İÇİNDEKİLER: Giriş........1 Etiyoloji.....2 Patogenes....4 Lokalizasyon.. 8 Dudak Kanserleri....10 Dil Kanserleri...11 Alveoler Çıkıntı Kanserleri....12 Sert Damak Kanserleri......13 Yanak Mukozası Kanserleri..13 sayfa no Osman Gazi Üniv. nde Dil Oral Bölümünün Kanserlerinde Yapılan Tedavi Sonuçları..13 Sonuç....18
T.C. Ege Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi PATOLOJİ Anabilim Dalı AĞIZ İÇİ SKUAMÖZ HÜCRELİ KARSİNOMA BİTİRME TEZİ Stj. Dişhekimi Fatma YILMAZ Danışman Öğretim Üyesi: Prof. Dr. Taha ÜNAL İZMİR-2007
SKUAMÖZ HÜCRELİ KARSİNOMA GİRİŞ Tüm kanserlerin insidansina göre, oral ve orofaringeal skuamöz karsinomalar, erkeklerdeki kanserlerin %2 sini ve kadınlardaki kanserlerin %3 ünü oluşturmaktadır. Her sene, ABD de kadın ve erkeklerde yaklaşık olarak 30.000 yeni oral ve orofarengeal kanser vakasının meydana gelmesi beklenmektedir. Günümüzde erkek ve kadınlarda vakaların oranı 1/2 civarındadır. Daha önceleri bu oran 1/3 olarak belirlenmişti, orandaki bu değişme kadınlarda sigara içme de artış ve daha uzun yaşam beklentilerine bağlıdır. Oral ve orofaringeal kanserlerden dolayı ölüm oranları yaklaşık olarak erkek ölümlerinin %2 sini ve kadın ölümlerinin %1 ini oluşturmaktadır. ABD de oral ve orofaringeal kanserlerden dolayı senelik ölüm sayısı yaklaşık olarak 9500 gibi yüksek bir sayıdadır. Bu malignite ile hastaların hayatta kalma eğilimleri, geçmiş birkaç on yılda daha çok düş kırıklıklarına uğratmıştır. Oral kanser ile hastaların hayatlarını devam edebilme oranı yaklaşık olarak %50 kadardır. Siyah ırkta hesaplanan bu oran önemle daha az dır. Oral ve orofaringeal kanserlerin coğrafik varyasyonları ABD ve dünya çapında yaşam süresinde etkilidir ve bu olay lokal popülasyona çok az, genetik ve çevresel farklılıklara göre çok fazla dağılım gösterir. Hindistan ve diğer bazı Asya ülkelerinde, oral kanserler malignitelerin en genel tipini oluştururlar ve ayrıca tüm kanser vakaların %50 sini oluştururlar. Bu buluş, genel olarak dumansız tütün ürünlerinin yüksek
kullanma prevalansına bağlıdır. Süzme veya çiğneme tütünü şeklinde, tütün fındık, bir çeşit kireç ve baharatlarla tipik olarak karıştırılır ve uzun bir süre bukkal vestibülde tutulur. Bölgeler arasında farklılık gösteren bu karışım kombinasyonu, tütünün tek olarak kullanımından daha kanserojeniktir. ETİYOLOJİ: Oral kanserlerin etiyolojisi ile bağlı olan tüm faktörler arasında, tütün en önemli faktör olarak kabullenilmektedir. Tütün içmenin herhangi bir şekli oral kanser oluşmasına kuvvetle bağlantıdadır. Pipo ve sigara içenlerin sadece sigaret kullananlara göre kansere yakalama riskleri daha fazladır. Ters sigara içme, sigaranın yanan kısmını ağızda tutma alışkanlığı, kuzey Amerika da ve Hindistan da olduğu gibi, oral kanserler ile ilgili önemli derecede yüksek risk taşımaktadır. Bu yüksek risk, palatal ve lingual dokulara komşu tütünün güçlü yanıcı etkisine bağlıdır. Her olayda, tütünde bulunan zaman-doz karsinojen ilişkisi, oral kanserlerin oluşmasında büyük önemi olduğu bulunmuştur. Ağzın tüm bölgelerinde artan kanser oluşma riskine ek olarak, pipo içenler alt dudak skuamöz hücreli karsinomaları için özel bir zemine sahiplerdir. Dumansız tütünün kronik kullanımı, ister koklama şeklinde ister çiğneme şeklinde, risk seviyesi düşük olmasına rağmen, oral kanser riskini arttırdığına inanılmaktadır. Bu düşük risk oranında, bazıları dumansız tütünü sigaraya karşı bir alternatif olabileceğini düşünmüşlerdir, bu teorinin varlığına rağmen güvenilir ve alternatif sigara bırakma yolarlıda mevcuttur. Ek olarak, dumansız tütün kullananlar, ayrıca sigara ve alkolde kullanırlar ve bundan dolayı oral kanserlerin oluşma riski artmaktadır. Bundan başka, dumansız tütün kullanımı, yüksek kan basıncı, psikolojik bağımlılık ve kötü periodontal hastalıklar gibi diğer sağlık sorunlara da yol açmaktadır.
