Dirençli Nefrotik Sendrom Tedavisi Prof Dr Esra Baskın Başkent Üniversitesi Pediatrik Nefroloji Bilim Dalı Ankara
Sunum Planı Steroide dirençli Nefrotik sendrom tanımı ve patogenez Cocuklarda ve eriskinde güncel yaklasım Yeni tedavi se ç enekleri KDIGO onerileri
Tanımlar Primer nefrotik sendrom prevelansı: 12-16/100 000 çocuk Sınıflama steroid duyarlı steroid dirençli İdiopatik nefrotik sendromların %20-40 ı standart tedavilere cevap vermez Çocuklarda bu oran %10-20 civarındadır
Tanımlar Steroid direnci Cocuklarda en az 8 hafta (prednison: 2mg/kg/gun veya 60mg/m2/gun) Eriskinde 3-4 ay sureyle etkin dozda steroid kullanımına ragmen duzelme olmaması (1mg/kg/gun veya 2mg/kg/gunaşırı) Steroid direncli nefrotik sendrom (SRNS) cocuklarda kronik bobrek yetmezliginin ikinci en sık nedeni SRNS ların %15-20 si 10 yıl icinde son dönem böbrek yetmezligine ilerler, steroid duyarlı NS de ise prognoz son derece iyidir
Farklı patogenetik mekanizmalar sorumlu Podositler hem anatomik hem de fonksiyonel olarak glomeruler filtrasyon bariyerinde anahtar role sahiptir Diger Nedenler Genetik bozukluklar Steroid Dirençli Nefrotik Sendrom PODOSİTOPATİ
Becherucci F, J Nephrol 2016
F1000Res. 2016 Mar 30;5.
Steroid Dirençli Nefrotik Sendrom Hastalığa sebep olan bir genetik bozukluk (+) %30 Süt çocukluğunda ve küçük cocuklarda bu oran daha yuksek Genetik bozukluk tespit edilen vakaların remisyona girme oranları belirgin düşük Genetik bozukluk ( +) olanlarda ESRD daha sık(%66), transplant sonrası tekrarlama riski çok düşük Otozomal resesif gecisli NPHS1, NPHS2, LAMB2, PLCE1 daha cok süt cocukluğu ve erken cocukluk cağında görülürken Otozomal dominant geçisli (WT1, ACTN4, TRPC6, CD2AP) olanlar geç yaşlarda, erişkin hayatta ortaya çıkabilmekte, bir kısmı denovo gelişebilmekte (ACTN4 vb)
SRNS de klinik yaklaşımımız ve tedavi secenekleri değişmeli mi??
Genetik Testlerin Önemi ve Yararları Gereksiz immunosupresif tedaviden kaçınmak Transplant sonrası tekrarlama riskinin düşük olması Canlı akraba dönor şansının artması Prenatal tanı ve Genetik danışma şansı WT1 mutasyonu tasıyanların Wilms tümor ve gonadoblastom yönünden yakın takibi
Genetik Testlerin Önemi ve Yararları Bireyselleşmis tedavinin gündeme gelmesi : Coenzim Q10 biyosentez geninde mutasyonu olanlarda(coq2, COQ6, ADCK4, PDSS2) coenzim Q10 tedavisi yarar saglar PLCE1 mutasyonu olanlar steroid ve CsA dan yarar gorebilirler CUBN mutasyonunda vitamin B12 tedavisi yarar sağlar ARHGDIA mutasyonu olanlar eplerenona cevap verebilir
