Transplantasyonda ATG Kullanımı

Transplantasyonda ATG Kullanımı Dr. Aydın Türkmen İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı 22.10.15 - Antalya

İNDÜKSİYON TEDAVİSİ 1.1: Böbrek transplantasyonu öncesinde veya sırasında immunsupresif tedavilerin kombinasyon şeklinde başlanması önerilmektedir (1A) 1.2: Başlangıç immunsupresif tedavi rejminin bir parçası olarak biyolojik ajanlar ile indüksiyon tedavisinin yapılması önerilmektedir (1A) 1.2.1: IL2-RA ilk seçenek indüksiyon tedavisi olarak önerilmektedir (1B ). 1.2.2: Yüksek immunolojik riski olan böbrek transplantasyon alıcılarında IL2-RA yerine lenfosit baskılayıcı ajanların kullanılması tavsiye edilmektedir (2B). KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009; 9 Suppl 3:S1.

Transplantation 2010;90: 1511 1515

Antibody induction İNDÜKSİYON in adult TEDAVİLERİNİN patients by induction agent ZAMANLA 1, # DEĞİŞİMİ 4 # USA 1. Immunosuppression as identified to OPTN. Available at: http://www.srtr.org/annual_reports/2010/506a_ki.htm, Accessed Sept. 2012.

İmmunizasyon Kaynağı Jurkatt Hücre dizisi Immunization source Jurkat cell line 1 9 (1) 1. Product Monograph ATG-Fresenius, February 2011. 2. FRESENIUS Biotech GmbH, QC Dep., 1996. 3. Pistillo M. P. et al., Transpl. 2002, 73, 1295 1302. 4. Sinha S. K. et al., J. Immunol. 1993, 150, 5311 5320. 5. Rowinski W. et al., Transpl. Proc. 2002, 34, 1622 1624. 6. Hammer C. et al., Annals Transpl. 2001, 6, 17 24. 7. Fang et al., Transpl. 2005, 79, 369 371. 8. Leiter et al. American Journal of Transplantation 2010; 10: 1 8. 9. Popow et al. Transplantation 2012; 93: 32 40.

Immunoadsorption 1 ATG Üretimi 6 1. Product Monograph ATG-Fresenius, February 2011.

ATG T hücre deplesyonu (CDC, apoptoz, direkt toksisite) Aktif T hücrelerine etki T hücre proliferasyon inhibisyonu, Treg indüksiyonu Antijen sunan hücrelerde (APC) deplesyon Lökosit endotel ilişkisini azaltma Direkt antitümoral etki

ATG ile T lenfosit azalmasının mekanizmaları Aktivasyon ile indüklenmis FasL Fas Hücre Ölümü aracılığı ile Hedef Hc apopitoz (AICD) Aktive NK Hc Antikor-Bağımlı Hücre Sitotoksisitesi Hedef Hc (ADCC) Öldürme Kompleman Bağımlı Effektor Hc C1q Komplemean aktivasyonu Lizis Hedef Hc sitotoksisite (CDC) Membrane Atak Kompleksi Direkt Efektor Hc ile öldürme Juliusson G, et al. Bone Marrow Transplant. 2006;37(5):503-510.

T-hücre deplesyonu

Apoptoz ile T hücre deplesyonu ATG lökositlerdeki apoptozu artırırken iskemi sonrası bağ ve kas doku ile endotelde ise azaltır. Bu özellik reperfüze edilen dokulardaki koruyucu etkinliğini destekler. 1. Beiras-Fernandez et al. Transpl Int 2004; 17: 453 457.

Lenfosit alt gruplarının yüzdesi (%) ATG T lenfosit alt gruplarına etkileri Periferik Azalma Merkezi Azalma Guttmann et al 1997 ATG 3 ay sonrası lenfosit alt gruplari 100 80 60 40 20 CD45 CD2 CD3 CD8 CD4 CD25 Starzl et al 2003 ; Tx operasyonu sırasında ATG tedavisini takiben biyopsi yapılmış lenf nodlarında T lenfosit 0 CD16 PRE WI W3 W5 W7 W9 W11 Tedavi Sonrası Hafta (W) ATG Dozu: 1.25 mg/kg (post-tx 10 gün) (French Center) 2.5 mg/kg 1.5 mg/ kg/day (post-tx 5-7 gün) (Canadian Center) Guttmann et al, Transplant Proc 29:24S-26S, 1997 Starzl et al, Lancet 361:1502-1510, 2003

Aktif T lenfositlere etki Concentration in μg/ml necessary to achieve 50 % cytotoxicity ATG-Fresenius normal lenfositleri daha çok korur. 13 1. Shenton et al. Transplantation Proceedings 1994, 26 (6): 3177 3180.

