FANCONİ APLASTİK ANEMİSİNDE (FAA) TANI vetedavi Dr. F. Gümrük

FANCONİ APLASTİK ANEMİSİNDE (FAA) TANI vetedavi Dr. F. Gümrük Hacettepe Universitesi, Hacettepe Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD, Pediatrik Hematoloji Ünitesi TPHD Kemik İligi Yetersizligi Sempozyumu 23-26 Nisan 2008 Samsun

Fanconi Aplastik Anemisi ( FAA) Kemik iliği yetmezliği (KİY) Konjenital fizik anomaliler Malignansi riski (AML, MDS, Solid Tümör) Genotip-Fenotip HETEROJEN Kromozomal instabilite sendrom

FAA -Tarihce İ lk klinik tanım Kromozom mal insta bilite MDS ve Malignans DNA çapraz bağ. a Genetik h Oksijen d FANC C eterojeni uyarlılıgı i risk jan duyarlılık te FAN A mosaisizi m FAN C kompleks FANC-N 2007 2001 2002 KİT PIGD?

Patofizyoloji FAA - OR 99% - X %1 FA biallelik defekt homozigot veya cift heterozigot 13 FAA geni Klonlanmıs genler A, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M, N. FANCD1 (BRCA2), FANCG (XRCC9), FANCI (KIAA1794), FANCJ (BRPI1/BACH1), FANCL (PHF9/POG), FANCM (Hef), FANCN (PALB2)

Fanconi anemisi komplemantasyon grupları, genleri ve özellikleri Grup Gen % Lokus Ekzon aa MA kda FA-A FANCA 66 16q24.3 43 1455 163 FA-B FANCB ~2 Xp22.2 10 859 98 FA-C FANCC 15 9q22.3 14 558 63 FA-D1 FANCD1/BRCA2 ~2 13q13.1 27 3418 384 FA-D2 FANCD2 ~3 3p25.33 44 1451 155-160 FA-E FANCE ~2 6p21.3 10 536 60 FA-F FANCF ~2 11p14.3 1 374 42 FA-G FANCG/XRCC9 9 9p13.3 14 622 68 FA-I FANCI ~2 15q26.1 38 1328 142 FA-J BRPI1/BACH1 ~2 17q23.22 20 1249 140 FA-L FANCL 0.2< 2p16.1 14 375 43 FA-M FANCM 0.2< 14q21.3 22 2014 232 FA-N PALB2 ~2 16p12.1 13 1186 131

TÜRK HASTALARINDA TANIMLANAN MUTASYONLAR GRUP GEN MUTASYON AİLE FA-A FANCA Ekzon 43-4262-4404del4404del 1 14/21 (%66) Ekzon 37-3639 del T 2 Ekzon 36-3520-35223522 del/? 1 Ekzon 37-3760-3761del3761del 1 FA-G FANCG Ekzon 3- T212C 1 4/21 (%19) Ekzon 13- C1642T Ekzon 13-1649delC İntron- IVS5 +1 G/T FA-E FANCE Ekzon 2- C355T 1 2/21 (10) İntron- IVS5-8 G/A 1 FA-FF FANCF Ekzon 1- C327G 1 1/21(%5) 1 1 1

FAA Hastalar Linkage Analiz Sonucları Hacettepe Universitesi Bilimsel Arastirmalar Birimi 02G116 Nolu Proje Doç. Dr. G. Balta Aile Hasta FAA GEN 50 58 26 FANC-A 18 20 2 FANC-G 15 18 1 FANC-E TOPLAM 83 96 29

FANCA geninde bulunan mutasyonlar ve özellikleri.hacettepe Universitesi Bilimsel Arastirmalar Birimi 02G116 Nolu Proje Doç Dr. G. Balta Mutasyon Etki Ekzon Aile # 4262-404 404 del Del142bp 43 Hom 1Yeni 2932 C>T Gln978Stop 30 Hom 1Yeni 1360-1370del+ 1374delC 3 aa del+ç.kayması 15 Hom 2Yeni 1492delC Ç.Kayması 16 Het 1Yeni 3639delT Ç.Kayması 37 Hom 2Bilinen 3520-3522del/ 3522d? Trp1174del 36 Het 1Bilinen 2941 T>C Cys981Arg 30 Het 1Yeni 1430 T>C Leu477Ser 15 Hom 1Yeni

PATOGENEZ FA Hasta hücrelerinde spontan kırıkların görülmesi ve DNA çapraz bağlanmaya(kroslinkine) yol açan ajanlarla kırıkların artması, FAA patogenezinde en önemli bozukluğun DNA tamir defekti olduğunu göstermektedir.

