Lokal İleri Evre Akciğer Kanserinde PET/BT Prof. Dr. Berna Değirmenci Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı Türk Akciğer Kanseri Derneği Sempozyumu, Pamukkale, 5-8 Kasım 2009
Protokol 4-6 saat açlık (AKŞ <200 mg/dl) PET/BT Oral kontrast F-18 FDG enjeksiyonu 0 dk 30 dk PET/BT için pozisyonlama Topogram ve BT çekimi PET Çekimi 1 30 1 35 1 50
Flor-18 FDG Vasküler kompartman Metabolikkompartman F-18 FDG Kapiller membran hekzokinaz G-6-P glikojen G-1-PO4 Glukoz Glukoz metabolizması Glukoz hücrenin proliferasyonu ve G-6-PO4 canlılığı ile doğrudan ilişkili F-6-PO4 Protein kinaz inhibitörlerinin ( protein kinaz Akt) tümör glukoz metabolizmasının regülasyonu CO2+H2O üzerindeki anahtar rolü hekzokinaz F-18 FDG F-18 FDG-6-PO4 fosfataz
Flor-18 FDG Lezyonun glukoz kulanımını ve metabolik aktivitesini gösteren bir radyofarmasötik. Tümör için spesifik bir ajan değil. Yanlış negatif (küçük or hipometabolik lezyonlar) ve yanlış pozitif (benign ancak hipermetabolik lezyonlar) sonuçlara dikkat!
Yanlış negatif: -Küçük SPN -Bronkoalveolar ca -Müsinöz adenoca -Karsinoidler -Neuroendocrine large cell Yanlış pozitif: - Granülamötöz hastalıklar -Tüberküloz -Bakteriyal enfeksiyonlar -Fungal enfeksiyonlar -Silikosis -Kahverengi yağ dokusu (Brown fat)
Standardized Uptake Value (SUV) SUV= Mean ROI activity (MBq/ml)/Injected dose(mbq)/body weight (gr) x 1/decay factor of F-18 SUVmax SUVmax, SUVmean, SUVvolume : body weight, body surface area, leanbody weight, blood glucose level.
Standardized uptake value-based evaluations of solitary pulmonary nodules using F-18 fluorodeoxyglucose-pet/computed tomography SUVmax, SUVmean,SUVvol, SUVpvc, SUVlbm, SUVbsa, SUVglu SUVmax en güvenilir yöntem. SUVmax-bsa en yüksek duyarlılık, özgünlük ve doğruluğa sahip.(%81, %80, %81) SUV nin BT deki volüme göre hesaplanması duyarlılığı ve özgüllüğü artıramadı. Degirmenci B, et al Nucl Med Commun 29 (7): 173-177, 2008
Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) Evreleme RT alanının saptanması Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi (İndüksiyon, kür amaçlayan veya semptoma yönelik) Nüksün değerlendirilmesi Prognostik bilgi elde edilmesi
Vaka 1 65 yaşında erkek hasta, Sağ akciğerde BT ile indeterminate nodül Malign?
Skuamöz hücreli karsinom PT2N0
Vaka 2 31 yaşında erkek hasta BT: Sağ akciğer orta zonda düzgün sınırlı 20 mm çaplı nodül Malign?