Alkol, tek başına karsinojen kabul edilmese de, varlığı oral kanserlerin riskini artırır. Alkolü tek başına karsinojenik faktör olarak belirlemek çok güçtür çünkü birçok oral kanserli hasta, alkol ve tütünü beraberce kullanma alışkanlığına sahiptir. Ayrıca, yapılan en son epidemiyolojik araştırmada, alkol tek olarak kullanıldığında da oral kanserlerin riskini arttırabileceği söylenmektedir. Alkolün etkisi, mukozayı irrite edebilme yeteneğine ve karsinojenler için bir çözücü olduğuna bağlanmaktadır. Alkollü içecekler içersindeki katkı maddelerinin varlığı, oral kanserlerin oluşmasında rolleri olduğuna inanılmaktadır. Alkol ile ilgili yapılan moleküler araştırmalarda, alkolün karsinojenik etkisi, alkolün içinde bulunan ve alkol metaboliti olan asetalaldehid e bağlanmaktadır, çünkü bu madde keratosit gen ekspersiyonunu değiştirmektedir. Oral kanserlerde bazı mikroorganizmaların rolü vardır. Candida albicanslar, bir karsinojen olan N-nitrosobenzylmethylamin in üretiminde potansiyele sahip oldukları için, bir neden olarak düşünülmektedir. Epstein-barr virüsü Burkitts lenfoma ve nasofarengeal kanser ile ilişkidedir ama oral kanserler ile ilişkisi yoktur. Çalışmalar insan papilomavirusun (HPV) 26. ve 18. subtipleri oral skuamöz kanserlerde arada sırada varlığını göstermektedir, bu da bu virusun oral kanserlerde rolü olabileceğini düşündürmektedir. Bu ilişki orofarengeal skuamöz hücreli karsinamalar için daha güçlüdür; çünkü bu bölgede bulunan tümörlerin %50 sinde HPV varlığı onaylanmıştır. Verrüköz karsinoma da HPV enfeksiyonları ile ilişkide olabilen bir lezyon olarak belirlenmiştir. HPV nin karsinojenler e katkıda bulunduğu mekanizma, p53 ün protein(e6) inhibisyonudur, bu da hücre döngüsünün hızlanmasına ve DNA tamirini tehlikeye atabilmesine yol açmaktadır. Yetersiz beslenmenin oral kanser risklerine bağlansa da,oral kanser ile ilgili, tek inandırıcı beslenme faktörü, Plummer-Vinson sendromunun demir eksikliğidir. Genelde orta yaştaki kadınlar etkilenir,sendrom kırmızı
ağrılı dil, mukozal atrofi, esophageal bağlara bağlı disfalji bulguları vermektedir ve oral skuamöz hücreli karsinoma oluşmasında predispozan rolü vardır. Ultraviole ışınları(uv) bir karsinojen ajan olarak kabul edilmektedir ve derinin bazal hücreli karsinomalarında, dudak ve derinin skuamöz hücreli karsinomalarında etkili bir ajandır. Güneş ışınların kümülatif dozu ve doğal pigmentasyonlar ile koruma miktarı, bu kanserlerin gelişmesinde büyük öneme sahiptir. UV ışın spektrumunda, 2900 3200 nm (UVB) dalga boyu olan radyasyonlar, 3200 3400 nm (UVA) ışıktan daha karsinojeniktir. Azalmış immün sistem hastalıkları oral kanser riskini arttırmaktadır. Bu artmış risk, iyatrojenik olarak immünseppresif olan böbrek hastalarında, kemik iliği nakli olan hastalarda belgelenmektedir. Kemik iliği transplantasyonlu hastalarda kullanılan tüm vücut radyasyonları ve kemoterapiler, hastaları hayat boyunca solid ve lenfoid malignite riskiyle karşı karşıya koymaktadır. Ayrıca AIDS inde oral kanserler için predispozan olduğu söylenmektedir, ama konu ile ilgili kanıtlar yetersizdir. Kronik iritasyonlar, oral kanserlerde başlatıcı yerine modifiye edici olarak kabullenilmektedir. Taşkın dolguların, kırılan dolguların ve diğer sürtünmesel olayların meydana getirdiği mekanik travmaların, oral kanserlerin oluşmasında etkileri yoktur. Eğer kanser başka bir sebepten başlamışsa, bu faktörler süreci hızlandırırlar. Kötü oral hijyeninin, yüksek bir modifiye edici etkiye sahip olduğu kabul edilmektedir, bu tür hastalar genelde sigara kullanımı ve alkol kullanım alışkanlığı gibi diğer önemli risk faktörlerine de sahiplerdir. PATOGENES: Diğer birçok maligniteye benzer şekilde, oral kanserler, invaziv kanserlere yol açan birçok bozucu genetik olayın bir araya gelmesinden
ortaya çıkar. Bu değişmeler hücre döngüsünü, hücre motilitesini ve anjiogenezisin kontrol proteinleri için kodlanmış genlerinde meydana gelmektedir. Her bir genetik mutasyon, bir selektif büyümeyi meydana getirir, bu da artan bir malignite potansiyeline mutan hücrelerin kolonal büyümelerine izin verir. Bu süreç kolonal evrim olarak bilinmektedir. Kansere doğru multistep genetik ilerleme ilk olarak, adenokarsinoma için adenomatoz poliplerin ardışık evrimi ile kolonal mukozadan karakterize olmuştur. Malignant fenotipin görünmesi için, az sayıda genetik değişmeye gerek olduğu gösterilmiştir. Örneğin, APC ve K-ras genlerin mutasyonu tümör gelişmesinde ilk olarak meydana gelir, buna karşın p53 ve DCC değişmeleri daha çok ilerlemiş tümörlerde meydana gelir. Kavramsal olarak, oral kanserlerin oluşması, iki önemli biyolojik aşamada oluşur: İlk olan, azalan