DERLEME Hiperlipidemi Tedavisinde Destekleyici Ajanlar Çağrı YAYLA a Emel UZUNOĞLU KARAGÖZ b a Kardiyoloji Kliniği, Türkiye Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara b Tıbbi Mikrobiyoloji AD, Giresun Üniversitesi Tıp Fakültesi, Giresun Ya zış ma Ad re si/cor res pon den ce: Çağrı YAYLA Türkiye Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kardiyoloji Kliniği, Ankara, TÜRKİYE cagriyayla@gmail.com ÖZET Hiperlipidemi, yaygın bir hastalık olan ve çeşitli faktörlerden kaynaklanan metabolik sendromun önemli bir bileşenidir. Hiperlipidemi, özellikle diabetes mellitus ve hipertansiyon gibi diğer yaygın hastalıklarla birlikte bulunduğunda, kardiyovasküler morbidite ve mortalite artışına neden olan önemli bir hastalıktır. Hiperlipidemi tedavisinde statin başta olmak üzere birçok ilaç kullanılmaktadır. İlaçların yanında kolesterol seviyesini düşürmek amacıyla bir çok destekleyici ajan kullanılmaktadır. Bunlar arasında en sık kullanılan omega-3 yağ asitleri, kabuklu yemişler, çeşitli bitkisel ürünler ve probiyotiklerdir. Bu derlemede bilimsel kanıtlara dayanarak hiperlipidemi tedavisinde destekleyici ajanlardan bahsedilecektir. Anahtar Kelimeler: Fitoterapi; diyet; hiperlipidemiler; probiyotikler ABSTRACT Hyperlipidaemia is a common disease and is the most important component of the metabolic syndrome caused by various factors. Hyperlipidemia, when combined with other common diseases such as diabetes mellitus and hypertension, increase the cardiovascular morbidity and mortality. Many drugs especially statins are used in the treatment of hyperlipidemia. Many supportive agents are used to lower cholesterol levels, in addition to drugs. The most common of these are omega-3 fatty acids, nuts, various herbal products, and probiotics. In this review, supporting agents in the treatment of hyperlipidemia will be discussed on the basis of scientific evidence. Key Words: Phytotherapy; diet; hyperlipidemias; probiotics :50-6 Cop yright 2016 by Tür ki ye Kli nik le ri ünümüzde, kardiyovasküler komplikasyonlar morbidite ve mortalitenin başlıca nedenleri olarak kabul edilmektedir. Kardiyovasküler hastalıklara bağlı ölüm oranı 1990 yılında 17,5 milyon iken 2015 yılında 20 milyon civarında olacağı tahmin edilmektedir. 1 Düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL-C) serbest radikalleri, homosistein ve nikotin gibi ajanlar kardiyovasküler mortalitede önemli etkenler olarak bilinmektedir. Diabetes mellitus ve hipertansiyon gibi diğer yaygın hastalıklar ile kombine edildiğinde morbidite ve mortalite artmaktadır. Aterosklerotik plak oluşumunda intimada LDL-C birikimi, LDL-C oksidasyonu, okside olmuş düşük yoğunluklu lipoproteinlerin makrofaj çöpçü reseptörleri aracılığıyla hücre içine alımı rol oynar. 2 50
Koroner arterlerin blokajı arttıkça ve daralma ciddileştikçe anjina gibi semptomlar görülmeye başlar. Kan pıhtısı genellikle damarın düzensiz yüzeyleri üzerinde gelişir, sonrasında bu pıhtı ilerleyerek damarın distal kısmına giden kan akımını bloke eder. Miyokard infarktüsü ve serebral emboli sıklıkla bu kan pıhtıları yüzünden olmaktadır. Ayrıca, aterosklerotik damarlar genellikle zayıftır ve kolay rüptüre olabilir. Ateroksleroz gibi hastalıklarda en önemli tedavi bu durumu önlemektir. Bu nedenle, doymuş yağ tüketiminin azaltılması, sigarayı bırakma ve aerobik egzersiz gibi geleneksel yaşam tarzı değişikliklerine odaklanılmaktadır. Hiperlipidemi tedavisi bitkisel ürün pazarında oldukça önemli bir payı içermektedir. Bitkisel ürünler ve gıda takviyelerinin çoğunun küçük boyutlu çalışmalarla desteklenen antilipidemik etkileri görülmekle birlikte bu sonuçların bir kısmının büyük ölçekli çalışmalarla doğrulanmaması, etkin form ve dozlarının tespit edilmemiş olması, ilaç etkileşimlerinin fazla olması ve potansiyel yan etkilerinin mevcudiyeti nedeniyle dislipidemi tedavisinde kullanımları kısıtlıdır ve net olarak tavsiye edilmemektedir. 