Patofizyoloji DNA-tamir yolak defekti Nukleer Kompleks (Core Complex) FAA (A, B, C, E, F, G, L ve M )8 ID KOMPLEKS (I ve D2 ubikuitinazyonu) FAA (I,D2) 2 DNA tamir cevap fokus-kooperasyonu FAA (FANCD1, FANCJ, ve FANCN) 3 BRCA1, RAD51, Mre11, ve diger proteinler. FAA t i l i i bi ll lik kl l l FAA proteinlerinin biallelik yoklugu -azlıgına yol acan mutasyonlar FAA den sorumlu.

Hematology 2007;2007:509-520 Copyright 2007 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

FAA Mutasyonları Kemik iliği yetmezliği (KİY) Konjenital fizik anomaliler Malignansi riski-onkogenez Patogenezdeki Rolleri?

FA Patogenezinde ileri sürülen diğer Mekanizmalar FA hücrelerinin oksijene aşırı duyarlılığı Hücre siklus defekti-g2 faz uzama Hematopoietik kok hucre defekti Anormal ve artmış apoptozis Anormal sitokin cevabı TNF-α artmış, IL-6 azalmış Premalign hastalık defekti

İNSİDANS Heterozigot sıklıgı 1/200-300 1/300 Amerika Avrupa- Askenazi Yahudi 1/89 Afrika 1/83 Turkiye ~1/300 Hasta 1/200.000-400.000 canlı doğum 1/300 Amerika Avrupa- <1:360,000 canlı doğum Askenazi Yahudi <1:30,000 canlı doğum

Klinik Bulgular-FAA Multipl Konjenital anomaliler Buyume geriliği Mikrosefali Mikroftalmi Hiper-pigmentasyon ( Café-au-lait spot ) Radial ray defekt (hipoplastik floating baş parmak) Renal anomaliler Renal anomaliler %25-40 Normal FENOTİP

FAA-Konjenital Anomalilerin Görülme Sıklığı Anomaliler Tüm yaşlar 1 yaş 16 yaş % % % Cilt pigment 55 37 61 ve/veyacafé au lait lekeleri Boy kısalığı ğ 51 47 57 Üst ekstremite 43 63 39 Gonadlar erkek - 37 44 Gonadlar kız - 50 6 Baş 26 37 18 Göz 23 33 24 Renal 21 42 19 Düşük ük doğum ğ ağırlığığ ğ 11 47 8 Gelişmede yavaşlama 11 5 8 Kulak, işitme 9 23 11 Alt ekstremite 8 16 7 Kardiyopulmoner 6 16 5 Gastrointestinal 5 28 6 Anomalisiz 25 16 23 Sadece boy kısalığı ve/veya 11 5 19 cilt bulguları

FAA-ENDOKRİN 45 FAA (2 2-49 yas) Endokrin anormallik %73 Kısa boy ve/veya GH eksikligi (%51), Hipotiroidi (%37), Orta hat beyin anomalileri (%17) (cok kısa boy ve %60 ı GH eksik); Anormal glukoz/insulin metabolizması (%39); İnsulin rezistansı Anormal oral glukoz tolerans test, Hiperglisemi Asikar diabet Dislipidemi (% 55); Metabolik sendrom (% 21). Gonad disfonksiyon % 65 peripubertal veya postpubertal 18 yas ustu osteopeni veya osteoporoz kırık KMD %90 J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jul;92(7):2624-31.