apoptozis ve artan proliferasyon içinden hücre kontrolünün azalmasıdır. Klinik olarak, bu olay, epiteli tüm seviyelerinde bölünmüş hücrelerin artmış sayılarda olduğu, in situ karsinomaları olan hastalarda açıkça görülebilmektedir. İkinci aşama metastaz ve invazyona yol açan tümör hücrelerinin motilitesindeki artıştır. Burada, neoplastik epitelyal hücreler bazal tabaka membranına penetre olurlar ve alt dokulara invaze olurlar; en son olarak da bölgesel lenf nodüllerine varırlar. Her iki aşama, onkogenlerin aktivasyonu (up-regulasyonu) ve tümör supresör genlerin (anti onkogenler) inaktivasyonu (down-regülasyonu) sonucunda meydana gelirler. Normal koşullar altında onkogenler veya protoonkogenler, proliferasyon, apoptozis, hücre motilitesi, internal hücre sinyalleri ve angiogenezis gibi kritik hücre büyüme fonksiyonlarını olumlu olarak düzenlerler. Eğer bu genler bir veya birkaç mekanizma ( örneğin mutasyon ) ile değişirlerse, sonuçta belirlenmiş proteinlerde overekspresiyon meydana gelir, bu da büyüme/motilite fazlalaşmasıyla hücre kolonunun artışına yol açar. Tümör supresör genleri olumsuz
olarak regule olan veya bastırılan proliferasyona yol açan proteinleri belirlerler. Bu genlerin değişmesi, hücre kolonların proliferasyonlarında bir duraksamaya yol açarlar. Tümör supresör genlerinin, oral kanser gelişmesinde onkogenlerden daha önemli bir rol oynadıklarına inanılmaktadır. Hücre döngüsünü kontrol eden genlerde meydana gelen değişmelerin oral kanserlerin gelişmesinde kritik bir öneme sahip olduğu görünmektedir. Normal olarak, hücre bölünmesi dört faza ayrılmaktadır: G1 (gap 1), S ( DNA sentezi ), G2 ( gap 2), ve M ( mitoz ). Anahtar olay G1 den S fazına geçiştedir. Genetik değişmeler, eğer G1 fazında tamir edilmezse S fazına geçebilir ve sonraki hücre bölünmesine katılabilirler. G1-S kontrol noktası, normalde, sorunsuz hücre bölünmesi için dengesi ve fonksiyonu önemli olan bir karmaşık ve koordine protein etkileşim sistemi tarafından düzenlemektedir. Onkogen proteinlerin overekspresyonları veya antionkogen proteinlerin underekspresyonları, beklenen proliferasyon ve neoplastik transformasyondaki dengeyi bozamayabilirler. Örneğin, p53 normalde tümör supresör genidir ve hücre döngüsünün G1-S de bir negatif regülatör anahtar olarak görev alır. Oral kanserlerin yaklaşık olarak %50 sinde p53 mutasyona uğramıştır ve onu belirleyen protein fonksiyonsuzdur. Kusurlu p53 geni, DNA tamir edilmeden hücrenin, döngünün S fazına geçmesine izin verir. Sonuç zararlı genetik defektin biriktirmesine, bu da malignite transformasyonuna katılır. Bu anahtar protein oral prekanserlerde ayarlanmayabilir ve yüksek riskli lezyonun göstergesi olarak algılanabilir. MDM2 proteini p53 un değişmemesi için arabuluculuk yapabilir ve sık sık oral kanserlerde overekspres olacaktır. Sıklın D1 proteinin overekspresiyonu birçok oral kanserde belirlenmiştir, bu proliferasyon artışına ve G1-S kontrol noktasından prematüre geçişe yol açacaktır. Proliferasyonu düzelmeyen hücre içi proteinlerin iki önemli
grubu sıklinler ve onların katalitik enzimleri, sıkline bağlı kinazlardır. Bu proteinler, sıkline bağlı kinaz inhibitörleri olarak bilinen inhibitör proteinlerin bir sınıfı olarak ayarlanmışlardır. Sıkline bağlı kinaz inhibitörlerin ekspresyonlarındakı azalma, p16 ve p27, oral kanserlerin başka önemli özelliğidir ve proliferasyon artışı ve hücre döngüsünde kontrol azalması ile birleşmektedir. Proliferasyonun biyolojik karşıtı apoptozistir (programlanmış hücre ölümü). Eğer hücreler daha uzun yaşarlarsa, neoplazilerin gelişmesini destekleyen biyolojik bir üstünlüğe sahip olabilirler. Apoptozisi kontrol eden bazı genler kanserlerde değişime uğrarlar. Oral kanserlerde Bcl 2 ve Bcl-X anti apoptozis proteinler, genelde fazla overekspres olurlar. Bundan başka proapoptotik Box proteinin ekspresyonu, baş ve boyun kanserlerinde kemoterapötik ajanlara artan duyarlılığı ile pozitif olarak ilişkidedir. Hücre büyümesinin düzenlemesinde ve hücre membranından nükleusa sinyallerin transportu için fonksiyonu olan birçok diğer onkogen, birçok oral kanserde sık sık değişmektedir. Bunlar, int 2 ve hst 1 ( fibroblast büyüme faktörü) olarak büyüme faktörleri; erbb1 ve erbb2 ( epidermal büyüme faktörü reseptörleri) olarak büyüme faktör reseptörleri; ras ( guanosine trifosfat [GTP] bağlanma proteini) olarak signal transdüksiyonunda olan proteinler; myc ( transkripsiyonal aktivatör proteini ) olarak nükleer düzenleyici proteinler için kodlanan genleride içermektedir. Büyüme reseptörlerin overekspresiyonu ve hasta sonucu arasındaki korelasyon şimdi belirlenmiştir. Birçok oral kanser, bir premalign fazından geçer ( displazi veya in situ karsinoma), buna karşın diğerleri önceden var olan bir lezyonun klinik ve mikroskobik bulgusu olmadan de novo olarak geliştiği görünmektedir. İnvaziv karsinomalar vaskülar sisteme girdikleri gibi bazal tabaka ve bağ dokusuna penetrasyon kabiliyetlerini geliştirmişlerdir. Bu tümörler, hücre