NS klinik bulgu Konjenital baslangıc, Sendromik görünüm, NS ailesel öykü Diğer nedenler Kortikosteroid ile tedavi (prednizolon 60 mg.m2.gün/ 6 hafta) Yanıt yok ( SRNS) Yanıt var (SSNS) Böbrek biyopsisi MCD, DMS veya FSGS NGS ile genetik değerlendirme Takip, relapsların tedavisi Diğer bulgular Spesifik tedavi CNI ve RAAI basla Pozitif (SRNS ile ilişkili patojenik mutasyonlar) CNI bırakılıp, antiproteinürik tedaviye devam Negatif(SRNS ile ilişkili patojenik mutasyonlar yok) CNI ile devam veya diğer immunosupresif tedavilere dön Becherucci F, J Nephrol 2016
Eski İlaç Yeni Hedefler Kalsinörin İnhibitörleri Siklosporin ve takrolimus steroide direnç, kontrendikasyon veya intolerans durumunda birçok glomerulonefritte yıllardır ikinci seçenek olarak kullanılmaktadır Il-2 üzerinden T hücrelerinin aktivasyonunu engellediğini biliyoruz Ayrıca sinaptopodin in kalsinörin üzerinden defosforilasyonunu bloke ederek podosit aktin hücre iskeletini stabilize eder
Eski İlaç Yeni Hedefler Adrenokortikotropik hormon(acth) tedavisi 1950 lerden bu yana proteinuri ve hiperlipidemiyi azalttığı bilinmekte Oral kortikosteroidlerin keşfinden sonra kullanımı bırakılmış(multipl enjeksiyon ihtiyacı, yan etki vb) Melanokortinlerin glomerulopatilerdeki etkisinin anlasılması ile tekrar önem kazandı 1999 da membranoz nefropatide kullanımı yararlı bulundu Minimal lezyon hastalığı ve FSGS de dirençli vakalarda etkinliği bildirildi
Melanokortinler ACTH melanokortinleri stimule edici etkiye sahiptir Bilinen 5 melanokortin reseptorü mevcut Melanokortinlerin etkileri Antienflamatuar etki Nuclear faktor(nf)ƙb aktivitesini azaltir TNF alfa ve IL-1 salinimini inhibe eder Bobrekte eksprese olurlar ve podositleri koruyucu etkiye sahiptir. MC1R proteini podositte ekpresse olarak sinaptopodini etkiler, podosit maturasyonu, nefrin tubulin alfa uretiminde artis, podosit ömründe uzamaya sebep olur
Gibson KL Blood Purification 2015 13 tedaviye direncli hastada 40-80 U haftada iki kez Acthar gel ortlalama 4-6 ay sureyle verilmis (3 MCD, 10 FSGS de %40 başarı sağlamış Flippone EJ, Int Medical Case Reports Journals 2016:9:125-13
Monoklonal anti CD20 antikorudur IL-17 yi baskılayarak podocalixini artırır ve podosit apopitozu nu engeller Treg yapımını artırır Podosit aktin fiberlerini ve hücre ömrunu artırır Sfingomyelinaz like fosfodiesteraz 3b(SMPDL-3b) ve asit sfingomyelinaz(asmase) ile baglanarak podosit iskelet yapısının bozulmasını engeller
Rituksimab Steroid bagimli ve sik relapsla seyreden nefrotik sendromlu cocuklarda yapilan randomize cift kor plasebo kontrollu iki calismada plasebo ile karsilastirildiginda etkin bulunmus ve relaps sikligi belirgin azalmis (Iijima K, Lancet 2014 ve Ravani P, J Am Soc Nephrol2015) Cocuklarda steroid bagimli vakalarda CsA veya MMF ile kombine verildiginde steroid ihtiyacini belirgin azalttigi ve remisyon sagladığıgörülmüş (Sinha A, Nephrol Dial Transplant2015 ve Fujinaga S, Pediatr Nephrol2014) SRNS de %20 vakada etkili bulunmus ( Trachtman H, Pediatr Nephrol2014