FAA-GIS GIS anatomik anomalileri± Abdominal agrı Gastro-osofageal reflu Diare/konstipasyon, Bulantı Az oral alım Gastrik bosalma ve motilite problemleri

FAA Tanı Konjenital anomali + Dogum/neonatal/infant Konjenital anomali - Hematolojik problem Malignansi RT-KT toksisitesi Tanı Ǿ Hematolojik Bulgular Normal Makrositoz Tek refrakter sitopeni Bisitopeni Pansitopeni MDS AML

FAA Tanı Hematolojik Bulgular Doğumda CBC Normal Pansitopeni (Median yaş 7 ) İlk makrositoz- orta derecede trombositopeni ve nötropeni ve anemi. Daha sonra pansitopeni i gelişir HbF yüksekliği AFP yüksekliği Epo yüksek k

FAA-Kemik iliği Hiposellüler Yağ artış Lenfosit, retikulum hücreleri, mast hücreleri ve plazma hücrelerinde relatif artış gözlenir MDS AML

FA de Ortalama tanı yaşı 7yas (doğum - 49 yaş), Hacettepe- (toplam 203 ) 64yas( 6.4 doğum-16)

FAA Tanı Capraz baglayıcı ajanlara artmıs kromozomal duyarlılıga DAYALI ALTIN STANDART Kromozomal Frajilite testi: Mitomycin C (MMC) veya diepoxybutane (DEB) gibi klastojenik ajanlarla + lenfosit kromozom kırıklarında ve radial formasyonu FAA ozgun Diğer konjenital aplastik anemilerden ayırt edici laboratuar testi Hastalık agırligi g ile korelasyon yok Kromozomal Frajilite testi - Amniyotik hucreler, koryon villus veya fotal kan

FAA Standart Tanısal TESTLER Spontan kromozomal kırık instabilitesi Hipersensitivite DNA capraz baglanma yapan ajanlar (MMC, DEB) FAA ozgun DEB test G2 faz uzaması/arrest FAA ozgun degil Flow sitometri t i

Kromozomal Frajilite testi

FAA TANISAL TESTLER? Standart t tanısal ltest t Kromozom kırık (DEB veya MMC) PHA- stimule lenfosit Cilt fibroblast Kromozom kırık (hematopoietik somatik mosaisizm) Akım sitometri - G2 arrest lenfosit Western blot ubiquitine FANC-D2 Komplemantasyon analiz FA gen sekans

FANCD2-Ub B F C M FA-A FA-A wt wt wt G A E FANCD2-Ub FANCD2 L Ub EUF FA232 FA262 EU FA338 EU FA389 EU K562 D2 D2 Ub Savino et al, Hum Mutat 22:338-339, 2003

FAA TANISAL TESTLER? Standart t tanısal ltest t Kromozom kırık (DEB veya MMC) PHA- stimule lenfosit Cilt fibroblast Kromozom kırık (hematopoietik somatik mosaisizm) Akım sitometri - G2 arrest lenfosit Western blot ubiquitine FANC-D2 Komplemantasyon analiz FA gen sekans

FAA? DEB - MMC Pozitif Negatif FAA Kesin FAA FAA Cilt fibroblast DEB Diger tanılar Hematoloji MERKEZ Anormal FAA Normal

FAA-Molekuler TANI FA-? FANCA FANCB FANCC D1-BRCA2 FANCD2 FANCE FANCF FANCG FANCJ FANCL FANCM FANCN Komplementasyon Pozitif DEB test PROTEİN Linkage Mutasyonlu gen MUTASYON TARAMASI

FAA protein analizi: TARAMA-Strateji POZİTİF DEB TEST Anti- FANCA Anti- FANCD2 Defektif FANCD2 nonub Normal FANCD2 Ub Defektif Normal Anti- FANCB FANCC FANCE FANCF FANCG FANCL FANCM Anti- FANCD1 FANCJ Normal FANCX Defektive Defektive FANCX

FAA: TANI-PROBLEM?? (1) Klinik Tanı: Fenotipik Heterojenite Konj anomali yok (25-40%) Late onset aplastik anemi İlk klinik bulgu Solid tumor (2) Sitogenetik tanı: hematopoietik mosaisizism %20-30 (3) Molekuler Tanı: genetik heterojenite FAA sorumlu 13 gen var Genotip-fenotip korelasyonu zayıf