hareketi ve ekstrasellüler matriks küçülmesine bağlı proteinler ve genlerdeki moleküler lezyon içinden geliştikleri düşünülmektedir. Hücre adezyon moleküllerinin fenotipindeki değişmeler, hücreyi kendi normal ortamından kopartır ve onlara göç kabiliyeti kazandırır. Bu, bağ dokusu ve bazal tabaka membranının çöküşü ile birleşerek, prolifere olan tümörün invazyonu için gerekli parçaları sağlamıştır. Kritik hücre adezyon proteinleri invaziv oral kanserlerde sık sık değişim göstermektedir. Bunlar, intersellüler adezyon molekülleri (ICAM), e- cadherin, ve keratinosit motiliteye yardımcı bir protein olan beta-6 integrinin neoekspresyonunu içermekteler. Tümör hücreleri ve belki de bağ dokusu elemanları tarafından oluşturulan matrikse bağlı proteinler( fibroblastlar, makrofajlar), bazal tabaka membranın ve ekstrasellüler matriks proteinlerinin yıkımına katılmışlardır. Normal mukozada olmayan bir anti adezyon molekülü olan Tenascin, oral skuamöz hücreli karsinomalarda sık sık bulunmaktadır. Matriks metaloproteinazlar da (MMPs 1.2.9.13) invaziv karsinomalarda gösterilmişlerdir ve bağ dokusu elemanlarının yıkımında önemli rolleri olduğuna inanılmaktadır. Tam olarak, MMPs 3 ve 13 ilerlemiş baş ve boyun karsinomalar ile birleşmektedir. Boyut olarak 1 mm den fazla büyüme gösteren tümürler için yeni bir kan kaynağı gerekmektedir (angiogenezis). Bu olay tümör arabuluculuk indüksiyonu veya angiogenik proteinlerin overekspresiyonu ( örneğin, vaskülar endotelial büyüme faktörü [ VEGF], temel fibroblastik büyüme faktörü[fgf] ) ve/veya angiogenezis inhibe eden proteinlerin supresyonu yoluyla meydana gelmektedir. VEGF, FGF ve interlökin 8 ( IL 8) (proinflamatuar sitokin) baş ve boyun kanserlerinde belirlenmişlerdir ve bu tümörlerin gelişmesiyle ile ilgili angiogenezis için sorumlu oldukları düşünülmektedir. Bu proteinlerin overekspresiyonuna yol açan genetik değişme hala belirlenmemiştir,
ama immünosupresör genler ve kritik onkogenler ile ilişkileri kapsamaya meyillidir. Kanser hücrelerinin diğer önemli bir özelliği, kısa hayat sürelerini artan kopyalanmasıdır. Telomerler, kromozomların sonunda yer alan DNAprotein kompleksleridir ve kromozom stabilitesi için gerekliler. Normal hücreler, her bir başarılı hücre bölünmesinde meydana gelen telomer kısalmasına bağlı olarak sınırlı hayat süresine sahipler. Bir kritik tolemer redüksiyonu meydana geldiği zaman, kromozom ve sonrada hücrede küçülmeye neden olurlar. Kanser hücreleri, kromozom bütünlüğü ve tolemer uzunluğunu kısaltabilir bir mekanizma geliştirirler ve bundan dolayı uzun süre yaşamlarını sürdürürler. Bu olay, normal yetişkin hücrelerde bulunmayan, ama kanser hücrelerde bulunan bir intranükleer enzim olan tolemeraz üretimi ile ilişkidedir. Birçok baş ve boyun kanseri, neoplazik hücreye uzatılmış yaşam veren enzimin neoekspreyonu yoluyla telomeraz aktiviteye sahiptir LOKALİZASYON Oral kavitede malignite şu bölgelerden birine lokalize olabilir veya birinden başlayarak diğerlerine uzanabilir: Dudaklar Yanak mukozası Bukko-alveolar sulkuslar Alveoler çıkıntılar Dişler Dilin 2/3 ön kısmı (dil korpusu) Ağız tabanı Sert damak Dudağın vermilyon hattı dışındaki deriden köken alan tümörler, aslında anatomik olarak oral kavite sınırları dışında olmalarına rağmen, yakın komşulukları ve klinik benzerlikleri nedeniyle genellikle oral kavite
maligniteleri arasında incelenirler, ancak bu patolojiler cilt kanserlerine de dahil edilebilirler. Bu açıdan bakıldığında oral kavite malignitelerinin yaklaşık %50 si alt dudak veya dil korpusunda, %10 u ağız tabanında, %10 u yanak mukozasında, %10 u ise mandibula (diş arkuslarında) veya maksillada (sert damakta) yerleşmelidir. Prognoz tümörün lokalizasyonu, evresi ve histolojik yapısı başta olmak üzere çok değişiktir. Genel olarak dudak kanserlerinde prognoz daha iyidir. Evrelendirmede TNM sınıflandırması kullanılır ve buna göre dokümantasyon, tedavi seçimi ve prognoz tayini yapılabilir. Oral kavitede kanseri olan bir hasta genellikle iyileşmeyen yara veya hiperkeratotik lezyon (beyaz leke) ile hekime başvurur. Ağız tabanı hariç oral kavite kanserlerinde genellikle erken dönemlerde pek ağrı yoktur. Tümör boyutu büyüdükçe ağrı, endurasyon, çevre dokulara infiltrasyon ile bölgesel (özellikle zon-i, II ve III de submental, submandibüler, üst ve orta derin