektomi (n=153) Sistektomi (n=154) Grossman HB et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med. 2003 Aug 28;349(9):859-66

SWOG 8710 5-yıllık OS: -Neoadjuvan : % 57 -Sistektomi : % 43 (p=0.06) Ortanca OS: -Neoadjuvan -Sistektomi : 77 ay, :46 ay (p=0.001) pt0: % 38 vs % 15 Grossman HB et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med. 2003 Aug 28;349(9):859-66

SWOG 8710 Neoadjuvan KT yararı T2 ve T3 tümörlerde belirgin

SWOG 8710 Yan etki Grade 3 Grade 4 Granulositopeni 23 33 Trombositopeni 4.6 - Anemi 6 0.6 Bulantı Kusma 6 - Stomatit 10 - Diare veya Konstipasyon 4 - Renal 0.6 - Nöropati 2 - Halsizlik, Letarji, Malaise 3.3 -

Neoadjuvan KT: Meta-analizler MRC => Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration 1. metaanaliz (2003): 10 çalışma, 2688 hasta 2. metaanaliz (2004): 11 çalışma, 2605 hasta 3. metaanaliz (2005): 11 çalışma, 3005 hasta 1-ABC meta-analysis collaboration; Lancet 2003 2-Winquist E, J Urol 2004 3-ABC meta-analysis collaboration, Eur J Urol 2005

Neoadjuvan KT: Meta-analizler ABC 2005 11 çalışma, 3005 olgu Tek ajan Sisplatin yararlı etkisi YOK Sisplatin-bazlı kombinasyon KT kullanılmalı. Sisplatin-bazlı kombinasyon KT si ile 5-yıllık OS % 45 ten %50 ye % 5 lik net yarar (HR: 0,86; p=0,003) 5-yıllık RFS % 9 mutlak yarar ILIMLI AMA NET VE AÇIK YARAR MEVCUT.

NEOADJUVAN KT -EVRE GERİLEMESİ Neoadjuvan KT ile pcr sağlanan olgularda sağkalım Cerrahi ile pcr sağlanan olgulardan uzun. P<0.001 Neoadjuvan kolda 5-yıllık mutlak risk azalması % 31 (p<0.001). Cerrahi kolunda pcr sağlanan ve sağlanamayan kol arasında sağkalım farkı yok (p=0.6) Rosenblatt R et al. Pathologic Downstaging Is a Surrogate Marker for Efficacy and Increased Survival Following Neoadjuvant Chemotherapy and Radical Cystectomy for Muscle-Invasive Urothelial Bladder Cancer. Eur Urol. 2012 Jun;61(6):1229-38.

NEOADJUVAN KT -EVRE GERİLEMESİ SWOG 8710 Retrospektif Analiz Neoadjuvan KT ile CS- ve pt0 sağlanması OS iyileştirir <P2 (pt1,ptis, pta) elde edilmesi de OS iyileşme sağlar. Sonpavde G et al. Quality of pathologic response and surgery correlate with survival for patients with completely resected bladder cancer after neoadjuvant chemotherapy. Cancer. 2009 Sep 15;115(18):4104-9

NEOADJUVAN KT REJİMİ MVAC? - GC? Fairey AS et al. Neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine/cisplatin vs. methotrexate/vinblastine/doxorubicin/cisplatin for Muscle- invasive urothelial carcinoma of the bladder: A retrospective analysis from the University of Southern California. Urol Oncol. 2012 Nov 7. pii: S1078-1439(12)00247-5. n pcr (%) <pt2 (ptis, pt1, pta) Ortanca RFS Ortanca Overall Mortality Dash 2008 -GC : 42 -MVAC: 54-26 -28-36 -35 - - - - Fairey 2013 -GC : 58 -MVAC: 58-21 -10-36 -22 14.7 ay 12.9 ay 24.8 ay 26.4 ay Dash A JP et al. A role for neoadjuvant gemcitabine plus cisplatin in muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: a retrospective experience. Cancer. 2008 Nov 1;113(9):2471-7.

NEOADJUVAN KT REJİMİ MVAC? - GC? Weight CJ, P et al. A role for neoadjuvant gemcitabine plus cisplatin in muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: a retrospective experience. Cancer. 2008 Nov 1;113(9):2471-7.

NEOADJUVAN KT REJİMİ Meta-analizde tek ajan sisplatin etkisiz görünüyor En büyük çalışmalar CMV ve MVAC ile yapılmış Küçük bir çalışmada Gemsitabin - sisplatin (n=42) MVAC a (n=54) eşit ve toksisite daha az GC ile % 20-25 pcr, %40-45 <pt2 elde edilebiliyor MVAC çok toksik, => GC makul bir seçenek

MVAC - 28 günde bir: Akselere MVAC Metotreksat 30 mg/m2 (G1, 15, 22) Vinblastin 3 mg/m2 (G2, 15, 22) Adriamisin 30 mg/m2 (G2) Sisplatin 70 mg/m2 (G2) HD-MVAC 14 günde bir: Metotreksat 30 mg/m2 (G1) Vinblastin 3 mg/m2 (G2) Adriamisin 30 mg/m2 (G2) Sisplatin 70 mg/m2 (G2) G-CSF (G4-10)