TANI SONRASI*SIRASI SIRASI Kemik iligi aspirasyonu HLA tiplendirme İsitme test Renal USG Endokrin Genetik Kardes

FAA Genotip-fenotip Korelasyonu Pansitopeni AML Konjenital Anomaliler FA-G > FA-C FA-G > FA-A and FA-C FA-A > FA-G > FA-C Hematolojik Bulguların baslama yası Transfuzyon gereksinim Solid tumorgelistirme Faivre et al, Blood 96:4064, 2000

Genotip/Fenotip Korelasyonu FANCC (IVS+4A T) multipl l konj anomali erken hematolojik bulgular Askenazi Yahudilerinde ancak aynı mutasyon mild fenotip Japonya FAA de aynı mutasyonu taşıyan aile bireylerinde bile fiziksel anormallikler yönünden belirgin farklılıklar Bu durum, FA genleri yanında farklı iç ve dış çevresel etkenlerin de fenotipik özellikler üzerine etkili olduğu şeklinde açıklanmaktadır.

Genotip/Fenotip Korelasyonu Meme Kanser riski FANKONİ ANEMİSİ BRCA1 TP53 FANCA FANCB FANCC FANCD1 FANCE FANCF FANCG FANCL FANCM FA solid tumor BRCA2 (FANCD1) BRIP1 (FANCJ) PALB2 (FANCN) CHEK2 ATM Meme Kanser riski

Non-Klasik FANCONİ APLASTİK ANEMİSİ FANC-D1 ( Biallelik lik BRCA2 -D1 ) FANC-N (Biallelik PALB2 mutasyonu) Karakteristik agır konjenital anomaliler + KİY Solid tumor Wilms, Noroblastom, SSS tumor, T-ALL Tasıyıcılarda malignansi

BRCA2 - Fanconi anemi-d1 Biallelik lik BRCA2 mutasyonu- FA- D1. Agır hastalık Artmıs risk solid tumor 29/30 vaka Wilms (10), SSS tumor (15) AML (11) ALL (2). Hepsinde FAA klasik klinik bulguları ve ailede meme kanser oykusu FANC-D1 tasıyıcılarda malignansi J Med Genet 42:152-158

FAA-N Biallelik PALB2 mutasyonu PALB2 yeni Fanconi anemi geni Hucresel ve klinik fenotip BRCA2 ıle aynı PALB2 ve BRCA2 herikiside erken cocukluk k solid tumor ile karakterizekt Nat Genet 39:162-164 (2007)

FAA-N Biallelik PALB2 vakalarının KLİNİK BULGULARI Malignansi (TANI YASI ) KLİNİK BULGULAR agır 1 medulloblastom (3.5yas) Buyume geriligi, radial hipoplazi, sag bobrek agenezi 2 Wilms tumor (0.9 yas), AML (0.9 yas), medulloblastom (1 yas) Agır buyume geriligi, hipoplastik bas parmak, sol pelvik bobrek, anal atrezi, mikrosefali, katarakt, microftalmi 3 Wilms tumor (1yas) Agır IUGG, postnatal buyume geriligi, mikrosefali,mikrofalmi, hiperpigmentasyon. 4 medulloblastom (4 yas) buyume geriligi, mikrosefali,mikrofalmi, 5 Wilms tumor (1.5 yas), medulloblastom (1.5 yas) buyume geriligi, mikrosefali, hiper-ve hipopigmentasyon, atnalı bobrek, gonadal disgenezis. 6 medulloblastoma (2.3 yas) buyume geriligi, mikrosefali, hipoplastic bas parmak 7 noroblastom (0.7 yas), buyume geriligi, mikrosefali, VSD, ASD, bas parmak ve AML (2 yas) radyal anomaliler, hiperpigmentasyon.