jugüler lenf nodu gruplarında) lenfadenopati gelişebilir. Oral kavitede palpabl bir doku endürasyonu ve hızla iyileşmeyen mukozal ülserlerde mutlaka malignensi akla getirilmelidir. Bu bölge tümörlerinin muayenesinde enspeksiyonun yanı sıra palpasyonun da önemi büyüktür. Primer bölge dışında boyun palpasyonu da unutulmamalıdır. Ayrıca endoskopi ile görüntüleme yöntemleri (direkt, BT, MR) ile tümör evresi değerlendirilir. Kesin tanı biyopsi iledir. İlk biyopsi malignite açısından negatif gelse bile, klinik şüphe devam ediyorsa mutlaka biyopsi,tekrarlanmalıdır Dudak Kanserleri : Özellikle ekvatora yakın bölgelerde yaşayan ve açık havada çalışması gereken kimselerde (mesleki hastalık çiftçi, postacı, seyyar satıcı gibi) sıktır. Bu UV nin karsinojen etkisini açıklar. Tütün (sigara, pipo, puro) ve aşırı alkol kullananlarda da dudak kanseri oranı yüksektir. Erkek/kadın
oranı 30:1 dir. En sık 60 65 yaşlarında ve genellikle alt dudakta görülür. Bu alt dudağın UV ışınlarını daha direkt almasıyla açıklanabilir. Alt dudaktaki tümörlerin %95 i iyi differansiye yassı hücreli karsinom dur. Bazal hücreli karsinom daha çok üst dudakta görülür. Alt dudak kanserlerinde prognoz üst dudağa göre daha iyidir. Klinik: İnvaziv malign evreden önceki aşamada genellikle dudakta beyaz leke (lökoplaki) şeklinde diskeratozis görülür ve Actinic Cheilitis olarak isimlendirilir. Dudakta kanserin görünümü genellikle ülser şeklindedir. Hasta hekime uzun süredir iyileşmeyen yara yakınması ile başvurur. Ayırıcı tanıda keratoakantom, sifiliz ve tüberküloz düşünülmelidir. Tanı biyopsi ile konur. Tedavi: Erken evre (T1) tümörlerde radyoterapi ve cerrahi sonuçlar aynıdır ve kür şansı fazladır. Daha büyük tümörlerde primer tedavi cerrahidir. Erken evrelerde kombine tedaviye gerek yokken, ileri evrelerde cerrahi genellikle postoperatif radyoterapi ile kombine edilir. Dudağın 1/3 ünden daha azının eskize edilmesi gereken tümörlerde modifiye V insizyonu ile tümör çıkarılıp, defekt primer olarak kapatılabilir. Daha büyük tümörlerde lokal cilt flepleri ile rekonstrüksiyon gereklidir. Eğer metastatik lenf nodu varsa veya gizli metastaz riski yüksekse boyun diseksiyonu da gereklidir. 5 yıllık yaşam 2cm den küçük tümörlerde yaklaşık %90 iken, ileri evre olanlarda %40 lara kadar düşebilir. Dil Kanserleri: Olguların yaklaşık 2/3 i erkeklerdir. Genellikle 50 60 yaş arasında görülür Tütün ve alkol alışkanlığı yanında kötü dental ve oral hijyen de suçlanmaktadır. Dilin lateral kenarı en sık etkilenen bölgesi olmasına
rağmen, ender olarak dilin ucunda da görülebilir. Olguların büyük bir çoğunluğu (%95) iyi differansiye yassı hücreli karsinomdur. Klinik: Başlangıçta genellikle ağrısız olan inatçı ülser en sık başvuru nedenidir. Tümörün infiltratif komponenti de unutulmamalıdır. Eğer tümör büyümesine izin verilirse lezyon belirgin derecede fiksasyona ve mandibula invazyonuna neden olur, şiddetli ağrılar başlar. Bundan sonra hasta çiğneme, yutma ve konuşma zorlukları ile karşılaşır. Tek taraflı yansıyan otalji olabilir. Ağız kokusu (fetor oris) ve siyalore görülebilir. Boyun metastazı olasılığı fazladır. Bu bölgenin çapraz lenf drenajından dolayı lenf nodu tutulumu karşı tarafta da olabilir. Tanı biyopsi iledir. Tedavi: Boyun metastazı olmayan ufak lezyonlar (T 1 N 0 ) cerrahi veya radyoterapi ile tedavi edilir. Cerrahi olarak V rezeksiyonu yeterlidir, ancak implante edilen radyum iğneleri ile de aynı kür oranları elde edilebilir. Ayrıca lazer de kullanılabilir. Daha büyük lezyonlarda parsiyel glossektomi, hemiglossektomi, total glossektomi, mandibula rezeksiyonu ve boyun diseksiyonu gerekebilir. Bazen postoperatif radyoterapi ile kombine edilebilir. Rezeksiyon sonrası rekonstrüksiyon da gerekli olabilir. Evre-I tümörde 5 yıllık yaşam %90 civarında iken, evre-iv olgularda %10 a kadar düşer. Ağız Tabanı Kanserleri: Bu bölge kanserleri, göreceli olarak diğer bölgelere göre daha geç evrede semptom verme eğilimindedir. Yine uygun muayene yapılmayıp, oral kaviteye bakılırken dil yukarı kaldırılıp bu bölgenin inspeksiyonu ve palpasyonu yapılmazsa rahatlıkla gözden kaçabilir. Bu bölge tümörlerinde tanı anında periost ve mandibula invazyonu görülme olasılığı daha fazladır. Ağız tabanı içten dışa doğru sert desteği olmayan
