Akciğer Kanseri Tanısında Morfolojik ve Moleküler Parametreler Prof.Dr.E.Handan Zeren Çukurova Üniversitesi ADANA
Akciğer Kanseri (AK)- Dünya genelinde majör bir mortalite nedeni 2007-213 380 yeni olgu, 160 390 ölüm 2008-215 020 ölüm >%70 KHDAK olgusu tanı anında nodal ve/veya viseral metastaz İnoperabl
AK Hasta Sağkalım İyileşmesi için.. AK gelişimine kadar olan süreçte meydana gelen moleküler olaylar ANLAŞILMALI Tümör progresyonunu işaret eden belirleyiciler ORTAYA KONMALI
Normal epitelłpreneoplazi ŁAK Sürecinde 10-20 multistep genetik değişiklik oluşmakta -Mutasyonlar -Delesyonlar -Epigenetik modifikasyonlar -Polizomiler
%80-90 AK olgusu sigara dumanındaki karsinojenlerin etkisiyle gelişmektedir Sigara dumanı 4800 kimyasal madde içermektedir; bunlarda 20 si onkojenik etki göstermektedir Polisiklik aromatik hidrokarbonlar Nitrosamin
Sigara içenlerin yaklaşık %11 inde AK gelişecektir Bu sonuç sigara dumanına ek olarak bazı çevresel ve genetik faktörlerin devreye girdiğini göstermektedir
AK insidansında genetik polimorfizm sergileyerek rol oynayabilecek iki enzim grubu mevcuttur: P450 enzimleri- CYP gen ailesi : İntermediyer metabolitlerin oluşumundan sorumlu ŁCYP1A nın polimorfizmi Łartmış aktivite ŁAK Glutation S transferaz- GST: Oluşan metabolitlerin detoksifiye edilmesinden sorumlu Łnull fenotip ŁAK
OGG1Ł???
15q24 Nikotinik asetilkolin reseptör gen varyantı (asetil kolin reseptörleri 3 ve 5) Ł Yüksek AK riski + Yüksek nikotin bağımlılığı riski *15q24-25.1 kromozomunda CHRNA5-A3 bölgesi *Spitz MR et al. J Natl Cancer Inst 2008; 100:1552-1556 1556
2004 WHO Histolojik Klasifikasyon Küçük hücreli karsinom Küçük hücre dışı karsinom Skuamöz hücreli karsinom Adenokarsinom Büyük hücreli karsinom ve varyantları
Adenokarsinom Mikst subtip Asiner Papiller Bronkioloalveoler Non-müsinöz Müsinöz Mikst Müsin yapan solid
Adenokarsinom-Varyantlar Fötal adenokarsinom Müsinöz (kolloid) karsinom Taşlı yüzük hücreli karsinom Şeffaf hücreli karsinom
Adenokarsinom Asiner Bronkioloalv. Papiller Solid
Pulmoner Preinvaziv Lezyonlar Skuamöz bronşial displazi ve karsinoma in situ Ł skuamöz hücreli karsinom ve basaloid karsinom Atipik adenomatöz hiperplazi (AAH) ŁBronkioloalveoler karsinom (BAK) Diffüz idiopatik pulmoner nöroendokrin hücre hiperplazisi (DİPNEHH)Ł Karsinoid tümör
Skuamöz Hücre Preneoplazisi
Atipik Adenomatöz Hiperplazi (AAH) Müsinöz adenokarsinom (santral) Ł Prekürsör lezyon? Clara hücre ve Tip II pnömosit orijinli periferik adenokarsinomlar, BAK Ł prekürsör lezyon AAH (TTF1 +)
AAH Tek veya multipl Respiratuar bronşiollerin periferinde lokalize < 5 mm Alveolleri döşeyen hafif orta şiddette atipi içeren hücreler Nükleer inklüzyon cisimcikleri ve kümeleşmeler ortaya çıkabilir ancak hiçbir zaman papiller adenoca.daki gibi gerçek papillalar/mikropapillalar mevcut değildir
AAH, adenokarsinom olgularında sık olarak saptanan bir lezyondur (%40 & ) Kanser dışı hastalarda ise görülme oranı oldukça düşüktür (<%4) BT de buzlu cam görüntüsü oluşturur, multipl olsa bile adenokarsinom hastalarının prognozunu etkilemez
Diffüz İntersitisyel Pulmoner Nöroendokrin Hücre Hiperplazisi (DİPNEHH) Yüksek oranda karsinoid tümöre eşlik eden bir lezyondur ve prekürsör lezyonu temsil eder NE hücreler ekstralüminal bir lezyon oluşturursa ve < 5mm ise tumorlet olarak kabul edilir
DİPNEHH