FAA-Malignansi Malignansi Komulatif Risk Max. Yaş AML 40 % 30 MDS 50 % 45 Karaciger 45 % 50 Solid Tumor orofarinks, jinekolojik, osefagus 75 % 45

Malignansi Riski KITØ Gozlenen Relatif risk Toplam 27 50 Toplam Solid Tumor 18 48 Losemi(AML) 9 785 Bas boyun 6 706 Osefagus 2 2362 KC 2 386 Vulva 3 4317 Serviks 2 179

FAA- Malignansi KITǾ Median yas Malignansi i Genel FAA Tum malignansi 68 16 Losemi (AML) 68 14 KC 68 13 Bas boyun KİTØ KIT+ 64 26 21 Osefagus 68 27 Vulva/anus 72 27 Serviks 47 25 SSS 56 3 Meme 63 37

FAA-Solid Tumor Bas*boyun 31 AC 3 Osefagus 9 Lenfoma 2 Vulva/anus 12 Mide 3 Serviks 3 Kolon 1 SSS 13 Osteojenik 1 Cilt 6 Retinoblastom 1 Urogenital 10 Noroblastom 1 Meme 4 100 malignansi -86 FAA hasta

Table 2. Observed cancers, and ratio of observed to expected cancers, among patients in the German Fanconi Anemia Registry (GEFA) and the North American Survey (NAS) Rosenberg, P. S. et al. Haematologica 2008;93:511-517 Copyright 2008 Ferrata Storti Foundation

Figure 3. Cumulative incidence of bone marrow failure (BMF), acute myeloid leukemia (AML), and solid tumors (ST) by age, in GEFA Copyright 2008 Ferrata Storti Foundation Rosenberg, P. S. et al. Haematologica 2008;93:511-517

KİT-SCC SCC-FA FAA HSL KİT + SCC riski 4.4 KİT + median yas 18 KIT Ǿ median yas 33 BMT Risk faktor- CGVHD No BMT Rosenberg, Socie, Gluckman, Alter: Blood, 2005. 105. 67

Figure 1. Schematic representation of the factors predisposing to malignancy in Fanconi anemia Dokal, I. Haematologica 2008;93:486-488 Copyright 2008 Ferrata Storti Foundation

FAA - TEDAVİ KİY tedavisi Konjenital fizik anomalilerin tedavisi Gelişen malignansilerin tedavisi

FAA-KİY tedavisi Gecmis Androjen Kortikosteroidler Transfuzyon Antibiyotikler Guncel Kok hucre transplantasyonu Androjenler Kortikosteroidler Hematopoietik buyume faktorleri Gelecek Kok hucre transplantasyonu Hematopoietik buyume faktorleri Gen tedavisi Losemi ve solid tumor gelismesinin onlenmesi erken tanı ve efektif ve nontoksik tedavisi

FA Ne Zaman Tedavi KİY Hb <8 g/dl veya semptomatik Trombosit <30,000/mm 000/ 3 ANS <500/mm 3 Losemi PY -Blast >20% blast Kİ MDS Morfolojik + sitopeni Sadece klonalite ted *Ø

FAA Ne Zaman Kok hucre nakli Kİ, kord, periferal HLA-uygun donor Tedavi kriter endikasyonu varsa Alterne donor (mismatched unrelated [MUD], parsiyel uygun aile birey ) Losemi veya klinik MDS (klon?=) Refrakter aplastik anemi

FAA KİY TEDAVİSİ Kok Hucre transplantasyonu (KİT) Diğer Androjenler (Oxymethalone)±Steroid Hematopoietik buyume faktorleri G-CSF, GM-CSF, epo Transfüzyon Immunomodulatuar terapotikler (Yüksek doz metil prednizolon, ATG, Siklosporin ) Gen tedavisi?

FAA de Androjen(Oxymethalone) Tedavisi Androjen tek başına Androjen+steroid birarada uygulanımı? Androjen tedavisinin etkin olup olmadığının anlaşılması için en az altı ay 6 ay cevap yok androjen rezistan

FAA de Androjen(Oxymethalone) Tedavisi FA hastalarının %75 kadarı başlangıçta Androjen tedavisine cevap verir. Androjene cevabın ilk bulguları retikülositoz HbF içeren eritrositlerde artmadır, (1-2 ay sonra Hb artışı) BK yükselir (6-12.aylar). Trombosit artışı daha geç başlar ve genellikle tam değildir.