bir bölgedir. Bu nedenle bu alandaki malign neoplastik patolojiler çok kolaylıkla lokal yayılım gösterebilirler. Lokal olarak ileri evrelere ulaştığında oral kavitenin diğer alt anatomik bölgelerine uzanabilir. Klinik: Ağız tabanında şişlik ve yara ile birlikte, disfaji ve odinofaji en sık görülen semptomdur. Ağrı genellikle en belirgin özelliktir ve derin invazyonu gösterir. Aynı zamanda yansıyan otalji de bulunabilir. Boyun metastazı olasıdır ve bilateral olabilir. Panaromik mandibula grafisi veya BT ile kemik erozyonu görülebilir. Tanı için biyopsi esastır. Tedavi: Primer radyoterapi sonrası gerekli olduğundan cerrahide yüksek oranlı radyasyonlu kemikte osteoradyonekroz riski olduğundan radyoterapi primer tedavi olarak genellikle önerilmez. Onun için primer tedavi cerrahidir. Boyun metastazı varlığında boyun diseksiyonu yapılır. Cerrahi rezeksiyon sonrası pediküllü veya serbest flepler ile yumuşak doku ve kemik defektleri onarımı gerekli olabilir. Gerektiğinde postoperatif radyoterapi ile kombine edilir. Alveoler Çıkıntı Kanserleri: Alt alveolar çıkıntı daha çok tutulur. Yaşlılarda protezlerin iyi oturmaması başvuru yakınması olabilir. Bu nedenle başvuran hastanın protez ve diş sorunlarının göz ardı edilmesi tanıyı geciktirir. Yine oral kaviteyi muayene ederken, hastanın varolan protezlerinin çıkarılmaması da tanıyı zorlaştırır. Lezyonların çoğu kemiğe ve komşu ağız tabanına yayılır. Mandibula ya direkt olarak invaze olur ya da inferior dental sinir kanalı yolu ile tutulur. Sinir yolu ile tutulumda yayılım kafatabanına uzanacak kadar arkaya gidebilir. Ayrıca sinir tutulumunun (inferior alveolar sinir) bir bulgusu da alt dişlerde parestezi, hipostezi ve anestezidir. Bu nedenle tüm ağız içi
kanserlerinde olduğu gibi, özellikle bu bölge kanserlerinde alt dişlerin sensöriyel muayenesi önem kazanmaktadır. Tedavi ağzı tabanındaki ile aynıdır. Sert Damak Kanserleri: Bu bölgede yassı hücreli karsinom göreceli olarak daha enderdir. Minör tükrük bezleri kökenli adenoid kistik karsinom daha sık görülür. Malign melanom gibi tümörler de ender olsa da görülebilir. Adenoid kistik karsinom nervus palatinus major boyunca perinöral olarak yayılabilir ve kafatabanına kadar uzanabilir. Adenoid kistik karsinomun tedavisi cerrahi ve postoperatif radyoterapidir. Damakta cerrahiye, sekonder defekt dental obturator (protez) ile kapatılabilir. Yanak Mukozası Kanserleri: Hindistan da son derece yaygındır. Nedeni bu bölgede bölgeye spesifik olan fındık benzeri olan bir yemişin (betel nut) çiğnenmesi ve bunun karsinojenik etkisidir. Lezyon ülseratif veya ekzofitik olabilir. Biyopsi ile tanı konur. Erken lezyonlar eksize edilip kolaylıkla primer olarak kapatılabilir. Daha büyük lezyonlarda cilt greflenmesi gerekir. OSMANGAZİ ÜNİVERSİTESİ NDE DİL ORAL BÖLÜMÜNÜN KANSERLERİNDE YAPILAN TEDAVİ SONUÇLARI Özet Oral dil kanserli 20 olgunun ameliyat öncesi bulgularının ve uygulanan cerrahi tedavilerin sonuçlarının değerlendirilmesi. Oral dil kanserli 20 olgunun (11 i erkek, 9 u kadın; ort yaş 58,9; dağılımı 34 85) ameliyat öncesi, ameliyat sırasında ve ameliyat sonrası döneme
ait bilgileri; hasta dosyalarından, tümör kontrol formlarından ve histopatolojik tetkik raporlarından retrospektif olarak incelendi. 20 olgunun 14 ünde (%70), tümör dilin serbest kenarında, 3 ünde (%15) dilin ventral yüzünde, 2 sinde (%10) dil ucunda ve 1 olguda (%5) dil sırtında lokalize idi. Olgulardan 17 sine (%85) hemiglossektomi, 2 olguya (%10) eksizyonel biyopsi, 1 olguda (%5) ise yalnızca trakeotomi uygulandı. Hemiglossektomi uygulanan mandibulektomi, 2 olguda da ağız tabanı rezeksiyonu cerrahi tedaviye eklendi. 16 olguda ipsilateral radikal boyun diseksiyonu, 1 olguda ipsilateral suprahiyoid boyun diseksiyonu uygulandı. 3 olguda (%15) ameliyat sonrası dönemde oro-kutan fistül, 7 olgumuzda (%35) nüks gelişmiş olup, en az 2 yıl takip edilebilmiş 15 olgumuzda iki yıllık sağ kalım oranı %86,6 olarak bulundu. Erken evre dil kanserlerinde cerrahi tedavi ile radyoterapi arasında sağ kalım ve lokal kontrol oranları arasında fark olmamasına rağmen, ülkemizin sosyoekonomik koşulları dikkate alındığında boyuna girişimi de içeren cerrahi tedavinin primer tedavi olarak seçilmesi gerektiği görüşündeyiz. İleri evre tümörlü olgularda ise cerrahi ve radyoterapinin birlikte uygulanmasının. sağ kalımı arttırdığı görülmüştür. Giriş Dil kanserleri tüm vücut malignensilerinin %5 ini, oral kavite kanserlerinin ise yarıya yakın kısmını oluştururlar. Sıklık açısından dudak kanserlerinden sonra ikinci sırada yer alırlar. Etyolojide kötü ağız hijyeni, sigara ve alkol kullanımı, sifilitik glossit, human papillomavirüs enfeksiyonu önemli rol oynamaktadır. Erkeklerde ve 6 7. dekadlarda daha sık olarak görülmektedirler. Olguların %95 den fazlası 40 yaş üzerindedir, genç olgularda radikal tedaviye rağmen prognoz kötüdür. Dil kanserlerinin histopatolojik tanısı olguların %97 sinde skuamöz hücreli karsinomdur, %40 olguda dil kanseri ile birlikte boyun fizik muayenesinde pozitif lenf nodu saptanmaktadır.