Rituksimab Erişkinde FSGS de çalısmalar sınırlı Ispanya da 8 erişkinde verilmis 1 inde tam remisyon 2 sinde parsiyel remisyon sağlanmıs Calısmaların sonucları tartısmalı, henüz tamamlanmış değil KDIGO-2012 FSGS de Rituksimab önermek icin yeterli kanıt olmadıgını belirtiyor
Tekrarlayan kullanımlarda Anti RTX antikor olusabilir Insan kaynakli anti-cd 20 ofatumumab bu vakalarda yararlı bulunmus
Dolaşan Faktörler SuPAR???? Cardiotropin-like cytokine-1(clc-1) IL-6 sitokin ailesinden CLC-1 nefrin ekspresyonunu azaltır Galaktoz Bu permabilite faktorüne affinite gösterir ve bağlanarak aktivitesini azaltır Galaktozun oral verilmesi(0,2gr/kg,gunde 2 kez) proteinüriyi azaltabilir ancak veriler yetersiz (sadece erken donemde etkili) Cocuklarda klinik calisma devam ediyor
Plasmaferez ile kombine tedaviler Randomize kontrollu calisma yok Bir cok ilaca cevapsiz 11 hastada 17 seans plazmaferez ile 8 hastanin proteinurisi belirgin azalmis ve 27 ay sonra bobrek fonksiyonlari normal ve proteinuri 0.9gr/gun civarinda kalmis Rituksimab ve steroidle kombine plamaferez yapılan baska bir calısmada kısa vadeli izlemde remisyon oranı yuksek bulunmus
Antifibrotik ilaclar Pirfenidon: Transforming growth factor beta (TGF-b)- nın uyardığıkollajen sentezini inhibe ediyor, Ekstrasellüler matriksi azaltıyor TNF sinyalini antagonize ediyor Fibroblast proliferasyonunu bloke ediyor Deneysel çalışmalarda pulmoner, karaciğerverenal fibrozis üzerine yararlı etkileri gözlenmiş Antiproteinurik etkisi yok
Pirfenidon
Hedefe Yönelik Yeni Tedavi Beklentileri Losmapimod (p38mapk yolağı inhibitoru) Podositlerde gosterilmis Inflamasyon, farklılasma, apopitozis ve tumorogenezisde rol alir Nefrotik sendromlarda aktivasyonu artmis bulunmus Yolagin inhibisyonu hasarin siddetini azaltir Faz II calismalar devam ediyor
HedefeYonelik Yönelik Yeni TedaviSecenekleri Beklentileri Sparsentan(endotelin reseptor tip 1A antagonisti) Endotelin 1 reseptoru endotelyal hucrelerde mitokondrial oksidatif hasar olusturur budurumda podosit yapisinda bozulma ve segmental glomeruloskleroz olur Hayvan deneylerinde ETA 1 reseptor inhibitorlerinin podosit hasari ve proteinuride yarari gosterilmis klinik calismalar baslanmis ancak sonlandirilmis
Hedefe Yonelik Yeni Tedavi Hedefe Yönelik Yeni Tedavi Beklentileri Secenekleri Adalimumab: TNF-alfa monoklonal antikoru FSGS de TNF alfa ve TNFalfa mrna nin arttigi gosterilmis Faz II calismalar devam ediyor Abetacept: Protein B7-1 (CD80) antikoru B7-1 podosit yapi ve fonksiyonunda etkili Podosit migrasyonunu artirir
PLoS One. 2015 Sep 28;10(9):e0138343.