FAA de Androjen(Oxymethalone) Tedavisi Oxymethalone cevap alındığında d doz azaltılmalıdır. Doz azaltılması veya kesilmesi sonrasında relapslar takip eder. Relaps geliştiren hastalar- oxymethalone yeniden cevap -veya değişik androjen preparatların uygulamasına cevap verebilirler

Androjen Tedavisi İle İlgili Komplikasyonlar Maskulinizasyon, akne, hiperaktivite, epifiz erken kapanması Karaciğer Toksisitesi Peliozis hepatis: Karaciğer ğ içinde, içi eritrositle dolu kistik genişlemelerdir. Karaciğer tümörleri: Hepatosellüler karsinoma Hepatoma Benign karaciğer adenomlarıda Obstruktif karaciğer hastalıkları Hepatomegali, kolestatik sarılık, karaciğer enzimlerinde yükselme

Nandrolone decanoate 1-2 mg/kg/hafta /h intramuskuler (IM) uygulanımı önerilmektedir. Hepatik tumor riski YE Oxymethalone dan daha az

Hematopoietik Büyüme Faktörleri Hematopoietik Buyume faktor tedavileri G-CSF (2.5-5 μg/kg/g-sk) GM-CSF (2.5-10 μg/kg/g) Epo (100-250 U/kg SK 3 /hafta ) G-CSF ve GM-CSF ile bazı hastalarda nötrofil sayısında artış, ve bu tedavinin devamını takiben birkaç hastada platelet ve eritrosit sayılarında da artış rapor edilmiştir. ANS >1000/mm 3 Doz ve/veya alterne gun Klonal sitogenetik anomalisi olanlarda *Ø G-CSF sonrası artmıs losemi?ø

İmmunomodulatuar Terapotikler Yüksek doz metil prednizolon, ATG Siklosporin gibi immunomodulatuar terapotikler denenmiş ancak önemli bir sonuç alınamamıştır.

Etanercept Erken devre KİY FAA-TNF*a hassas) FAA de TNF duzeyi FA hastalarının plazmasında TNF-α artmış bulunmuştur. TNF-α antikorlarının MMC sensitivitesini düzelttiği in-vitro gösterilmiştir. Cincinati Children s Hospital Medical Center Ohio USA S. Davis Haftada 1- / 6 ay Dufour C et all. TNF-alpha and IFN-gamma are overexpressed in the bone marrow of Fanconi anemia patients and TNF-alpha suppresses erythropoiesis in vitro. Blood. 2003;102(6):2053-9. Nineteenth Annual Fanconi Anemia Research Fund Scientific Symposium, Chicago

Oxandrolone Faz-1 Oxandrolone YE oxymetholone, 0.04mg/kg/g 18-30 ay (12-24 ay _ 6 ay takip Cincinnati Children's Hospital Medical Center Cincinnati, Ohio, United States, Principal Investigator: Franklin O Smith, MD M.D.

Amifostine Faz I amifostine IV 3-5 dak 3doz /hf W. Nicholas Haining Dana-Farber Cancer Institute

FA Destekleyici Tedavi Eritrosit transfüzyonu - Hb <8 g/dl veya semptomatik Trombosit transfüzyonu - Trombosit <10,000/mm 3 veya semptomatik Kan urunleri Aile dısı Lokosit fakir, irradiye Antibiyotik Enfeksiyon var-gereksinim varsa

Diğer Kanama a a durumlarında u da ek olarak a antifibrinolitik ilaçların (Epsilon amino kaproik asit (0.1g/kg, 4x1), Tranexamik asit) PO kullanılması yararlıdır. Trombosit fonksiyonlarını etkileyen ilaçlar (örneğin: Aspirin, antihistaminikler, nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar, Vit-E ) kullanılmamalıdır l l Edinsel aplastik anemiye yol açtığı Edinsel aplastik anemiye yol açtığı düşünülen ilaçlar kullanılmamalıdır.