3 Bu derlemede hiperlipidemi tedavisinde destekleyici olarak sıklıkla kullanılan diyet, bitkisel gıdalar ve probiyotiklerden bilimsel yayınlar ışığında bahsedilecektir. Omega-3 Yağ Asitleri ve Balık Yağı Yüksek oranda omega-3 (n-3) poliansatüre yağ asidi içeren besin maddelerini tüketen toplumlarda (İnuit halkları gibi) kalp hastalığı daha az sıklıkta görülmektedir. Bu durum balık yağlarının olası yararına olan ilgiyi artırmıştır. Omega-3 yağ asitleri preparatları içerisinde eikosapentaenoik asit (EPA) ve dokosahekzaenoik asit (DHA) bulunur. Antilipidemik açıdan hem EPA, hem de DHA nın trigliserit azaltıcı etkileri bulunmaktadır. Kardiyoprotektif etki için düşük (yaklaşık 1 g/gün) Omega- 3 yağ asidi düzeyi yeterli olmaktadır. Daha yüksek doz kullanımında kanamaya eğilim olabilmektedir. Yüksek dozda (>6 g/gün) balık yağı konsantrelerinin trigliserit düzeylerini azalttığı gösterilmiştir. 4 Statinlerle, fibratlarla ve gebelikte kullanımında sakınca yoktur. Kabuklu Yemişler Küçük çaplı randomize çalışmalar çoklu doymamış yağ asitleri bakımından zengin olan cevizin, serum lipidleri üzerinde yararlı bir etkiye sahip olduğunu göstermiştir. 5,6 Bir çalışmada Akdeniz diyeti ile toplam kalorinin %35 inin cevizden karşılandığı farklı bir diyet karşılaştırılmıştır. Total kolesterol düzeyinde %4, LDL-C düzeyinde %6 azalma saptanmıştır. 5 PREDIMED çalışmasında, 30 g kabuklu yemiş (15 gr ceviz, 7,5 g fındık ve 7,5 g badem) içeren bir akdeniz diyeti total kolesterol, LDL-C ve trigliserit düzeylerinde azalma sağlamıştır. 7 Çay Yedi randomize çalışmanın verilerinden elde edilen bir metaanalizde, çay tüketiminin LDL-C seviyesini azalttığı gösterilmişken HDL-C düzeyinde herhangi bir değişiklik bulunmamıştır. 8 Özellikle lipid düzeylerine ilişkin olmasa da, Japonya dan gözlemsel bir çalışmada, yeşil çay tüketimi ile tüm nedenlere bağlı mortalite ve kardiyovasküler mortalite ile ters ilişkili olduğu bulunmuştur. 9 Lipid Düşürücü Bitkiler Geleneksel hiperlipidemiyi tedavi etmek için farklı ilaçlar kullanılmaktadır ve bunda şifalı bitkilerin rolü önemlidir. Geleneksel tıpta kullanılan şifalı bitkiler ve besin takviyeleri üzerinde yapılan araştırmalar lifli gıdalar, vitaminler, flavonoidler, steroller ve diğer antioksidan bileşiklerin LDL-C seviyesini düşürdüğünü ve LDL-C oksidasyonunu önlediğini, serbest oksijen radikallerini ortadan kaldırdığını, muhtemelen bağışıklık sistemi ve metabolik bozukluklar üzerine etkisiyle hastalığın gelişimini engelleyebildiğini göstermiştir. 10,11 Cynara cardunculus (Enginar) Enginar, karaciğer ve safra uyarıcısı olarak etkilidir. Enginarın yaprakları diüretik etki gösterir, ayrıca safranın serbestleşmesi için karaciğerden safra akışını uyarır. Enginar yaprağı kullanımı safra üretimini uyarır ve hazımsızlık sorunlarına neden olmaktadır. Hayvan çalışmaları göstermiştir ki enginar yaprakları karaciğer hücrelerinde kolesterol sentezini inhibe eder ve aynı zamanda kimyasallar yüzünden uğradıkları zararlardan karaciğeri korurlar. 12 Bir çalışmada enginar yapraklarının koles- 51
terol seviyelerini düşürdüğü gösterilmiştir. 13 Hastalara 1,8 mg/g enginar kuru ekstresi (n=172) veya plasebo (n=171) 6 hafta boyunca verilmiştir. Enginar ile total kolesterol oranında %18,5 azalma plasebo ile %8,6 azalma gözlenmiştir. LDL-C kolesterol oranında enginar ile %23 azalma olurken plasebo ile %6 azalma gözlenmiştir. 13 Enginarın yapraklarında mevcut olan sinarin ve luteolin gibi bileşikler kolesterol sentezini inhibisyonunda ve azaltılmasında önemli bir rol oynayabilir. 13 Toksisitesi net değildir ama hamile veya emziren kadınlarda kullanılması tavsiye edilmemektedir. Ayrıca, küçük çocuklar veya şiddetli karaciğer hastalığı olanlar veya safra taşı ile böbrek hastalığı olanlar dikkatli kullanmalıdır. Medicago sativa (Yonca) Yonca, antidiyabetik, antihiperlipidemik ve antiallerjen olarak kullanılabilmektedir. Bu bitki, bir diyet takviyesi olarak kullanılmaktadır ve B, C, E olmak üzere beta-karoten gibi yüksek miktarda vitamin K içermektedir. Maymunlar üzerinde yapılan bir çalışmada bir yıl boyunca verilen yonca takviyesi yan etki yapmazken kolesterol seviyelerinde düşüş etkisi göstermiştir. 