DİPNEHH Reaktif lezyonları neoplastik olanlardan ayıran genetik veya moleküler belirleyici mevcut değildir Tümör baskılayıcı gen MEN 1 lokalizasyonu olan 11q13 allelik imbalansı tipik karsinoidlerin %0-50 sinde, atipik karsinoidlerin %50-70 inde saptanmaktadır DIPNEHH, MEN Tip1 sendromlu hastalarda nadir olarak saptanan bir lezyondur
Genetik ve Moleküler Patoloji AC kanseri gelişme riskini belirlemede bahsedilen morfolojik prekürsörler tam olarak bilgi vermemektedir Bunlara ek olarak bronkojenik karsinogenezis ile ilgili bazı genetik ve moleküler biyo-belirleyicilere gerek vardır
Malign transformasyon ve progresyon, genomik instabilite ve çok sayıda anahtar basamağın birikimi ile meydana gelir: Proto-onkojen aktivasyonu ile ilişkili büyüme sinyali yollarının aktivasyonu Tümör süpresör yolların inaktivasyonu Apoptosis rezistansı DNA tamir bozuklukları ve immortalizasyon Anjiojenezis Sellüler migrasyon
Malign transformasyon ve progresyon, onkojen aktivasyonu ve tümör süpresör gen inaktivasyonu arasındaki dengeye bağlıdır
Protoonkojenler dominant genler olarak bilinirler ve bir alleldeki mutasyon veya amplifikasyon onkojen olarak aktivasyonları için yeterlidir Oysa tümör süpresör genler resessif genlerdir her iki allelin inaktive olması gerekir Epigenetik modifikasyonlarpredominant olarak promoter metilasyon Mutasyon Allelik delesyon Mikro RNA lar
Genomik instabilite Kromozomların büyük bir kısımlarının kaybı veya kazanımı Mikrosatellit bölgelerinin uzama-kısalması %2-50 KHDAK bağımsız bölgelerde genomik instabilite gösterir >%90 KHDAK ve %78 preneoplastik bronşial lezyonlarda en erken ortaya çıkan olaylardan biri 3p bölgesindeki allelik kayıptır, Preneoplastik lezyonun progresyonuna eşlik eder
Bunu izleyen olaylar: 9p21 (p16) bölgesindeki LOH 8p21-23 13q14 (Rb) 17p13 (p53) LOH-AAH 3p-%18 9p-%13 17p-%6
3p bölgesi Tümör süpresör genleri barındırır Ras ailesi RASSF1A FUS1 LIMD1 3p21.3 SEMA3B SEMA3F FHIT-frajil histidin triad 3p14.2 RARß-retionik asit reseptör beta 3p24
Delesyonlar-kazançlar FISH- kromozomal anosomi-%85 bronşial displaziler 7p12 (EGFR) 8q (MYC) Mikrosatellit instabilitekarsinogenezisin erken evresinde oluşuyor-%70 KHDAK, AC Ca olgularında intakt mukoza
ONKOJENLER Onkojen aktivasyonu çeşitli genetik modifikasyonlar sonucunda olur Mutasyon Amplifikasyon Epigenetik modifikasyonhiperekspresyon 100 den fazla onkojen tanımlanmıştır ve pek çoğu AK karsinogenezisinde rol oynar
Tirosin Kinaz sinyal yolları Tirozin kinaz reseptörleri:egfr ailesi EGFR (HER1 veya ERB B1) HER2 (EGFR2 veya ERB B2) HER3 (EGFR3 veya ERB B3) HER4 (EGFR4 veya ERB B4)
Proliferasyon Diferansiyasyon Apoptozis Anjiogenezis
Aktive EGFR sinyalleri Ł p13k/akt ve RAS/RAF/MAPK yolları Łproliferasyon ve ölümsüzlük
EGF reseptörleri sinyal yolunun adenokarsinomda bozulmuş olduğu görülüyor EGFR ve Her2 %70 ve %30 oranlarında KHDAK de bildirilmektadir
EGFR hedefli ilaçlar TK inhibitörü küçük moleküller Gefitinib (Iressa ) Erlotininb (Tarceva ) Monoklonal antikorlar Cetuximab (Erbitux ) EGFR mutasyonları TKİ cevabını tahmin etmede en güçlü gösterge
EGFR Delesyon Exon 19 (%44) Missense mutasyon Exon 21 (%41) Kadın, Asyalı, sigara içmeyen İmmünohistokimyasal olarak aşırı EGFR boyanması mutasyon veya amplifikasyonu göstermiyor
EGFR mutasyonları %5-25 AAH olgusunda %10-50 BAK olgusunda %40 EGFR mutasyonu gösteren adenokarsinom olgusunda tümöre komşu bronş veya bronşioler epitelde de mutasyon saptanıyor
Her 2 mutasyonları -%2 KHDAK, Kadın, Asyalı, sigara içmeyen Her 4 mutasyonları -%2.3, erkek,sigara içicileri de kapsıyor