Diğer Sigara, organik solventler, herbisitler, itl pestisidler, formaldehit, benzin, benzen türevleri gibi tümorigenesise neden olabilecek ajanlardan uzak durmaları önerilmelidir. Uzun süre güneşte ş kalmamaları veya mutlaka önlem almaları önerilmelidir.

Duzenli takip Dis ve orofaringeal muayene 6 ay Yıllık Bas boyun KBB Jinekolojik Pap smear Dermatolojik rektal muayene Radyasyon duyarlılıkları nedeniyle radyografik çalışmalar ise kesin endikasyonlar dışında minimale indirilmelidir

GEC YAN ETKİLER TAKİP Transfuzyon Demir birikimi-organ toksisite Androjenler KC adenom,maskulinizasyon) i SHT (graft versus host, organ disfonksiyonları).

Konjenital Fizik Anomalilerin Tedavisi Sistemlerle ilgili konjenital anomalilerin tanıları için öncelikli olarak ilgili testler (USG, işitme testleri vs) yapılmalı Takip ve tedavileri i icin i ilgili ili disiplinlerin i l i (Göz, KBB, Ortopedi, Uroloji, Nefroloji, Endokrinoloji, Cerrahi) konsultasyonları ve birlikteliği ile hastalar izlenmelidirler.

Gen Tedavisi Gen tedavisi i ile hücresel düzeyde d başarılı sonuçlar alınmış, gen nakli yapılan hücrelerde klastojenik ajanlara karşı duyarlılık ortadan kalkmıştır. Fakat hastaların tedavisi konusunda henüz yeterli gelişme ş sağlanamamıştır

FAA de Prenatal Tanı 9-12. haftalarda koryonik villus örnekleri ve 16. Haftada amniyosentezle alınan hücrelerde DEB testi ile kromozom kırıklarının artışının gösterilmesi Mutasyonu bilinen ailelerde, fetal materyalden DNA analizi ile Preimplantasyon Genetik tanı (PIGT)

Preimplantasyon Genetik TANI 12 FAA aile 4 ayrın komplemantasyon grubu Toplam 38 PGD siklus 6 canlı dogum (1 ıkız Basarı- % 13/ siklus basına Diger hastalıklarda hastalıksız-hla uygun % 26 / siklus basına Renee Genovese, MS, Genetic Counselor, Reproductive Genetics Institute (RGI), Chicago

Kimlerde FAA Test edilmeli? Karakteristik tik konjenital anomaliler (bas parmak, bobrek, b buyume geriligi) Aplastik Anemi Myelodisplastik Sendrom (MDS) Akut Myeloid Losemi (AML) İnfertilite Erken karakteristik malignansiler*nonhematolojik SCC Familial kanser predispozisyonu RT-KT toksisitesi Acıklanamayan sitopeniler İdiopatik makrositoz

FAA-Sonsöz FAA-genotip-fenotip heterojen - KİT Erken tanı-genetik danısma prenatal tanı FAA malignansi riski -Solid tumor ve losemi major problem FAA hastalar spesifik tumor ve losemi icin duzenli kontrol Genel populasyonda FAA tipi tumor gelistiren bireylerde FAA FAA gen pathway karsinogenezde major rol

TEŞEKKÜRLERŞ Prof Dr. Cigdem Altay

Yedek---

Reversion Mekanizmaları Gen konversiyonu Intragenik mitotik rekombinasyon Kompensatuvar sekonder mutasyon cis

FAA-J % 16 1.6 Malignansi riski 1 hasta (chronic myelomonocytic leukemia), Major kongenital malformasyonlar Hepsi kısa % 90% radial ray defekt % 60% urogenital defekt %50% kulak KIY 5 yas

FAA heterozigot kanser risk 784 grandparents - 160 other relatives Overall kanser insidansında artıs YOK Meme kanser riski [SIR, 1.7; 95% (95% CI), 1.1-2.7]. Buyukanneler FANCC mutasyonlu en risk (SIR, 24;95%CI 2.4; CI, 1.1-5.2). 11-5 Auerbach Cancer Res. 2007 Oct 1;67(19):9591-6