14 Sonuçlar, lezyon ciddiyeti ile korelasyon gösteren hidroksiprolin ve toplam glikozaminoglikan konsantrasyonunda anlamlı azalma olduğunu göstermiştir. 14 Östrojenik yan etkilerinden dolayı hamile veya emziren kadınlarda kullanılması tavsiye edilmemektedir. Ayrıca yüksek vitamin K içeriğinden dolayı warfa rinin etkisini azaltabilmektedir. 15 L-cavanin içerdiğinden kan hücrelerinde bozukluk ve splenomegaliye yol açabilir. Trigonella foenum graecum L (Çemen) Geleneksel tıpta, çemen diyabet, yüksek kolesterol, bronşit gibi hastalıkları, kabızlık, dispepsi, ve böbrek sorunlarını tedavi etmek için kullanılmaktadır. Kan şekerini ve kolesterolü düşürdüğü öne sürülmektedir. Tip 2 diyabeti olan 25 kişide günde 1 gr çemen ekstresi veya plasebo tedavisi sonrasında, plaseboya göre kan şekeri düzeyinde ve trigliserit düzeyinde azalma gözlenirken ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) düzeyinde artma gözlenmiştir. 15,16 Hayvan çalışmalarında hiçbir toksik etkisi gözlenmemiştir. Domuz lar üzerinde yapılan bir deneyde uterus uyarıcı etkisi olduğundan hamile kadınlarda kullanılması tavsiye edilmemektedir. Allium sativum L (Sarımsak) Sarımsak geniş hastalıklar ağında tedavi olarak kullanılmaktadır. Günümüzde sarımsak, gastrointestinal sistem hastalıklarında, astım, diyabet, kardiyovasküler hastalıklar ve hiperlipidemi tedavisin de, soğuk algınlığı ve kan basıncı tedavisinde kullanılmaktadır. 17 Kolesterol düşürdüğüne dair çelişkili sonuçlar bulunmaktadır. 17,18 Bir çalışmada, 46 hastada 12 hafta boyunca sarımsak kapsül total kolesterol ve LDL-C düzeyini azaltmıştır. 19 Yüzelli iki bireyin üzerinde yapılan 4 yıl boyunca süren bir çalışmada günlük 900 mg sarımsak tozu kullanımının ateroskleroz plaklarında anlamlı bir gerilemeye neden olduğu gösterilmiştir. 20 Yine farklı bir çalışmada, sağlıklı insanlara 2 yıl boyunca verilen 300 mg/g sarımsak tozu ile aterosklerotik plakların oluşumunda gerileme izlenmiştir ve aortanın elastik direncinde azalma saptanmıştır. 21 Ancak, 192 kişi üzerinde yapılan bir çalışmada plasebo ile 3 çeşit sarımsak tipinin (ham, toz ve olgun sarımsak özleri) hiperlipidemi üzerine etkisi araştırılmıştır. Hastalara 6 ay boyunca haftada 6 gün tedavi uygulanmış ama LDL-C üzerine plasebo ile sarımsak kürleri arasında fark gözlenmemiştir. 22 En önemli yan etkisi istenilmeyen kokusur. Bulantı ve baş dönmesi nadir yan etkilerindendir. Glycine max (Soya fasulyesi) Soya, mükemmel bir protein kaynağıdır, ayrıca fitoöstrojen olan izoflavonları içerir. İzoflavonlar primatlarda, östrojene benzeyen ve LDL-C oksidasyonunu inhibe eden mikobesin maddeleridir. 23 Bazı çalışmalarda soya fasulyesinin LDL-C yi düşürdüğü gösterilmiştir. Günlük ortalama 50 gr soya proteini alımının LDL-C değerlerinde yaklaşık %13 oranında düşme yaptığını göstermiştir. 24 Soyanın, antilipidemik özelliği dışında damarsal etkileri de bulunmaktadır. Bir hayvan çalışmasında fitoöstrojenlerin kalsiyum antagonizmasının bir sonucu olarak koroner arterlerde endotel bağımsız relaksasyon etkisi olduğunu göstermiştir. 25 Günlük 25 g soya alımının kolesterol üzerinde etkin düşüş yaptığı öne sürülmektedir. Soya tiroid ilaçları ile 52
etkileşebilmektedir. Ayrıca soya demir, çinko ve kalsiyum absorbsiyonunu azaltmaktadır. Erkeklerde testosteron seviyelerini azalttığı gösterilmiştir. Östrojenik özelliğinden dolayı gebelerde kullanımı embriyoya zarar verebilir. Silybum marianum L (Deve dikeni) Deve dikeni, flavanoidler ve antioksidanlar gibi karaciğer koruyucu özelliklere sahiptir. Laboratuvar çalışmalarında hücresel zar düzenleyici ve kan glutatyon seviyesini artırıcı etkilerinin yanısıra hiperlipidemi gibi farklı hastalıkların iyileştirilmesinde de olumlu etkilerinin olduğu rapor edilmiştir. 26 Hiperlipidemisi olan 14 hastanın katıldığı bir çalışmada 420 mg deve dikeninin total kolesterolü düşürdüğü ve HDL-C düzeyini artırdığı gösterilmiştir. 