Pulmoner Blastom (fetal tipte adenokarsinom+blastomer stromal komponentler) PT2N0
Evreleme - 1 M1 N0-3 T1-4 IV - 3 M0 N3 T1-4 - 7 M0 N0-2 T4 IIIB 23 13 M0 N2 T1-3 25 9 M0 N1 T3 IIIA 38 22 M0 N0 T3 39 24 M0 N1 T2 IIB 55 34 M0 N1 T1 IIA 57 38 M0 N0 T2 IB 67 61 M0 N0 T1 IA Patolojik evreleme (%) Klinik evreleme (%) TNM ISS Evre 5 yıl yaşama oranı
Mediastinal evreleme ve PET (meta-analizler ve sistematik review) Dwamena ve ark., 29 makale, 2226 hasta, 14 çalışma (514 hasta) PET, 15 çalışma (1712 hasta) BT. Radiology,213:530-536,1999. Hellwig ve ark., 20 makale, 1292 hasta PET, 19 çalışma (1268 hasta) BT. Pneumonologie, 55:367-77, 2001. Toloza ve ark.,38 makale, 18 çalışma (1045 hasta) PET, 20 çalışma (3438 hasta) BT. Chest, 123:137S-46S, 2003. Gould et al, 39 makale, 32 çalışma (1659 hasta) PET, 23 çalışma (1119 hasta) BT. Annals of Int Med 139:879-892 Gerard A. Silvestri et al, 5111 hasta,chest. 2007; 132:178S- 201
Mediastinal evreleme Araştırmacı Duyarlılık FDG- PET Özgünlük Doğruluk Duyarlılık BT Özgünlük Doğruluk Dwamena 0.79 0.91 0.92 0.60 0.77 0.75 Hellwig 0.88 0.92 0.91 0.65 0.76 0.73 Toloza 0.84 0.89-0.57 0.82 - Gerard A. Silvestri 0.74 0.85 0.51 0.86
Median duyarlılık Median Özgüllük ROC eğrisinde median özgüllüğe karşı gelen duyarlılık ROC eğrisinde median duyarlılığa karşı gelen özgüllük Pozitif test LHR Negatif test LHR BT (1119 hst, 23 çalışma) 61(50-71) 79(66-89) 59 78 2,8 0,5 PET (1959 hst, 32 çalışma) 85(67-91) 90(82-96) 81 86 8,1 0,2 BT de büyük lenf nodu (214 hst, 12 çalışma 100 (90-100) 78 (68-100) 91-4,1 0,1 BT de normal lenf nodu(479 hst, 14 çalışma 82 (65-100) 93 (92-100) 75 90 10,7 0,3 Gould et al, Ann Int Med, 139:879-92, 2003
N2-N3 tutulumu ve PET 72 hasta %15 hastada beklenmeyen toraks dışı metastaz NPV ve PPV PET için %71 ve %83 Mediastinoskopi için %92 ve %100 NPV: N1 PET (+) ve santral yerleşimli tm lerde %17 N1 PET (-) ve periferik yerleşimli tm lerde ise %96 %46 oranında mediastinoskopi gereksinimi azalmış Verhagen et al, Lung cancer, 44:175-181, 2004
PET/BT nin katkısı (?) 129 hasta. PET/BT ve PET bulguları karşılaştırılmış. Evre I :%53 vs %33 p:0.03 Evre II: %70 vs %36 p:0.04 T : %70 vs %47 p:0.001 N2: %96 vs %93 p: 0.01 N1: %90 vs %80 p: 0.001 4R,5,7, 10L ve 11 daha duyarlı 7 ve 11 de daha doğru 4R, 4L, 5, 7 ve 11 PPV yüksek Cerfolio et al. Ann Thorac Surg, 78:1017-23, 2004
PET ve toraks dışı metastaz Araştırmacı Bury et al Lewis et al McManus et al Marom et al Pietermanet al Saunders et al Stroobants et al Walk et al Weder et al Hasta sayısı 109 34 167 100 102 97 144 99 100 Toraks dışı lezyon (%) 6 29 19 9 11 17 5 11 15
PET in hasta yönlendirmesine katkısı Araştırmacı Hasta sayısı Evre değişikliği Tedavi değişikliği (%) (%) Bury et al 109 34 25 Hicks et al 153 43 35 Hoekstra et al 57 30 19 Lewis et al 34-41 Pieterman et al 102 62 - Saunders et al 97 27 37 Schmucking et al 63-52
Vaka 3 67 yaşında kadın hasta BT: Sağ akciğer üst lobda kitle Biyopsi: KHDAK Evreleme Operasyon yapılabilir mi?
Vaka 4 65 yaşında kadın hasta, 5-6 aydır kuru öksürük yakınması BT:Her iki akciğerde multiple nodüller, sol hiler kitle formasyonu Primer akciğer ca?