T-reg hücre markerleri up-regülasyonu Grafik, bitte die Grafik legen und folgenden Text klein untern die Grafik, gerne auch als normals Texfeld: MultipleTreg cell markers are expressed on ATG-Fincubated PBMCs. The figure summarizes the average percentage (±SE) of PBMCs stained by antibodies directed against Treg cell surface markers following their 24-h incubation with ATG-F (black bars) or rigg (white bars). ATG T-reg hücre markerlerini indükler. 1. Shimony et al. J Clin Immunol, online October 2011; DOI 10.1007/s10875-011-9599-2.

Miyeloid ve plasmositoid dendritik hücrelerin deplesyonu ATG, CDC yoluyla MDC ve PDC deplesyonu yapar 1. Fang et al. Transplantation 2005; 79: 369 371.

Lökositlerin endotele adezyonu ve dokuya migrasyonunun engellenmesi

ATG nin primer KLL hücrelerine antitümoral etkisi ATG, KLL hücrelerine alemtuzumabdan daha etkin 1. Ayuk et al. Leukemia Research 2008; 32: 1200 1206.

ATG Etki Mekanizmaları 1. Kan ve lenfoid dokulardaki T hücreleri deplesyonu 2. Lökosit endotel ilişkisini düzenleyen anahtar hücre yüzey moleküllerinin düzenlenmesi 3. B hücre dizilerinde apoptoz indüksiyonu 4. Dendritik hücre fonksiyonlarının baskılanması 5. Regülatuar ve natural killer T hücrelerininin indüksiyonu

Solid Organ Transplantasyonlarında ATG Kullanımı Solid Organ Transplantasyonlarında İmmunsupresyon

Tek yüksek doz ATG Hasta Sağkalımı 1. Kaden et al. Ann. Transpl. 2009; 14 (3): 7 17.

Tek yüksek doz ATG Graft Sağkalımı ATG indüksiyonu graft sağkalımında anlamlı iyileşme sağlar 1. Kaden et al. Ann. Transpl. 2009; 14 (3): 7 17.

Transplantasyon sonrası graft fonksiyonları 1. Kaden et al. Ann. Transpl. 2009; 14 (3): 7 17.

1. Kaden et al. Ann. Transpl. 2009; 14 (3): 7 17. Akut rejeksiyon oranları

ATG yüksek doz bolus Güvenlik İnfeksiyon oranlarında artış yok. CMV reaktivasyonu fazla olmasına karşın CMV hastalığı artışı yok. 28 1. Kaden et al. ESOT 2011.

Non-Hodgkin-Lymphoma (NHL) riski ATG de NHL riskine karşı!!! 1. Opelz et al. Transpl 2006; 81 (9):1227 1233.

İndüksiyon Tedavileri Monoklonal OKT3 (Muromonab) anti-cd3 İnterlökin-2 reseptör antikorları Basiliximab (chimeric) Daclizumab (humanized) Rituximab (chimeric) anti-cd20 (+) Alemtuzumab (humanized) anti CD52

Yüksek riskli hastalarda ATG: Graft sağkalımı ATG ve Basiliximab indüksiyonu ile benzer sonuçlar 1. Samsel et al. Ann Transplantation 2008; 13 (1): 32 39. 2. Yang et al. Transplant Immunology 2008; 18: 281 285.

ATG-Fresenius - Basiliximab Standart tedavi Gecikmiş graft fonksiyonunda ve diyaliz ihtiyacında belirgin azalma 1. Kyllönen et al. Transplantation 2007; 84: 75 82.

Etkinlik ve Güvenlik Study results ATG ile daha iyi graft fonksiyonu, CMV infeksiyonunda artış yok 1. Kyllönen et al. Transplantation 2007; 84: 75 82.