27 Red yeast rice (Kırmızı maya pirinç) Kırmızı maya pirinci, Çin mutfağında kullanılan kan dolaşımını artırdığı iddia edilen fermente pirinç ürünüdür. HMG CoA redüktaz inhibitörü aktivitesine sahip doğal maddelerin genel adı olan monakolinden değişen miktarda içerir. Prospektif, çift-kör, 83 hiperlipidemi hastası üzerinde yapılan bir çalışmada günde 2,4 g verilen kırmızı maya pirinci ile total kolesterol ve LDL-C düzeyinde azalma saptanmışken HDL-C düzeyinde bir değişiklik gözlenmemiştir. 28 Günlük önerilen dozu 1,2-2,4 g arasında değişmekle birlikte bu ürün Çin eczanelerinde yerini almış bulunmaktadır. Karaciğer hastalığı olanlar ve gebelerde önerilmemektedir. Statin ile aynı etki yollarına sahip olduğundan birlikte kullanılırken uzman kontrolünde olunmalıdır. Commiphora mukul (Guggul) Guggul, Hindistan da deri hastalıkları, sinir sistemi ağrılarında, obezite, diabet ve hiperlipidemi tedavisinde kullanılan bir bitkidir. Hiperlipidemisi olan 61 hastaya 12 hafta boyunca plasebo veya 100 mg/g guggul verilmiştir. 12 hafta sonunda total kolesterol oranı %11,7, LDL-C oranı %12,7 azalmıştır. 29 Ancak, ABD de hiperkolesterolemisi olan 103 hastada yapılan bir çalışmada, günde 3 kez verilen guggulun (1000 veya 2000 mg) LDL-C yi 3 kat artırdığı gösterilmiştir. 30 Hindistan da kullanılsa bile ABD de hiperlipidemi için önerilmemektedir. Polikonazol Polikonazol, şekerkamışından üretilen bir ilaçtır. Bazı çalışmalarda 10-20 mg ın LDL-C değerlerini %25 oranında azalttığı ve HDL-C değerlerini ise yaklaşık olarak %15 artırdığı gösterilmiştir. 31 Ancak, çok merkezli bir çalışmada lipid profili üzerine etkisi plasebodan farksız çıkmıştır. 32 Klinik olarak sonlanım noktalarında sınırlı veri bulunmaktadır ve polikonazolun etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. O yüzden hiperkolesterolemi tedavisinde polikozanol kullanımını net olarak tavsiye edilmiyor. Yulaf Yulaf yüksek oranda lif içeren ve kolesterol düşürülmesinde etkisi olduğu öne sürülen bir gıda maddesidir. Bir çalışmada LDL-C değeri 120-190 mg/dl arasında değişen 152 hastada 6 haftalık yulaf diyetiyle total kolesterol ve LDL-C düzeyinde azalma gözlenmiştir. 33 Hiperlipidemi tedavisinde Probiyotikler Probiyotiklerin insan sağlığı üzerine olan olumlu etkileri ilk kez Nobel ödüllü Rus bilim adamı Elie Metchnikoff tarafından bir hipotez olarak ortaya atılmıştır. Metchnikoff Bulgar köylülerinin uzun yaşamlarının, yedikleri besinlerde bulunan laktik asit bakterilerinden kaynaklandığını bildirmiş ve gastrointestinal sistemin mikroflora içeriğini, dışarıdan müdahele ile değiştirerek çeşitli hastalıkların tedavisinde kullanma fikri gündeme gelmiştir. 34 Probiyotikler Dünya Sağlık Örgütü tarafından uygun miktarda verildiğinde, kişiye yarar sağlayan canlı mikroorganizmalar olarak tanımlanmıştır. Başlıca yoğurt, peynir, süt, şarap ve diğer fermente gıdalarda bulunur. En iyi bilinen probiyotik bakteriler; Lactobacillus, Bifidobacterium, Bacillus ve bazı fungal Saccharomyces suşlarıdır. 35 Yapılan çalışmalar galaktomaltooligosakkaritler, fruktooligosakkaritler (FOS), izomaltooligosakkaritler gibi karbonhidratların, probiyotik bakterilerin üremesinde seçici olarak stimulasyona veya mikrofloranın aktivitesinde artışa neden olduklarını göstermiştir. Bu sindirilmeyen oligosakkaritler olarak da bilinen besin öğeleri bu nedenle 53
prebiyotikler olarak isimlendirilir. Soğan, sarımsak, yer elması, muz başta olmak üzere tüm sebzeler, tam tahıl ürünleri, kurubaklagiller bu karbonhidratları ihtiva eder. Pek çok gıda da prebiyotik ve probiyotik kombinasyonu kullanılır ve bu kombinasyona kombiyotik veya sinbiyotikler denir. 