Akselere MVAC Blick ve ark. 80 hasta, retrospektif 3-4 kür akselere MVAC pt0 %43, <pt2: %10 2-yıllık GS % 77 %87 olguda doz azaltımı veya gecikme yok Plimack ve ark. 3 kür akselere MVAC pt0 % 39,4, <pt2 : % 9.1 30/33 hasta planlanan KT yi tam olarak alabilmiş Grade 3/4 toksisite % 22 Blick C, Cancer 2012 Plimack ER, ASCO 2012

RENAL FONKSİYONU BOZUK OLGULARDA NEOADJUVAN OLARAK KARBOPLATİN, SİSPLATİN YERİNE KULLANILABİLİRMİ? HAYIR!! Karboplatin metastatik hastalıkta sisplatine inferior; özellikle tam yanıt oranı açısından Kemik iliği toksisitesi çok ön planda Karboplatin-bazlı kombinasyonlar ile myelosupresyon sık ve bazen fatal Sisplatin kullanılamıyorsa neoadjuvan KT verilmemeli.

ADJUVAN KEMOTERAPİ Yıl Rejim KT İzlem Sonuç 1988 CISCA 62 71 Faydalı; randomize değil 1991 CAP 47 44 Faydalı; az sayıda hasta tx alıyor 1992 M-VAC/M-VEC 23 26 Faydalı; nükste tedavi yok 1994 DDP 40 37 Faydasız 1995 CM 48 35 No larda faydasız 1996 2001 2008 CMV M-VEC GC 25 55 97 25 53 86 Nükse kadar geçen süre daha uzun Faydasız Faydasız

ADJUVAN KEMOTERAPİ METAANALİZ Sağkalım için HR: 0,75 (%95 GA 0,60 0,96, p = 0,019) olup, kemoterapi ile ölüm riskinde tedavisiz izleme göre %25 göreceli azalmaya işaret etmektedir. Çalışmaların veri kalitesi düşük. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer (individual patient data). Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD006018.

MOLEKÜLER BELİRTEÇ BRCA1 BRCA-1 Ekspresyonu Düşük/orta BRCA-1 Ekspresyonu Yüksek p pt0-1 66 22 p=0.01 OS 168 ay 34 p=0.002 BRCA 1: hem prognostik belirteç hem de sisplatin ve taksanlar için prediktif bir belirteç olabilir. Yeni çalışmalara ihtiyaç var.

KILAVUZLAR

KILAVUZLAR

KILAVUZLAR

NEOADJUVAN ve ADJUVAN KEMOTERAPİ UYGULAMA 1997-2003 -Neoadjuvan : % 1.2 -Adjuvan : % 10.4 2011 -Neodjuvan : % 12 Herbert Barton Grossman One of the problems with modern medicine is that there is no level 1 evidence for many disease states. Perhaps a bigger problem is when level 1 evidence is available but ignored.

DİKKATİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM

MESANE KANSERİ KLİNİK EVRELEME pt0 (%) pta (%) ptis (%) pt1 (%) pt2 (%) cta 11.8 17.6 35.3 29.4 5.9 pt3 (%) ctis 6.0 8.4 53.0 6.0 18.1 7.2 1.2 ct1 9.6 3.2 12.2 26.6 22.3 17.0 9.0 ct2 7.2 2.0 5.7 7.9 29.0 39.6 8.7 ct3 4.1 12.2 8.2 67.3 8.2 pt4 (%) ct4 5.4 13.5 81.1 Klinik ve patolojik evre aynı: % 35.6 Patolojik Evre yükselme : % 42.3 Patolojik Evre düşme : % 22.1 Shariat SF et al. Discrepancy between clinical and pathologic stage: impact on prognosis after radical cystectomy. Eur Urol. 2007 Jan;51(1):137-49;

TÜMÖR YAYILIMI Direkt yayılım (En sık) Lenfatik yayılım -Obturator LN a yayılım -External iliak LN a yayılım Hematojen yayılım -Kc % 38 -Akc % 36

İN der ch 1054E 122 K 507 45 RFS 10Yıllı k Lokla Nüks 68 66 7 22 62 50 8 35 Sadec e uzak met tm 788 53 65 59 9 18

ct2 CERRAHİ TEDAVİ T0 (%) Ta/T1/Tis T2 T3 T4 4.3 8 19.8 41.5 26.4 N0 (%) N1 (%) N2-3(%) Nx 61.3 12.7 23.2 2.8

MESANE KANSERİ Cerrahi Lokal İnvaziv tümörlerde altın standart tedavi: 5-Yıllık RFS -Cerrahi : Radikal Sistektomi 5-Yıllık OS 10-yılık RFS 10-yıllık OS % 68 % 66 % 60 % 43 Stein PJ, et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients J Clin Oncol 2001 Feb 1;19(3):666-75.

Up-staging ct2: % -4-73 ct3: KLİN EVRELEME Maclaughin 141 54 n Up stage Understa ge Cheng 105 52 Ficcara 156 Shariat 404 48