IL-2 Treg hucreleri uyararak CD80 in bloke olmasini ve T hucre aktivasyonunu engeller IL-2 tedavisi Treg duzeyini belrgin artirmis ancak proteinuri ve renal fonksiyonlar uzerine yarari yok
Konvansiyonel tedaviler Nonspesifik ampirik yaklasim Hedefe yonelik tedaviler Podosite yonelik yapi ve fonksiyonunu koruyucu yaklasim RAS inhibitorleri Tuz kisitlama Steroidler Diuretikler B7-1 inhibitor Abetacept) Synaptopodin Losmapimod p38mapk inh Sparsentan Endotelin reseptor tip 1A antagonisti SMPDL-3b Rituximab Calcineurin inhibitorleri
Çocuklarda steroid direncli NS tedavisi- KDIGO 2012 Önerileri En az 8 haftalik steroid tedavisini tamamlamış(2d) hastada: Bobrek biyopsisi yapilmali GFR ve protein atilimi hesaplanmali Steroid direncli hastada baslangic tedavisi kalsinorin inhibitoru olmalı(1b) En az 6 ay devam edilmeli kismi ya da tam remisyon yoksa kesilmeli(2c) En az kısmi remisyon varsa 12 ay devam edilmeli (2C)dusuk doz steroid ile kombine tedavi verilmeli(2d) ACE-I veya ARB ile tedavi öneriyor(1b) KNI ve steroid ile cevapsiz vakalarda MMF(2D)ve/veya yuksek doz steroid(2d) önerilir Siklofosfamid verilmemesi önerilir
Erişkin MDH- KDIGO Nefrotik sendromun başlangıç tedavisi için kortikosteroidlerin verilmesini tavsiye ediyoruz. (1C) 5.1.2: Prednizon veya prednizolon* 1 mg/kg (maksimum 80 mg) günlük tek doz olarak veya 2 mg/kg (maksimum 120 mg) günaşırı verilmesini öneriyoruz. (2C) 5.1.3: Yüksek doz kortikosteroid ile başlangıç tedavisinin eğer tolere edilirse ve tam (komplet) remisyon sağlanırsa minumum 4 hafta sürdürülmesini, tam remisyon sağlanamazsa maksimum 16 hafta verilmesini öneriyoruz. (2C) 5.1.4: Remisyona giren hastalarda, remisyondan sonraki 6 ay boyunca kortikosteroidlerin yavaş yavaş azaltılmasını öneriyoruz. (2D) 5.1.5: Hastalar için yüksek doz kortikosteroidler rölatif kontrendikasyon oluşturuyorsa veya intoleransa yol açıyorsa (ör. kontrolsüz diyabet, psikiyatrik durumlar, şiddetli osteoporoz), oral siklofosfamid veya KNİ lerini öneriyoruz. (2D) 5.2: SN/SB MDH 5.2.1: Oral siklofosfamidi 2-2.5 mg/kg/gün 8 hafta süreyle öneriyoruz. (2C) 5.2.2: 1-2 yıl süreyle siklofosfamide rağmen nüksetmiş SN/SB MDH hastaları veya doğurganlığını korumak isteyen hastalar için KNİ tedavisini (siklosporin 3-5 mg/kg/gün veya takrolimus 0.05-0.1 mg/kg/gün bölünmüş dozlarda) öneriyoruz. (2C) 5.2.3: Kortikosterid, siklofosfamid ve KNİ lerine intoleransı olan hastalara MMF 500-1000 mg günde iki kez 1-2 yıl süreyle öneriyoruz. (2D)
Erişkin steroid direncli MDH 5.3: Kortikosteroid dirençli MDH 5.3.1: Kortikosteroide dirençli hastaları nefrotik sendromun diğer sebepleri için yeniden değerlendiriniz. (derecelendirilmemiş) 5.4: Destekleyici tedavi 5.4.1: ABH olan MDH nda ilk epizod gibi kortikosteroid tedavisini ve endikeyse renal replasman tedavilerini öneriyoruz. (2D) 5.4.2: MDH nın ilk epizodunda statinler ile hiperlipidemi tedavisini ve normotansiflerde ACE-I/ARB ile proteinüri tedavisini önermiyoruz. (2D)