36 Probiyotiklerin ve prebiyotiklerin dermatit, alerjik hastalıklar, hipertansiyon, antibiyotik ilişkili diyare, kadın genital sistem enfeksiyonları, inflamatuvar bağırsak hastalıkları gibi pek çok immünolojik, allerjik veya enfeksiyöz durumda faydalı olabileceğine dair çalışmalar bulunmaktadır. Hiperlipidemi de üzerinde durulan konulardan biridir ve hipolipidemik etkileri ile ilgili de pek çok hipotez öne sürülmüştür. Probiyotikler aracılığıyla safra tuzu hidrolaz enzimleri ile safra asitlerinin enzimatik olarak dekonjugasyonu, kolesterol asimilasyonu, dekonjuge safra ile kolesterolün presipitasyonu, probiyotiklerin hücre duvarlarına kolesterolün bağlanması, büyüme sırasında probiyotiklerin hücre membranı ile kolesterolün birleşmesi, kolesterolün koprostanole dönüştürülmesi, prebiyotiklerin varlığında kolesterolün fermentasyonla kısa zincirli yağ asitlerine dönüştürülmesi üzerinde çalışılan hipotezlerdir. Bu hipotezler arasında en fazla kabul göreni safra tuzu hidrolaz enzimi aracılığıyla olan safra asiti dekonjugasyonudur. Safra, karaciğerde bulunan ve kolesterolün suda çözünebilen son ürünüdür, safra kesesinde depolanır ve besinlerin sindirimi sırasında duedonuma salınır. Kolesterol, fosfolipid, konjuge safra asiti, safra pigmentleri ve elektrolitler içerir. Dekonjuge edildiklerinde, safra asitleri daha az çözünür hale gelir ve gaita ile atılırlar. Bu durum kolesterolden, yeni safra asitlerinin yapımına neden olur ve serum kolesterolü azalır. 37 Ayrıca, glisin ve/veya taurin ile konjuge safra tuzlarını, aminoasit rezidülerine ve dekojuge safra asitlerine hidrolize eden safra tuzu hidrolaz enzimi (BSH; cholylglycine hydrolase, EC 3,5,1,24) ve bu enzime ait bir gen olan bsh, çoğunlukla gastrointestinal sistem florasındaki mikroorganizmalarda bulunur. Hayvan deneylerinde enkapsüle BSH ile beslenen ratlarda, serum kolesterol düzeyinin %58 oranında azaldığı gösterilmiştir. Ancak insanlar üzerinde kesin kanıtlanmış bir etkisi yoktur. 38 Bifidobacterium ve FOS, Lactobacilillus ve laktilol, Bifidobacterium and galaktooligosakkaritler gibi probiyotik ve prebiyotik kombinasyonları hipokolesterolemik etki açısından deneysel aşamadadır ancak umut vaadetmektedir. 39 Lactobacillus türleri gastrointestinal sistemde hızlı kolonize olmaları ve muhtemelen taşıdıkları bsh genlerinden dolayı intestinal çevreye daha dayanıklı olmaları nedeniyle diğer türlerden daha büyük avantaja sahiptir. Lactobacillus cinsi bakteriler arasından Lactobacillus reuteri NCIMB 30242 herhangi bir direnç geni veya virülans faktörü taşımaması nedeniyle ticari olarak da satışa sunulmuş bir türdür. 40 Probiyotiklerin hipokolesterolemik etkileri kullanılan suşların türü ve doza bağımlı olarak değişebilmektedir. Bu nedenle tedavi için seçilecek ajanın seçici etkisinin bilinmesi önemlidir (Tablo 1). Probiyotikler üzerine yapılan pek çok umut vadeden çalışma olmasına rağmen hipokolesterolemik etki mekanizmaları, optimum uygulama dozları ve tedavi süreleri hakkında bir kesinlik yoktur. İmmünkompromize ve pediatrik yaş grubundaki hastalarda probiyotiklerin bakteriyemi veya fungemiye neden olduğu; Lactobacillus, Bifidobacterium, Leuconostoc, Enterococcus and Pediococcus türlerinin enfeksiyonlara yol açtığı ve horizontal gen transferi ile antibiyotik direncine neden olduklarına dair pek çok yayın bulunmaktadır. Bu yayınlardan yalnızca birinde Finlandiya da 1990 lı yıllardan beri besinlerde kullanılan L. rhamnosus türü ile hastadan izole edilen suş arasında klonal ilişki bulunmuş olsa da probiyotik ürünlerin kullanımı sırasında özellikli hastalarda bu durumun göz önüne alınması gerekmektedir. 48 Probiyotiklerin kolesterol düşürücü etkisinden bahseden çalışmalar olduğu gibi, probiyotiklerin lipid profile üzerinde hiç bir etkisi olmadığını da söyleyen literatürde pek çok çalışma bulunmaktadır. L, rhamnosus LC705 ile yapılan bir çalışmada; 38 erkek hasta, 4 hafta boyunca günde iki kez 1010 CFU/g bakteri içeren kapsüller kullanmış ancak ortalama 6,2 mmol/l olan kolesterol seviyelerinde hiç bir değişiklik olmamıştır. 49 Benzer şekilde Lactoba- 54