Dil kanserlerinin tedavisi cerrahi, radyoterapi veya ikisinin birlikte uygulanması şeklinde yapılabilir. Tümörün yeri, büyüklüğü, servikal metastazın olması, mandibula tutulumu tedavi planını etkileyen önemli faktörlerdir. Tartışma Oral kavite kanserlerinin etyolojisinde sigara ve alkol kullanımı ilk sırayı almaktadır. Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda sigara ve alkol kullananlarda, kullanmayanlara göre 6 kat daha fazla oral kavite kanserleri geliştiği saptanmıştır. Ancak olguların 13 ünde (%65) sigara ve alkol kullanımı öyküsü yoktu. Etyolojide suçlanan diğer bir faktör ise ağız hijyenidir. Özellikle tedavi edilmemiş çürük ve kırık dişlerin lateral kenarlarında yaptığı kronik irritasyonun malignite gelişimine yol açabildiği bilirilmektedir. 14 olguda (%70) tümör yerleşimi dilin lateral serbest kenarı olarak saptanmış ve bu olguların ağız hijyenlerinin bozuk olduğu görülmüştür. Dil kanserli bir hastanın ilk başvurusunda, detaylı bir anamnez ve dikkatli bir fizik muayenede; lokal ve kulağa yansıyan ağrı ile dil hareketlerinin kaybedilmesi, cerrahi girişim sırasında rezeksiyon sınırlarının belirlenmesinde önem taşır. Dilde lokal ağrı ve kulağa yansıyan ağrıya, tümörün N.lingualis e infiltre olması neden olur ve dil kanserli olguların %30 unda, başlangıç semptomunun ağrı olduğu bildirilmektedir. Dilin intrensek kaslarını ayıran gevşek bağ dokusu, tümörün dil kasları içinde yayılmasına fazla bir engel teşkil etmediğinden, muayenede dilde hareket kısıtlılığının görülmesi derin invazyon göstergesidir. Bu nedenlerle dilde ağrı ve hareket kısıtlılığı olan olgularda rezeksiyon sınırları genişletilmelidir. Olguların 4 ünde dilde lokal ağrı, 2 olguda ise kulağa yansıyan ağrı anamnezi vardı, 3 olguda dilde hareket kısıtlılığı mevcuttu. Bir olguda ise dil tamamen fikse idi.
Dil maligniteleri büyük hacimlere ulaşana kadar belirti vermeden büyüyebilirler. Bu nedenle olguların çoğunda, tanı anında tümörün büyüklüğünün 2cm üzerinde olduğu (T 2 ve yukarı evreler) bildirilmiştir. 16 olgunun T 1 evresinde tespit edilmiş olması, tedavi başarısını artıran faktör olarak değerlendirilmiştir. Dil kanserlerinin yaklaşık %45 inin dilin lateral kenarında görüldüğü bildirilmektedir. Bizim serimizde tümör yerleşim yeri; 14 olguda (%70) dilin lateral kenarında, 3 olguda (%15) dilin alt yüzeyinde, 2 olguda (%10) dil ucunda ve 1 olguda (%5) dil sırt olarak saptanmıştır. Dilin submukozal tabakasında zengin bir lenfatik pleksus vardır ve lenfatik kanallar orta hatta çaprazlaşmaktadır. Bu nedenle dil kanserlerinde bilateral metastaz görülebilmektedir. Dil ucu submental lenf nodlarına, dilin lateral kenarları submandibular lenf nodlarına, dil sırtı ile arka bölümü ise derin jugular lenf nodlarına drene olurlar. Dil kanseri tanısı konan olguların %40 ında aynı zamanda servikal metastazın da var olduğu bildirilmektedir. Olguların 14 tanesi (%70) N 0, 6 tanesi ise N(+) olarak tespit edilmiştir. 17 olguya boyun diseksiyonu uygulanmış, 6 olguda (%30) histopatolojik olarak lenfatik metastaz tespit edilmiştir. Dil kanserlerinin tedavisi cerrahi, radyoterapi veya ikisinin birlikte uygulanması şeklinde yapılabilir. Myers T 1 ve T 2 lezyonlarında hem radyoterapi hem de cerrahi ile eşit oranda lokal kontrol sağlanabileceğini belirtmiştir. T 3 ve T 4 lezyonlarında ise cerrahi ve radyoterapi ile kombine tedavi gerektiği genel olarak kabul edilmektedir. Dil kanserlerinde radyoterapi, eksternal ışınlama, brakiterapi veya ikisinin birlikte uygulanması şeklinde yapılabilir. Ayrıca Ir 192 implant yerleştirilerek tedavi önerilenler de vardır. Primer tümöre radyoterapi uygulanan olgularda T 1 lezyonlar için %86, T 2 lezyonlar için %75 gibi yüksek lokal kontrol oranlar bildirilmektedir. Dil kanserlerinde cerrahi sonrasındaki komplikasyonlar, kanımızca erken evre tümörlerinde cerrahinin primer
tedavi olarak radyoterapiye göre tercih edilmesini güçleştirmektedir. Ancak özellikle Ir 192 implantı yerleştirilen T 1 olgularda %17, T 2 olgularda %50 gibi yüksek yumuşak doku nekrozu riski, hastanın radyoterapi sonrasını da sorunsuz geçiremeyeceğinin göstergesidir. Bu olgularda primer tedavi olarak radyoterapinin seçilmesinin en önemli nedenlerinden biri de opere edilen olgularda operasyon sonrası görülen ses artikülasyonu problemleridir. Ancak dilin sağlam dokularında meydana gelen yumuşak doku nekrozunun da cerrahi tedavi sonrası oluşan konuşma bozukluğuna yakın düzeyde bir konuşma bozukluğu yapacağı düşüncesindeyiz. Dil kanserlerinde primer tümör; transoral rezeksiyon, pull-through rezeksiyonu veya mandibulutomi yoluyla çıkarılabilir. Mandibula invazyonu olan olgularda mümkünse segmental mandibülektomi tercih edilir. T 2 ve T 3 olgularda enblok rezeksiyona olanak vermesi nedeniyle pull-through rezeksiyonu tercih edilmektedir. Bu tümörlerde sağ kalımı belirleyen faktörlerden birisi de