Ras Ailesi 21-kDa proteinlerłguanosin trifosfata bağlanma (GTP)ŁŁ ras-gtp kompleks Łproliferasyon sinyalleri Ras mutasyonları: En sık K-ras geni kodon 12, daha nadiren 13 ve 61 %20-30 adenokarsinomlar %10-15 diğer KHDAK %15-30 AAH <%70 müsinöz BAK
K-ras mutasyonları- prognoz? Hala tartışmalı Daha kısa? TKİ yanıtına olumsuz belirteç
PI3 kinaz/akt PI3 kinazlar ac kanserlerinin çoğunda aktive olmuştur Proliferasyon Büyüme Apoptozis Sitoskeletal organizasyon
C-myc Proliferasyon indüksiyonu Diferansiyasyon inhibisyonu %20 KHAK, %10 KHDAK olguda genetik amplifikasyonłmyc onkojenik aktivasyonu %45 KHDAK olgusunda C,L veya N- myc genlerinden birinin aşırı yapımı Tümörlü olgularda histolojik olarak N akciğerde de izleniyor
Tümör Süpresör Genler Tümör süpresör gen inaktivasyonu: Mutasyon Kromozom Kaybı (bir veya iki allel)(loh) Epigenetik fenomen (metilasyon) nedeniyle olur En sık LOH 3p (FHIT ve diğerleri) 9p (9p21 [p16 INK4, p15 INK4B,p19 ARF ]) 17p (17p13 [p53 geni ve diğerleri]) 13q (13q14 [Rb geni ve diğerleri])
Hipermetilasyon Erken ac kanseri taramasında kullanılabilir Sigara içenlerin bronş ağaçlarında diffüz olarak saptanır
p53 Genomun gardiyanı
p53 Rb fosforilasyonunu azaltır G1-S fazında arest oluşturarak DNA tamirine izin verir Veya hücreleri bax ve bcl-2 ile apoptozise sevkeder
p53 %70 AC kanser olgusu p53 mutasyonu gösterir %70-100 KHAK, %45-75 KHDAK P53 ekspresyon artışı Hafif displazi %25 Karsinoma in situ %75 AAH %10-60 Erken tanı ve taramada etkili Senkron ve metakron tümör oluşumunun göstergesi
p53 En sık izlenen p53 mutasyonu GC-TA transversiyon dur Bu mutasyon sıklığı ile sigara içme süresi arasında sıkı bir korelasyon vardır
P53 Mdm2 ve p14 ARF i dengeler
p53 P53 mutant olmasa da p14 ARF ve Mdm2 nin değişime uğraması yine p53 inaktivasyonuna yol açacaktır p14 ARF onkojenik stimulusa (ras,myc,e2f1) cevap oluşturan bir tümör süpresör gen olarak kabul edilir ve adenokarsinomların %40 ında kaybolmuştur
Rb yolu DNA hasarı veya onkojenik stres söz konusu olduğunda p53 ün yol açtığı G 1 duraklamasının başlıca dengeleyicisidir Rb protein ekspresyonu %80 KHAK inde, sadece %15 KHDAK inde kaybolmuştur. Preinvaziv lezyonlarda kaybolma yoktur.
Rb KHDAK de ise Rb inaktivasyonu fosforilasyonundaki kontrolün kalkması sonucu oluşur CDK inhibitörü p16 INK4 ün kaybı Siklin D1 aşırı ekspresyonu Risk altındaki kronik sigara içicilerde bronşial epitelde p16 hipermetilasyonu saptanır Balgamda, dökülen hücrelerde de yüksek duyarlılıkla saptanır ve erken kanser tanısında kullanılabilir
Siklin D1/E Aşırı ekspresyonu Rb fosforilasyonunun kontrolden çıkması ile sonuçlanır Erken bir olay %50 displazi (grade yükselmesi ile sıklaşıyor) %70 AAH KHDAK olgularında N bronş epitelinde Kısa sağkalım ile ilişkili
Bax:Bcl-2 dengesi Bax apoptotik bir gen Bcl-2 anti-apoptotik bir gen Bax/bcl-2 molekül oluşumu bax ı nötralize eder ve apoptozis kaybı ortaya çıkar Bax:bcl-2 oranı <1Łbcl-2 hiperekspresyonu ve bax kaybı Preneoplastik lezyonun derecesiyle birlikte artar
Hücresel immortalizasyon htert Angiogenezis VEGF, NP1,NP2
Skuamöz hücreli karsinom patogenezi
Adenokarsinom patogenezi
Akciğer kanseri insidansı ve mortalitesi son 25 yıldır belirgin olarak değişmemiştir Yeni ilaçlar, multidisipliner yaklaşım
Bu nedenle havayolları ve alveollerde karsinogenezisi önlemeye yönelik tedavi ve bunu karakterize edecek moleküler determinantlar araştırmaların anahtarı olmaya devam edecektir
Ta ki preneoplaziyi tedavi edecek rasyonel ve hedefe yönelik ajanlar geliştirilene kadar
Teşekk ekkür r ederim