TABLO 1: Tür ve doza bağımlı olarak probiyotiklerin total kolesterol ve LDL-C üzerine etkileri. Probiyotik veya Hasta Grubu Kullanılan Çalışma Metodolojisi Sonuçlar Kaynak Sinbiyotik Probiyotik ve Süre L. paracasei 32 erkek ve kadın Probiyotik içecek Çift Kör, Plasebo-kontrollü Total kolesterol ve 41 (LPC37) 4 hafta LDL-C düzeylerinde anlamlı azalma L. acidophilus 29 kadın Probiyotik yogurt Randomize, HDL-C düzeylerinde 42 145 Plasebo-kontrollü (0,3 mmol/l) anlamlı B. longum 21 hafta artış, LDL-C/HDL-C 913 oranında 3,24 ten 2,48 e azalma L. acidophilus, 14 hafif ve orta düzey Probiyotik yogurt Randomize, Total kolesterol 43 B. lactis hiperkolesterolemik bireyler 6 hafta Plasebo-kontrollü düzeyinde anlamlı azalma (0,68 mmol/l) L. acidophilus 60 tip 2 diabetli hasta Probiyotik Randomize, Total kolesterol düzeyinde 44 La5 (23 erkek ve 37 kadın) yogurt Çift kör, Kontrollü %4,54 azalma LDL-C 6 hafta düzeylerinde %7,45 azalma L. acidophilus, 33-64 yaş arası Fermente süt Randomize, Çift 3 hafta sonunda total 45 ve %2,5 FOS 30 sağlıklı erkek 3 er haftalık iki kör, Kontrollü kolesterol ve LDL-C periyot halinde düzeylerinde %4,4 ve 6 hafta %5,4 azalma L. acidophilus 32 hiperkolesterolemik Sinbiyotik kapsül Randomize, Çift kör, Total kolesterol düzeyinde 46 CHO-220 ve 12 hafta Plasebo Kontrollü %7,84, LDL-C düzeylerinde iinulin %9,27 azalma L. reuteri 241 hiperkolesterolemik Probiyotik yogurt Randomize, Çift kör, Probiyotik alan grupta 47 NCIMB 30242 erkek ve kadın veya normal yoğurt Plasebo kontrollü grubunda LDL-C ve Total 6 hafta kolesterol düzeyinde %8,92 ve %4,81 azalma cillus fermentum ile yapılan bir çalışmada; 62 hasta, 10 hafta boyunca 2x109 CFU/g mikroorganizma içeren kapsülleri her gün 4x1 pozolojide kullanmış ancak 10 hafta sonunda lipid profillerinde hiç bir değişiklik saptanmamıştır. 50 Her ne kadar bu çalışmalarda, hastaların lipid profillerinde değişim saptanmamış olsa da, bu çelişkili sonuçlar probiyotiklerin lipid profili üzerinde etkisiz olduğunu söylemek için yeterli değildir. İn vivo modeller üzerinde yapılan probiyotik çalışmaları pek çok çevresel faktörden etkilenmektedir. Her şeyden önce kullanılan bakteri veya maya suşunun türü, uygulanan doz, tedavi süresi, hastaların klinik çeşitliliği sonuçları etkilemektedir. Tüm bu nedenlerden dolayı, iyi dizayn edilmiş, valide edilmiş sonuçları olan, placebo kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. SONUÇ Mevcut bilgiler göstermektedir ki diyet ürünleri, probiyotikler ve diğer antioksidanlar içeren şifalı bitkiler metabolik reaksiyonları etkileyerek lipid metabolizmasını etkileyebilmektedir. Fakat bunlar küçük çaplı çalışmlara dayanarak söylenebilmektedir. Ayrıca çelişkili sonuçlar da bulunmaktadır. Bu nedenle, bu ajanların etkinliği ve güvenilirliğini netleştirmek için daha büyük çapta, çok merkezli çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. 55
KAYNAKLAR 1. Bahmani M, Mirhoseini M, Shirzad H, Sedighi M, Shahinfard N, Rafieian-Kopaei M. A review on promising natural agents effective on hyperlipidemia. J Evid Based Complementary Altern Med 2015;20(3):228-38. 2. Rafieian-Kopaei M, Setorki M, Doudi M, Baradaran A, Nasri H. Atherosclerosis: process, indicators, risk factors and new hopes. Int J Prev Med 2014;5(8):927-46. 3. Bayram F, Sabuncu T, Özkan Y, Gökçe C, Cesur M, Sönmez A, et al. Lipid Metabolizma Bozuklukları Tanı ve Tedavi Kılavuzu. Ankara: TEMD Obezite, Lipid Metabolizması ve Hipertansiyon Çalışma Grubu; 2015. 4. Grey AB, Stapleton JP, Evans MC, Reid IR. The effect of the anti-estrogen tamoxifen on cardiovascular risk factors in normal postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1995;80(11):3191-5. 5. Zambon D, Sabate J, Munoz S, Campero B, Casals E, Merlos M, et al. Substituting walnuts for monounsaturated fat improves the serum lipid profile of hypercholesterolemic men and women. A randomized crossover trial. Ann Intern Med 2000;132(7):538-46. 6. Sabate J, Fraser GE, Burke K, Knutsen SF, Bennett H, Lindsted KD. Effects of walnuts on serum lipid levels and blood pressure in normal men. N Engl J Med 1993;328(9):603-7. 7. Estruch R, Ros E, Salas-Salvado J, Covas MI, Corella D, Aros F, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med 2013;368(14):1279-90. 8. Hartley L, Flowers N, Holmes J, Clarke A, Stranges S, Hooper L, et al. Green and black tea for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2013;6:CD009934. 