ACCP Evidence- Based Clinical Guidelines Bilinen akciğer kanserli veya akciğer kanseri şüphesi olan hastalarda karaciğer ve adrenal glandı da içerecek şekilde kontrastlı BT yapılması önerilir. (Grade 1B) BT de mediastende 1 cm nin üzerinde LN varsa cerrahi öncesi mediastinal örnekleme yapılmalıdır.(grade 1B) Klinik olarak IA ve küratif cerrahi düşünülen hastalarda mediastinal ve ekstratorasik metastaz değerlendirmesi için PET görüntülemesi önerilir. (Grade 2C) Klink olarak IB ile IIIB arasında evrelenen ve küratif tedavi şansı olan hastalarda mediastinal ve ekstratorasik metastaz değerlendirmesi için PET görüntülemesi önerilir. (Grade 1B) PET görüntülemede mediastende anormal lenf nodu izlenen hastalarda primer tümörün cerrahi rezeksiyonu öncesi örnekleme önerilir. (Grade 1B) Silvestri et al, Chest 132:178S-201S, 2007
ACCP Evidence- Based Clinical Guidelines Akciğer kanseri şüphesi olan veya tanı almış ancak küratif tedavi düşünülen vakalarda, mediastinal evreleme için MRI önerilmemektedir. MRI superior sulcus veya brakial pleksusun tutulumunun değerlendirilmesi için önerilir. (Grade 1B) Klinik muayenede metastaz şüphesi olan hastalarda semptom ile ilgili alana yönelik ( beyin BT/MRI,, PET veya kemik sintigrafisi, abdominal BT) yapılması önerilir. Grade 1B Klinik evresi IIIA ve IIIB olan hastalarda, semptom olmasa bile ekstratorasik metastaz değerlendirmesi için ( beyin BT/MRI, PET veya kemik sintigrafisi, abdominal BT) yapılması önerilir. Grade 2C Silvestri et al, Chest 132:178S-201S, 2007
FDG-PET Tümörün canlı tümör hücre densitesi, proliferasyon oranı, agresifliği ile ilişkili bir Kanıta Dayalı metobolik parametredir.
F-18 FDG PET in RT volümüne etkisi GTV volümünde artma: -CT de normal büyüklükteki infiltratif LN larının PET ile gösterilmesi -Akciğerde metastatik odağın gösterilmesi GTV volümünde azalma: -Tümöre komşu atalektatik ve konsolidasyon alanların dışlanması.
F-18 FDG PET in RT volümüne etkisi Araştırmacı Vaka sayısı Yöntem GTV üzerine etki Giraud et al 12 CT ile coregistered CT-PET 5/12 (%42) Herbert et al 20 Görsel 6/20 (%30) Kifffer et al 15 Görsel 7/15 (%47) Nestle et al 34 Görsel 12/34 (%35) Mah et al 23 CT ile coregistered PET-CT 5/23 (%22) Munley et al 35 CT ile coregistered PET-CT 12/35 (%35) Vanuytsel et al 73 CT ile coregistered PET-CT 45/73 (%62) Erdi et al 11 CT ile coregistered PET-CT 9/11( %81) Bradley et al 26 CT ile coregistered PET-CT 14/24 (%58)
F-18 FDG PET ile planlamanın tedavi 21 N2-N3MO KHDAK etkinliği 3D conformal tedavi, 60 Gy 30 fraksiyonda CT ve PET-CT PTV Akciğer, özafagus ve spinal kord dozları dikkate alınarak maksimum tolere edilebilir dozlar Tumor kontrol olasılığı hesaplaması Doz-cevap eğrileri modelleme Van Der Wel Int J Rath Oncol Biol Phys 61(3): 649-665, 2005
F-18 FDG PET ile planlamanın tedavi etkinliği Parametreler CT RT planlaması PET-CT RT planlaması GTV (LN) Ozefagus V 45 Ozefagus V 55 13.7±3.8 cm 3 %45.2±%4.9 %30.6±%3.2 9.9±4.0 cm 3 p:0.01 %34 ±%5.8 p:0.003 %21.9±%3.8 p:0.004 Ortalama ozefagus dozu 29.8±2.5 Gy 23.7±3.1Gy p:0.004 Akciğer V 20 Ortalama akciğer dozu %24.9±%2.3 14.7±1.3 Gy %22.3±%2.2 p:0.012 13.6±1.3 Gy p:0.004