Erişkin FSGS- KDIGO FSGS nin başlangıç değerlendirmesi 6.1.1: FSGS nin sekonder formlarını dışlamak için kapsamlı değerlendirme şarttır. (derecelendirilmemiş) 6.1.2: Genetik testler rutin olarak uygulanmamalıdır. (derecelendirilmemiş) 6.2: FSGS nin başlangıç tedavisi 6.2.1: Sadece nefrotik sendrom kliniği olan idiyopatik FSGS de kortikosteroid ve immünsupresif tedavinin düşünülmesini tavsiye ediyoruz. (1C) 6.2.2: Günlük tek doz 1 mg/kg (en fazla 80 mg) prednizon veya gün aşırı 2 mg/kg (en fazla 120 mg) öneriyoruz. (2C) 6.2.3: Başlangıçta en az 4 hafta yüksek doz kortikosteroid; devamında tolere edilirse ya 16. haftaya ya da tam remisyon sağlanana kadar (hangisi daha erken olursa) yüksek doz kortikosteroid öneriyoruz. (2D) 6.2.4: Kortikosteroidlerin, tam remisyon sağlandıktan sonraki 6 aylık dönemde yavaşça dozunun azaltılıp kesilmesini öneriyoruz. (2D)
FSGS de primer-sekonder ayırımı
Eriskin FSGS- KDIGO 6.4: Kortikosteroide dirençli FSGS tedavisi 6.4.1: Kortikosteroide dirençli FSGS de en az 4-6 ay süreyle, bölünmüş dozlarda 3-5 mg/kg/gün siklosporin verilmesini öneriyoruz. (2B) 6.4.2: Eğer kısmi veya tam remisyon varsa, siklosporin tedavisine en az 12 ay devam edilmesini ve takibinde yavaş bir azaltma öneriyoruz. (2D) 6.4.3: Siklosporini tolere edemeyen kortikosteroide dirençli FSGS nin yüksek doz deksametazon ve MMF kombinasyonu ile tedavi edilmesini öneriyoruz. (2C )
Kalsinörin İnhibitörleri
Kalsinörin İnhibitörleri
Mikofenolat mofetil(mmf) -CSA tedavisine üstünlüğü yok -Deksametazon ile kombinasyonunda yan etki riski yuksek
Eriskin FSGS direncli FSGS-vkalar KDIGO Alkilleyici ajanlar mtorinhibitorleri önerilmemekte
Membranoz Nefropati
Baslangic tedavi protokolune direncli vakalarda protokol degistirilerek tekrar denenir ACTH tedavisi oldukca basarılı ancak henuz rutin onerilmemekte
Membranoz Nefropati Rituksimab
Destekleyici Yaklaşımlar ACE inhibitorleri, Angiotensin reseptor blokerleri Tuz kısıtlama Hiperlipidemi tedavisi Pnomokok aşısı Relapsların önlenmesi; Viral enfeksiyonlar sırasında 5-7 gun sureyle gun aşırı steroid tedavisinin 0.5mg/kg/gun seklinde verilmesi Cinko destegi 10mg/gun relapslari %20 azaltir Diyet düzenleme glutensiz diyet?? Sut proteinlerinin kisitlanmasi( catyonik bovin serum albumin iliskili MN de yararı gosterilmis Barsak mikrobiatasının duzenlenmesi
Önemli Sonuclar Idiopatik Nefrotik sendromlarin %10-20 si tedaviye direnclidir Bu hastalarin %20-40 ınde son donem böbrek yetmezligi gelisme riski vardir Genetik bozukluklar cocuklarda sıktır ancak eriskinde de görulecegi unutulmamalıdır Tedavide hedef proteinuriyi engellemek ve böbrek fonksiyonlarini korumaktır Tüm SRNS lerde böbrek biypsisi yapılmalıdır
Önemli Sonuclar Genetik inceleme özellikle konjenital vakalarda, aile öykusu varlıgında, anne-baba akraba ise, sendromik hastalarda mutlaka yapılmalıdır Bu özellikleri taşımayan hastalarda ise önce biyopsi yapıp sonuca göre(fsgs, DMS, MCD) planlanmalıdır Alkilleyici ajanlar ve sirolimus kullanilmamalidir Rituksimab MMF gibi ilaclar ancak özel durumlarda tercih edilmelidir SRNS hastalar deneyimli uzmanlar tarafindan tedavi edilmelidir
Son Söz Steroid direncli NS de henüz net tedavi protokolleri yoktur SRNS tek bir hastalıktan çok etiolojisi aydınlatılması gereken hastalıklar spektrumunun bir parcasıdır Podosit yapi ve fonksiyonlarının daha iyi anlaşılması, genetik bilgilerin açıga kavusması hastalıgın tedavisinde önemli yol gösterici olacaktır Bireysel ve hedefe yönelik tedaviler hastalıgın seyrini önemli ölçüde degistirecektir
İlginiz icin teşekkurler