9. Kuriyama S, Shimazu T, Ohmori K, Kikuchi N, Nakaya N, Nishino Y, et al. Green tea consumption and mortality due to cardiovascular disease, cancer, and all causes in Japan: the Ohsaki study. JAMA 2006;296(10):1255-65. 10. Asgary S, Kelishadi R, Rafieian-Kopaei M, Najafi S, Najafi M, Sahebkar A. Investigation of the lipid-modifying and antiinflammatory effects of Cornus mas L. supplementation on dyslipidemic children and adolescents. Pediatr Cardiol 2013;34(7):1729-35. 11. Asgary S, Rafieian-Kopaei M, Shamsi F, Najafi S, Sahebkar A. Biochemical and histopathological study of the anti-hyperglycemic and anti-hyperlipidemic effects of cornelian cherry (Cornus mas L.) in alloxan-induced diabetic rats. J Complement Integr Med 2014;11(2):63-9. 12. Heidarian E, Rafieian-Kopaei M. Protective effect of artichoke (Cynara scolymus) leaf extract against lead toxicity in rat. Pharm Biol 2013;51(9):1104-9. 13. Englisch W, Beckers C, Unkauf M, Ruepp M, Zinserling V. Efficacy of Artichoke dry extract in patients with hyperlipoproteinemia. Arzneimittelforschung 2000;50(3):260-5. 14. Radhakrishnamurthy B, Ruiz HA, Dalferes ER Jr, Srinivasan SR, Foster TA, Berenson GS. Studies of arterial wall glycosaminoglycans and collagen during experimental regression of atherosclerotic lesions in cynomolgus monkeys. Lab Invest 1982;47(2):153-9. 15. Miller LG. Herbal medicinals: selected clinical considerations focusing on known or potential drug-herb interactions. Arch Intern Med 1998;158(20):2200-11. 16. Basch E, Ulbricht C, Kuo G, Szapary P, Smith M. Therapeutic applications of fenugreek. Altern Med Rev 2003;8(1):20-7. 17. Shirzad H, Taji F, Rafieian-Kopaei M. Correlation between antioxidant activity of garlic extracts and WEHI- 164 fibrosarcoma tumor growth in BALB/c mice. J Med Food 2011;14(9):969-74. 18. Nasri H, Nematbakhsh M, Rafieian-Kopaei M. Ethanolic extract of garlic for attenuation of gentamicin-induced nephrotoxicity in Wistar rats. Iran J Kidney Dis 2013;7(5):376-82. 19. Kannar D, Wattanapenpaiboon N, Savige GS, Wahlqvist ML. Hypocholesterolemic effect of an enteric-coated garlic supplement. J Am Coll Nutr 2001;20(3):225-31. 20. Koscielny J, Klussendorf D, Latza R, Schmitt R, Radtke H, Siegel G, et al. The antiatherosclerotic effect of Allium sativum. Atherosclerosis 1999;144(1):237-49. 21. Breithaupt-Grogler K, Ling M, Boudoulas H, Belz GG. Protective effect of chronic garlic intake on elastic properties of aorta in the elderly. Circulation 1997;96(8):2649-55. 22. Gardner CD, Lawson LD, Block E, Chatterjee LM, Kiazand A, Balise RR, et al. Effect of raw garlic vs commercial garlic supplements on plasma lipid concentrations in adults with moderate hypercholesterolemia: a randomized clinical trial. Arch Intern Med 2007;167(4):346-53. 23. Lissin LW, Cooke JP. Phytoestrogens and cardiovascular health. J Am Coll Cardiol 2000;35(6):1403-10. 24. Anderson JW, Johnstone BM, Cook-Newell ME. Metaanalysis of the effects of soy protein intake on serum lipids. N Engl J Med 1995;333(5):276-82. 25. Figtree GA, Griffiths H, Lu YQ, Webb CM, MacLeod K, Collins P. Plant-derived estrogens relax coronary arteries in vitro by a calcium antagonistic mechanism. J Am Coll Cardiol 2000;35(7):1977-85. 26. Svagera Z, Skottova N, Vana P, Vecera R, Urbanek K, Belejova M, et al. Plasma lipoproteins in transport of silibinin, an antioxidant flavonolignan from Silybum marianum. Phytother Res 2003;17(5):524-30. 27. Nassuato G, Iemmolo RM, Strazzabosco M, Lirussi F, Deana R, Francesconi MA, et al. Effect of Silibinin on biliary lipid composition. Experimental and clinical study. J Hepatol 1991;12(3):290-5. 28. Heber D, Yip I, Ashley JM, Elashoff DA, Elashoff RM, Go VL. Cholesterol-lowering effects of a proprietary Chinese red-yeast-rice dietary supplement. Am J Clin Nutr 1999;69(2):231-6. 29. Singh RB, Niaz MA, Ghosh S. Hypolipidemic and antioxidant effects of Commiphora mukul as an adjunct to dietary therapy in patients with hypercholesterolemia. Cardiovasc Drugs Ther 1994;8(4):659-64. 