F-18 FDG PET ile planlamanın tedavi etkinliği CT ile planlamada doz 56.0±5.4 Gy ; PET-CT ile planlamada doz 71.0 ±13.7 Gy Tümorü kontrol etme olasılığı: CT ile planlamada %14.2 PET-CT ile planlamada %22.8 Van Der Wel et al. Int J Rath Oncol Biol Phys 61(3): 649-665,2005
Exclusion of elective nodal irradiation is associated with minimal elective nodal failure in non-small cell lung cancer PET-BT ile evrelendirilmiş ve 3D-KRT tedavi ile kür amaçlı tedavi almış 115 hasta içeren cohort çalışma, Hastalar lokal rekürrens, yaşam süresi ve uzak metastaz olasılığı açısından izlenmiş : (Median izlem süresi: 18 ay (3-44 ay)). Evre IIIA/B hasta grubunda (88 hst), IFF, any ENF, izole ENF ve uzak metastaz sıklığı sırasıyla 23 (26%), 3 (9%), 1 (1.1%) ve 36 (40.9%). Evre IA/IB hasta grubunda( 22 hst) aynı oranlar sırasıyla 3 (13.6%), 1(4.5%), 0 (0%), ve 5 (22.7%), Hastalık tutulumu olmadığı düşünülen lenf nodu istasyonlarının profilaktik olarak ışınlanmadığı hasta grubunda, herhangi bir ENF için rekürrens oranı 4.3%, izole ENF 1.7%. SUV 13.8 ve üzerinde olan LN larında IFF %100, altında olanlarda ise %15. Özellikle mediastende yüksek SUV değerine sahip LN larına etkin dozun verilmesi çok önemli PET-BT rehberliğinde yapılan 3D-KRT ile tutulu LN alanlarını ışınlamak ENF olasılığını minimale indirmektedir. Sulman PE et al., Radiation Oncology 4:5; 2009
Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi WHO kriterleri Tümörün aksiyal planda birbirine dik en uzun iki çapını(bidimensional) ölçerek tümör boyut değişiklikleri Tümör çapında %50 azalma tedavi yanıtı açısından anlamlı. Hazelton T, Semin Roentgenol 40:182-192,2005
Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi RECIST ( Response evaluation Criteria in Solid Tumor) Aksiyel planda ölçülen da en uzun çapını (undimensional) ölçerek tümör boyut değişiklikleri Tam yanıt : Tüm lezyonların yok olması Parsiyel yanıt: Lezyon çapında ( lezyonların çaplarının ortalamalarında) %30 azalma. Lezyon küresel ise % 50 azalma. Progresif hastalık : Lezyon çapının ( lezyonların çaplarının ortalamalarında) % 20 oranında artma ve yeni (bir veya daha fazla sayıda) lezyonların ortaya çıkması Stabil hastalık: Tümör çapında değişiklik olmaması veya progresif hastalık kriterlerinin bulunmaması Hazelton T, Semin Roentgenol 40:182-192,2005
Tedavi yanıtı değerlendirme kriterlerinde neden revizyon gerekiyor? Standardizasyon sorunu ( interobserver ve intraobsever uyumsuzluğu) Fibrosis, effüzyonlar, atalektazi, radyasyon pnömonisi yapısal değişiklikler Lenf nodlarında boyut ile hastalık arasındaki uyumsuzluk Hücresel ve fonksiyonel yanıt ile yapısal değişiklikler arasındaki zamansal fark Rosenzweig K et al. Seminars in Radiation Oncol 14:322-325
WHO ve RECIST kriterleri ile değerlendirilmiş tedavi yanıtı ile histopatolojik yanıt, tümör canlılığı ve hasta yaşam süresi arasındaki zayıf korelasyon ortaya çıkıyor. Ratain MJ. Phase II oncology trials : Let s be positive. Clin Cancer Res 11. 5661-5662, 2005 Vanskeenkiste J et al. Lancet Oncol 5. 531-540, 2004
PET tedavi yanıtı değerlendirmede yeni bir parametre olabilir mi? Optimum radyonüklid seçimi, görüntüleme zamanı ve protokolü nedir? Tedavi yanıtı değerlendirme yöntemleri nelerdir? (Görsel- SUV?) Histopatolojik yanıtı predikte etmede başarısı nedir? Tümör yanıtı ve yaşam süreleri arasındaki ilişki nedir?