servikal metastazlardır. Decroix ve Dhossen dil kanserli 244 N 0 olguda %34 oranında gizli metastaz saptadıklarını belirtmişlerdir. Ayrıca Spiro ve arkadaşları ile Fukano ve arkadaşları yaptıkları çalışmalarda; tümör kalınlığının 5mm den fazla olması ile boyun metastaz sıklığının anlamlı düzeyde arttığını bildirmişlerdir. Bu nedenlerle N 0 boyunlu olgularda, boyuna da tedavi uygulanması gerektiği ileri sürülmektedir, ancak karşıt görüşlü otoriteler de vardır. N 0 boyunlarda boyunun I. Ve IV. bölgelerine selektif boyun diseksiyonu, N(+) olgularda ise radikal veya modifiye radikal boyun diseksiyonu yapılması önerilmiştir. Pull-through rezeksiyonu, onkolojik olarak daha emin bir rezeksiyon sağlamakla birlikte; geniş rezeksiyonlardan sonra ağız tabanı rekonstrüksiyonu güçlük gösterebilir. Ayrıca ameliyat sonrası orokutan fistül olasılığı da her zaman vardır. Hemiglossektomi veya daha az
rezeksiyon yapılan olgularda, kalan dil dokusu kullanılarak defekt primer olarak onarılabilir. Ancak daha geniş defektlerde Split-thickness greft, monopediküllü frontal veya servikal fleb, serbest ön kol flebi gibi rekonstrüksiyon seçenekleri vardır. Sitay ve arkadaşları primer tamir yapılırken arta kalan dil kaslarının mandibulaya sütüre edilmesinin ağız tabanı rekonstrüksiyonunu kuvvetlendirerek, fistül ihtimalini azalttığını belirtmişlerdir. Pull-through rezeksiyonu uyguladığımız 13 olgunun hepsinde arta kalan dil dokusunu kullanarak primer onarımı gerçekleştirdik. Bu olguların 3 ünde ameliyat sonrası orokutan fistül gelişti ve tümü sekonder operasyona gerek kalmadan spontan olarak kapandı. Pull-through uyguladığımız olguların hiç birinde yutma problemi gözlenmezken, olguların tümünde çeşitli derecelerde ses artikülasyonunda problem olduğu gözlemlendi. Dil kanserlerinde tedavi sonrası lokal kontrol sağ kalım oranlarıyla ilgili; Decroix ve Ghossein in yaptıkları çalışmada, primer tümörde radyoterapi, boyuna da cerrahi tedavi uygulanan 443 olguluk bir seride 5 yıllık sağ kalım oranını T 1 olgular için %80, T 2 olgular için %56, T 3 olgular için ise %25, 5 yıllık sağ kalım oranını ise %48 olarak bulmuşlardır. Başka bir çalışmada ise T1 ve T2 lezyonlar için yalnızca radyoterapi ile tedavi edilenlerle, cerrahi tedavi ile tedavi edilenler arasında 2 yıllık lokal kontrol açısından farklılık saptanmazken T 3 ve T 4 olgularda cerrahi radyoterapi kombinasyonu ile tedavi edilenlerde 2 yıllık lokal kontrol oranları anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur. Evre I ve evre II dil kanserli olgularda literatürdeki cerrahi tedaviyle radyoterapi arasında sağ kalım ve lokal kontrol oranları arasında fark olmadığına ilişkin görüşlere rağmen ülkemizin özellikle sosyo-ekonomik koşulları göz önüne alınınca erken evre tümörlerde de boyuna girişimi de içeren cerrahi tedavinin primer tedavi olarak tercih edilmesi gerektiği
görüşündeyiz. Evre III ve evre IV olgularda ise yine primer tümör ve boyuna yapılacak cerrahi girişimin ardından radyoterapi uygulanmasının sağ kalım oranlarını arttırdığı saptanmıştır. SONUÇ: - Oral kavitedeki malign tümörlerin çoğu ülser ile ortaya çıkar. - Oral kavitede ülserin nedeni olarak tüberküloz ve sifiliz enderdir. Ancak ayırıcı tanıda hatırlanmalıdır. - Oral kavitedeki bir lezyonun palpasyonu inspeksiyondan daha fazla bilgi verebilir (Yapısı, boyutları, fiksasyonu gibi). - 3 haftadan fazla devam eden herhangi bir lokal kavite ülseri malign patolojinin ekarte edilmesi için mutlaka biyopsi ile değerlendirilmelidir. - Cerrahi öncesi biyopsi esastır. - Radyasyon sonrası cerrahi düşünülürse osteoradyonekroz görülebilir. - Bu bölge tümörlerinin rezeksiyonundan sonra dil kalıntısının mobilitesini sağlamak ve çiğneme ile artikülasyona yardımcı olmak amacıyla yumuşak doku defektleri en iyi şekilde rekonstrükte edilmelidir. - Sistemik, hematolojik maligniteler (lösemi gibi) de oral kavitede bulgu verebilir. Özellikle genç yaşlarda kemik kökenli maligniteler de (osteosarkom, Ewing sarkomu) unutulmamalıdır. - Primer nedenler tütün kullanımı, enfiye kullanımı, aşırı alkol tüketimi ve UV ışığa maruz kalmadır (Dudak kanserleri). Ayrıca Riboflovin kullanımı veya demir eksikliği anemisi ve Plummer- Vinson sendromu oral kanserlerle birliktedir. Tedavi lokalizasyona göre değişir. Seçilen tedavi radyoterapi ve/veya kemoterapi ile birlikte veya sadece geniş rezeksiyondur.
KAYNAKLAR Çaklı H.,Gürbüz M.K., Altuntaş E., Dil oral bölümünün kanserlerinde tedavi sonuçlarının değerlendirilmesi, Osman Gazi Üniv. Tıp Fak. Dergisi. 2004;s:194-198 Regezi J.A. and Sciubba j. : Oral Patholojy. Clinical Pathologic Correlations. 2ed Wis Saunders Comp. London 2002; p:332-338 Erişen L.: Oral kavitenin malign tümörleri,kemik ve Yumuşak Doku Tümörleri. Uludağ Üniv. Tıp Fak. 2005 s:196-223 Yenerman M :Genel Patoloji, İstanbul Üniv. İstanbul Tıp Fak. Yayın no: 118,İstanbul 1980; s:176-184