30. Szapary PO, Wolfe ML, Bloedon LT, Cucchiara AJ, Der- Marderosian AH, Cirigliano MD, et al. Guggulipid for the treatment of hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290(6):765-72. 31. Gouni-Berthold I, Berthold HK. Policosanol: clinical pharmacology and therapeutic significance of a new lipid-lowering agent. Am Heart J 2002;143(2):356-65. 32. Berthold HK, Unverdorben S, Degenhardt R, Bulitta M, Gouni-Berthold I. Effect of policosanol on lipid levels among patients with hypercholesterolemia or combined hyperlipidemia: a randomized controlled trial. JAMA 2006;295(19):2262-9. 33. Seal CJ, Mathers JC. Comparative gastrointestinal and plasma cholesterol responses of rats fed on cholesterolfree diets supplemented with guar gum and sodium alginate. Br J Nutr 2001;85(3):317-24. 34. Upadhyay N, Moudgal V. Probiotics: a review. J Clin Outcomes Manage 2012;19(2):76-84. 35. Gupta V, Garg R. Probiotics. Indian J Med Microbiol 2009;27(3):202-9. 36. Panesar PS, Kumari S, Panesar R. Biotechnological approaches for the production of prebiotics and their potential applications. Crit Rev Biotechnol 2013;33(4):345-64. 37. Ooi LG, Liong MT. Cholesterol-lowering effects of probiotics and prebiotics: a review of in vivo and in vitro findings. Int J Mol Sci 2010;11(6):2499-522. 38. Sridevi N, Vishwe P, Prabhune A. Hypocholesteremic effect of bile salt hydrolase from Lactobacillus buchneri ATCC 4005. Food Res Int 2009;42(4):516-20. 39. Park YW, ed. Bioactive Components in Milk and Dairy Products. New York; Wiley-Blackwell; 2009. 40. Jones ML, Martoni CJ, Prakash S. Cholesterol lowering and inhibition of sterol absorption by Lactobacillus reuteri NCIMB 30242: a randomized controlled trial. Eur J Clin Nutr 2012;66(11):1234-41. 41. Trautvetter U, Ditscheid B, Kiehntopf M, Jahreis G. A combination of calcium phosphate and probiotics beneficially influences intestinal lactobacilli and cholesterol metabolism in humans. Clin Nutr 2012;31(2): 230-7. 42. Kiessling G, Schneider J, Jahreis G. Long-term consumption of fermented dairy products over 6 months increases HDL cholesterol. Eur J Clin Nutr 2002;56(9):843-9. 43. Ataie-Jafari A, Larijani B, Alavi Majd H, Tahbaz F. Cholesterol-lowering effect of probiotic yogurt in comparison with ordinary yogurt in mildly to moderately hypercholesterolemic subjects. Ann Nutr Metab 2009;54(1):22-7. 44. Ejtahed HS, Mohtadi-Nia J, Homayouni-Rad A, Niafar M, Asghari-Jafarabadi M, Mofid V, et al. Effect of probiotic yogurt containing Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium lactis on lipid profile in individuals with type 2 diabetes mellitus. J Dairy Sci 2011;94(7): 3288-94. 45. Schaafsma G, Meuling WJ, van Dokkum W, Bouley C. Effects of a milk product, fermented by Lactobacillus acidophilus and with fructo-oligosaccharides added, on blood lipids in male volunteers. Eur J Clin Nutr 1998;52(6): 436-40. 46. Ooi LG, Ahmad R, Yuen KH, Liong MT. Lactobacillus gasseri [corrected] CHO-220 and inulin reduced plasma total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol via alteration of lipid transporters. J Dairy Sci 2010;93(11):5048-58. 47. Jones ML, Martoni CJ, Parent M, Prakash S. Cholesterol-lowering efficacy of a microencapsulated bile salt hydrolase-active Lactobacillus reuteri NCIMB 30242 yoghurt formulation in hypercholesterolaemic adults. Br J Nutr 2012;107(10):1505-13. 48. Rautio M, Jousimies-Somer H, Kauma H, Pietarinen I, Saxelin M, Tynkkynen S, et al. Liver abscess due to a Lactobacillus rhamnosus strain indistinguishable from L. rhamnosus strain GG. Clin Infect Dis 1999;28(5): 1159-60. 49. Hatakka K, Mutanen M, Holma R, Saxelin M, Korpela R. Lactobacillus rhamnosus LC705 together with Propionibacterium freudenreichii ssp shermanii JS administered in capsules is ineffective in lowering serum lipids. J Am Coll Nutr 2008;27(4):441-7. 50. Simons LA, Amansec SG, Conway P. Effect of Lactobacillus fermentum on serum lipids in subjects with elevated serum cholesterol. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2006;16(8): 531-5. 56