Thymoglobulin : 1.5 mg/kg (5 gün) Daha önceki çalışmalara benzer şekilde başlangıçta lök. ve tromb. sayıları Hücre sayıları 14. günde normale geliyor. Brennan et al. N Engl J Med 355(19):1967-1977. 2006

60% P=0.34 Thymoglobulin Basiliximab 50% P=0.54 40% 30% 20% 10% 0% P=0.02 P=0.02 P=0.68 P=0.90 Quad Triple* BPAR Graft Kaybi Olum GGF Thymoglobulin 12 ay sonunda BPAR da %39 Quad = quadruple endpoint, BPAR, graft loss, death, DGF *Triple = Triple endpoint, BPAR, graft loss, death, calculated in an ad hoc analysis Brennan et al. N Eng J Med 355:1967-77, 2006

Thymoglobulin Basiliximab Akut Rejeksiyon 30% 25% P=0.02 25.5% Thymoglobulin Basiliximab 20% 15% 15.6% 10% P=0.005 5% 8.0% 0% BPAR 1.4% Antibody Treated AR Brennan et al. N Eng J Med 355:1967-77, 2006

IL-2Ra Plasebo (71 calisma,10.520 hasta) Fonk graft ile olum %25 (6.ay ve 1. yil) BPAR %28, CMV %19 (1. yil) Erken malignite %64 (6. ay) IL-2Ra ATG (18 calisma,1844 hasta) Herhangi bir zamanda graft kaybi ve klinik rejeksiyon fark BPAR ATG (RR 1.30 %95 CI 1.01-1.67) Malignite ATG %75 (RR 0.25 %95 CI 0.07-0.87) CMV ATG %32 (RR 0.68 %95 CI 0.50-0.93) Serum kreatinin IL-2Ra (MD -11.20 mol/l %95 CI -19.94-2.09)

ATG > Basiliximab GGF ve Akut rej. Ulrich et al. Eur J Clin Invest 2011; 41 (9): 971 978

Randomize, açik etiketli doz ratg (0.5 mg/kg/g) + basiliximab (n=17) Standart doz ratg (2 mg/kg/g) (n=16) KS+CsA+AZA/MMF Hasta (%100 vs %100), graft (%94 vs %100) sag kalimlari benzer. Ates,lokopeni, anemi, CMV reaktivasyonu, transfuzyon unitesi ve tedavi maliyeti dusuk doz ratg+basliliksimab grubunda daha iyi BPAR doz ratg+basiliksimab (n=1) std doz ratg (n=2) Ruggenenti P et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2006 ;1(3):546-54

Morgan RD et al. Transplantation 2012;93: 1179-1188 ALEMTUZUMAB IL-2RA ATG BPAR Alemtuzumab < IL-2RA, Alemtuzumab ratg Graft kaybı GGF Mortalite Alemtuzumab IL-2RA, ratg

ALEMTUZUMAB IL-2RA ATG Maliyet Alemtuzumab < ATG-F < IL-2RA < ratg

ATG Kullanımda dikkat edilmesi gerekenler Günlük kan sayimi takibi Doz ayarlamasi Laboratuar Parametreler Doz duzenleme Lokosit 3 Trombosit 75.000 Degisiklik yok Lokosit 2-3 Trombosit 50-75.000 %50 azaltin Lokosit < 2 Trombosit < 50.000 Uygulamayin Hasta ratg induksiyonun son dozu ise düşük lök/trombosit degerleri dahi olsa genellikle yukardaki doz degisikliklerinden muaf tutulur. Doz azaltmadan veya atlamadan önce konfirme edilmeli CD3 sayımı ile de tedavi monitorize edilebilir

IL-6 (pg/ml) TNF (pg/ml) ATG Sitokin Salınımı Guttmann et al (1997) ATG infüzyonu sonrası ilk 24 saatte periferik kan sitokinlerinden TNF and IL-6 düzeylerinde geçici yükselme olmaktadır. TNF ve IL-6 tepe düzeyleri infüzyona başladıktan yaklaşık 3 st sonra görülür. Bu çalışmada IL-1 ve IFNγ gibi diğer sitokinlerde artış gözlenmemiştir. 1600 1200 800 400 0 4000 3000 2000 0 6 12 18 24 30 mean +95% CI -95% CI 36 42 48 Periferik kan sitokinleri (TNF and IL-6) Thymoglobulin sonrası ilk 24 st de yükselir. 1000 0 0 6 12 18 24 30 Time (hours) 36 42 48 Guttmann et al, Transplant Proc 29:24S-26S