FDG PET Tedavi Yanıtı Değerlendirme Kriterleri Tam metabolik yanıt: Anormal FDG tutulumu yok. SUV değerinde %80 nin üzerinde azalma Parsiyel metabolik yanıt: FDG tutulumunda kayda değer azalma, SUV değerinde en az %20 oranında azalma Stabil hastalık : FDG tutulumunda ve SUV değerinde değişiklik yok Progresif hastalık : FDG tutulumunda belirgin artma, SUV değerinde yükselme ve yeni odakların ortaya çıkması
18F-FDG PET for assessment of therapy response and preoperative re-evaluation after neoadjuvant radio-chemotherapy in stage III non-small cell lung cancer Evre III KHDAK 70 hasta, Bazal ve Neoadjuvan KT-RT sonrası 2. haftada F-18 FDG PET. Testin doğruluk değerleri ve prognostik bilgi değeri. Vizüel ve SUVavg değerleri, yaş,cinsiyet, operasyon, evre (T ve N) ve histolojik tip. Sens. Spesf. Doğruluk Rezidüel canlı tümör dokusunu saptamada %94.5 %80 %91 Lenf nodu metastazını saptamada %77 %68 %73 Eschman et al, Eur J Nucl Med 34:463 471, 2007
Eschman et al, Eur J Nucl Med 34:463 471, 2007
Time Course of Early Response to Chemotherapy in Non Small Cell Lung Cancer Patients with 18F-FDG PET/CT Nahmias et al, J Nucl Med 48 744-751,2007
Nahmiaas et al, J Nucl Med 48 744-751,2007
When is it Best to Repeat a 2-Fluoro-2-Deoxy-D Glucose Positron Emission Tomography/Computed TomographyScan on Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Received Neoadjuvant Chemoradiotherapy? 109 KHDAK hastasının değerlendirildiği seride; Neoadjuvan KT ve RT sonrası yeniden evreleme için ROC analizi overal accuracy ve N2 restaging için optimum zaman tedavinin bitiminden 1 ay sonra olarak bildirilmektedir. Cerfolio RJ, Ann Thorac Surg 84:1092 7, 2007
Positron Emission Tomography Is Superior to Computed Tomography Scanning for Response-Assessment After Radical Radiotherapy or Chemoradiotherapy in Patients With Non Small- Cell Lung Cancer 73 KHDAK li hasta Tedavi öncesi ve radikal RT (10) ve KRT (63) sonrası median 70 gün sonra FDG-PET ve BT (WHO kriterleri). Median survival 2 yıl. Tedaviye yanıtı değerlendirmede hastaların sadece %40 ında FDG-PET ve BT benzer bulgular gösteriyor. FDG-PET BT Tam yanıt 34 10 Parsiyel yanıt 27 37 Yanıt yok(stabil) 2 9 Progresif hastalık 10 9 Değerlendirilemeyen 0 6 Mac Manus et al, J Clin Oncol, 21: 1285-1292, 2003
Positron Emission Tomography Is Superior to Computed Tomography Scanning for Response-Assessment After Radical Radiotherapy or Chemoradiotherapy in Patients With Non Small-Cell Lung Cancer FDG-PET ve BT bulguları yaşam süresi ilişkili. FDG-PET ile yanıt; BT bulguları, performans durumu, kilo kaybı ve evre ile birlikte değerlendirildiğinde, yaşam süresi açısından bağımsız bir prognostik faktör. Mac Manus et al, J Clin Oncol, 21: 1285-1292, 2003
Metabolic (FDG-PET) response after radical radiotherapy/chemoradiotherapy for non-small cell lung cancer correlates with patterns of failure 88 KHDAK lı hasta. Radikal KRT (73) ve RT (15) hasta. Tedavi öncesi ve median 70 gün sonra FDG-PET ve BT. Median izlem süresi 35 ay. Tam metabolik yanıt (TMY), parsiyel metabolik yanıt (PMY), Stabil metabolik yanıt (SMY) ve progresif metabolik hastalık (PMH). TMY PMY,SMY,PMH 1 yıllık yaşam %93 %47 2 yıllık yaşam %62 %30 Median yaşam süresi 31 ay 11 ay Tam metabolik yanıt alınamayan hastalarda lokal nüks ve uzak metastaz oranı yüksek Mac Manus et al, Lung cancer 49:95-108, 2005
Vaka 5 52 yaşında erkek hasta BT: Sağ akciğer orta lobda 5 cmlik kitle ve mediastende 1,5 cmlik LN Bronkoskopi: Şüpheli KHAK 2 kür KT ve sonrası tanı? Operabilite?