Akut ATG Kullanımı Yan Etkileri Sitokin salınım sendromu Anafilaksi, ateş, titreme,taşikardi, dispne Bulanti, kusma,diyare, karın ağrısı, Hipo-, hipertansiyon, halsizlik, baş ağrısı Ağır rx Kardiyopulm. Disfonksiyon (Hipotansiyon, pulm. ödem, MI, taşikardi) Hemolitik anemi, tromboz, trombositopeni, nötropeni Geç komplikasyonlar Serum Hastalığı (5-15 gün sonra) (ateş,döküntü, İnfeksiyonlar myalji, artralji) İnfüzyonu durdur Epinefrin

Plazmaferez ATG Klirensini Etkileyen Faktörler Her plazma değişimi sonrası kan ATG düzeyi ort %59.8±13.9 ve aktif IVIG ATG düzeyleri ort %56.8±17.1 azalır. IVIG ve ATG birlikteliğinde ilaç etkileşimi bilinmemektedir Diyaliz globulin prot. genellikle diyaliz ile uzaklaştırılamaz, ancak nonspesifik bazı proteinlerin diyaliz membranına bağlanması teorik olarak mümkündür Tam doz ratg nin diyaliz sonrası uygulanması önerilmektedir. Gloor, et al. AJT 2003;3:1017-23. Akalin, et al. Transplantation 2003;76:1444-7. Gallay et al. Clin Transplant 2004;18:327-31.

Hipersensitivite ATG Kontraendikasyonları Tedavi altında olmayan bakteriyal, viral, mikotik ve/veya paraziter enfeksiyonlar Ciddi trombositopeni (<50.000),lökopeni (<2000) Malign tümörler Karaciğer yetmezliği (koagülasyon parametrelerinin yakın izlemi gereklidir) Kardiyovasküler hastalıklar (Hipotansiyon, kardiyak dekompanzasyon) Canlı aşı infüzyon döneminde yapılmamalıdır. HIV, HBV, HCV zarflı virusları ve parvo virus B19 transmisyonu bildirilmiştir. Gebelerde kullanımı???

SONUÇ Renal tx da indüksiyon tedavisi yapılmalıdır (Evre 1A) İki haplotip uyumlu canlı nakillerde indüksiyon tedavisi verilmeyebilir Riskli hastalarda indüksiyon tedavisi için ratg tercih edilmelidir (Evre 1B) Düşük riskli hastalarda basiliksimab uygun seçenek olarak kullanılabilir Yüksek riskli hastalarda alemtuzumab alternatif olabilir

Türk Nefroloji Derneği Transplantasyon Nefrolojisi Yoğun Eğitim Programı Transplantasyon Nefrolojisi - Pratik ve Teorik Yoğun Eğitim Programı Mart ve Kasım aylarında Bir hafta süreli Üç büyük merkezde Bir merkez için en fazla 2-4 katılımcılı Türk Nefroloji Derneği nin sponsorluğunda Başvurular her yıl 1-31 Ocak tarihleri arasında yapılacak ve Ayrıntılar Aralık 2015 de TND sitesinde yayınlanacaktır

08.30-09.30 09.30-10.30 11.00-12.00 12.00-13.30 13.30-14.30 14.30-15.30 Saat Pazartesi Salı Çarşamba Perşembe Cuma Sabah viziti Sabah viziti Sabah viziti Sabah viziti Sabah viziti Teorik 1; Tx e hazırlık Teorik 2; Tx immunolojisi Poliklinik Teorik 7; Posttx infeksiyonlara genel yaklaşım Poliklinik Poliklinik Poliklinik Tx Konseyi Poliklinik Poliklinik Yemek Yemek Yemek Yemek Yemek Teorik 3; Tx cerrahisi ve erken dönem cerrahi sorunlar Teorik 4; İmmunsupressif ilaçlar Teorik 5; Postop erken dönem medikal komplikasyonlar Teorik 6; Akut rejeksiyon tanı ve tedavisi Kliniko-patolojik toplantı Teorik 8; Renal allograft patolojisi Poliklinik Teorik 9; Posttx özel infeksiyonlar, tbc, CMV, BKV Teorik 10; Posttx uzun dönem komplikasyonlar GENEL DEĞELENDİRME 15.30 16.30 Akşam viziti Akşam viziti Akşam viziti Akşam viziti Akşam viziti

TEŞEKKÜRLER