SUVmax: 11.2 SUVmax: 7.5 SUVmax: 11.5 Büyük hücreli undiferansiye karsinom, PT3 N1
Vaka 6 55 yaşında erkek hasta, öksürük yakınması BT:Sol akc üst lob posterior segmentte hiler komponentli çevresel infiltrasyon gösteren 4x4x2,5 cm lobüle konturlu kitle Bronkoskopi: benign sitoloji Malignyite? Evreleme?
SUVmax: 10.7
SUVmax: 10.1
SUVmax: 4,5
Vaka 7 65 yaşında erkek hasta KHDAK az diferansiye adeno ca 6 kür KT Tedavi yanıtı?
De Geus Dei et al, Cancer 110:1654-64,2007
[18F] fluoromisonidazole and [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomographyin response evaluation after chemo-/radiotherapyof non-small-cell lung cancer: a feasibilitystudy KHDAK li 8 hasta, KT ve RT sonrası (gemcitabine (1200 mg/m2) ve vinorelbine (30 mg/m2) ardından radio- (2.0 Gy/d; total dose 66.0 Gy) ve gemcitabine (300 500 mg/m2) FMISO PET ve FDG PET.( 3 gün önce ve KT den 2 hafta sonra) Tümörün oksijenasyonu ve glukoz metabolizması Tedavi sonrası FMISO ve FDG tutulumunda azalma tedaviye olumlu yanıtın bir göstergesi olabilir. Tedavi öncesi FMISO tutulumunun yüksek olması ile tedavi yanıtı arasında bir korelasyon yok.
Nüks hastalıkta FDG-PET Araştırmacı Hasta no Referans Sensitivite Spesifisite Patz et al 28 Histoloji ve izlem %97 %100 Duhaylongsod et al 16 Histoloji ve izlem %100 - Frank et al 12 Sitoloji ve izlem %100 %89 Inoue et al 29 Histoloji ve izlem %100 %62 Burry et al 78 Histoloji ve izlem %100 %92 Ukena et al 33 Histoloji ve izlem %97 %83 Lee et al 41 izlem %98 %67
F-18 FDG PET/BT Kime ve ne zaman? BT de 1 cm den büyük, şüpheli SPN li hastalarda metabolik aktivitenin saptanması, Küratif tedavi düşünülen ( cerrahi veya RT) tüm hastalarda tedavi öncesi evreleme ve RT alanının belirlenmesi,
F-18 FDG PET/BT Kime ve ne zaman? Neoadjuvan KT sonrası operabiliteyi yeniden değerlendirme ve yeniden evreleme; en erken 2 hafta, ideali 1 ay sonra, KT RT sonrası yanıt değerlendirme ve yanıta göre yeni bir tedavi rejimi düşünülüyorsa; KT sonrası en erken 2 hafta ve RT sonrası 2-3 ay sonra,
F-18 FDG PET/BT Kime ve ne zaman? Progresyon düşündürecek bir semptom ortaya çıkmış ve konvansiyonel yöntemlerle bulunamamışsa, Akciğerde metastatik olduğu düşünülen nodüller var ve primer araştırılıyorsa,