Dr. Faruk ERGÖNEN Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Uzmanı
KONU BAŞLIKLARI Gebelik öncesi Gebelik Gebelik süresince tiroid bezinin fizyolojisi Hipotiroidi ve gebelik Hipertiroidi ve gebelik Tiroid nodülleri ve gebelik Tiroid kanseri ve gebelik Gebelik sonrası Postpartum tiroidit
GEBELİK ÖNCESİ Tiroide ilişkin hastalığı olanlarda tiroid rezervi düşük olabilir ve gebelikte artan gereksinimi karşılamayabilir. Yüksek riskli gruplar: (The Endocrine Society) Özgeçmişinde ; hipotiroidi, hipertiroidi, post partum tiroidit ya da tiroid cerrahisi olanlar Ailesinde tiroid hastalığı olanlar Guatrı olanlar Gebelik öncesi tiroid antikoru pozitif olanlar Tiroid disfonksiyonuna işaret eden belirti ve bulguları olanlar (anemi, hiperkolesterolemi, hiponatremi gibi)
GEBELİK ÖNCESİ Tip 1 DM olanlar Diğer otoimmün hastalığı olanlar İnfertilitesi olanlar Daha önce baş, boyun bölgesine yönelik radyoterapi alanlar Düşük ya da erken doğum öyküsü olanlar Hipofizer hastalığı olanlar
GEBELİK ÖNCESİ Normal tiroid hormon yapımı için günlük iyot gereksinimi 100-150 mikrogram dır. Gebelik planlayan, gebe ve laktasyondaki kadınlar en az 250 mikrogram/gün iyot almalıdır. Diyetteki iyot miktarı su ve toprağın iyot miktarına bağlıdır. İyot en çok deniz ürünlerinde, daha az süt, yumurta ve ette bulunur. Sebze ve meyvelerde çok az iyot vardır.
GEBELİĞİN TİROİD FONKSİYONLARINA ETKİSİ FİZYOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER Renal iyot klirensi artar Plazma iyotu azalır İlk trimestrde hcg artar Serum TBG artar (estrojen etkisi ile yıkımı azalır, hepatik sentezi artar) Plasentada T3 ve T4 deiyodinasyonu artar (Tip 2 ve Tip 3 deiyodinaz) Plazma volümü artar Oksijen tüketimi artar (fetoplasental birim,uterus, anne) SONUÇ Tiroid iyot uptake artar İyot eksikliği olanlarda T4 azalır, TSH artar st3, st4 artar, TSH azalır Total T3 ve Total T 4 artar T3 ve T4 hem yıkımı, hemde yapımı artar T4 ve T3 havuzunun büyüklüğü artar, albumin konsantrasyonu azalır Bazal metabolizma hızı % 20 artar
GEBELİKTE TİROİD FİZYOLOJİSİ TBG artışına bağlı, total fraksiyonların artışı ile, özellikle gebeliğin sonlarına doğru serbest fraksiyonlar (st3 ve st4) azalır. Bu durum TSH'nın uyarılmasına neden olur. Sonuçta tiroid bezinde hiperplazi oluşur. Tiroid bezi gebelik sürecinde; iyot eksikliği olmayan toplumlarda %10, iyot eksikliği olan toplumlarda %20-50 büyür.
GEBELİKTE TİROİD FİZYOLOJİSİ GEBELİK HAFTALARI
ANNE FETUS
Maternal hormon konsantrasyonları ve gebelik süresince levotiroksin dozu
FETUS TİROİD FİZYOLOJİSİ HAFTA OLUŞUM 7 Tiroid bezi belirmeye başlar 8-10 İyot tutulumu 10 Fetal hipotalamo-pitüter-tiroid aks çalışmaya başlar İlk 12 hafta Fetus ve amniotik sıvıda ölçülen T4 maternal kaynaklıdır. 12-14 Fetal T4 ve T3 sentezi 20-24 TSH ya feedback etki etkin olmaya başlar
GEBELİKTE LABORATUAR DEĞERLERİ Gebeliğe özgü değişiklikler, gebelik seyrinde, gebelik dönemine uygun tiroid hormon düzeylerinin belirlenmesini zorunlu kılar. Gebelik dışı normal aralıklar, gebede tiroid fonksiyonlarını değerlendirmede yeterli değildir. Gebelikte tiroid fonksiyonlarını değerlendirmek için, serbest T4, TSH ve anti-tpo ölçümleri yapılmalıdır.
T4 ÖLÇÜMÜ Gebelikte özellikle ilk trimesterde annenin tiroid fonksiyonlarının yeterli olması, fetal beyin hücrelerine, plasenta aracığıyla, yeterli T4 ün sağlanmasında son derece önemlidir. İlk trimesterde annede aşikar ya da subklinik hipotiroidi ve izole hipotiroksinemi, fetusun nöropsikolojik ve entelektüel gelişimde olumsuz etkiler bırakabilmektedir.
Plasenta az miktarda T4 ve T3 ün fetusa geçişini sağlayabilmektedir. Özellikle ilk trimesterde anneden sağlanan tiroid hormonu, fetusda, organogenez sırasında kritik rol oynar. Fetusun kendine ait tiroid hormonu sentezi 12-14 haftadan itibaren başlamaktadır. Bu durumda ilk haftalarda annenin fetusa sağladığı tiroid hormonu normal fetal beyin gelişiminde rol alır. Tiroid hormonu ve hücre nukleusunda yer alan T3 reseptörü, fetusun gelişmekte olan beyin dokusunda 8. haftadan itibaren tespit edilebilmektedir.
T4 ÖLÇÜMÜ ST4 ün gebelik sırasında en iyi ölçüm yöntemi extraction/liquid chromatography/tandem mass spectrometry (LC/MS/MS) yöntemidir. Eğer bu yöntem yoksa, diğer laboratuar yöntemlerinin sınırlılığı bilinmelidir. T4 ü trimestre ve yönteme özgü referans aralıklarına göre değerlendirmek gerekir. TSH diğer alternatif yöntemlere göre, gebelikte tiroidin durumunu göstermek yönünden daha doğru bir ölçümdür. Ülkemizde immün assay (ELISA, ECLIA) yöntemi kullanılmaktadır.
TSH NORMAL DEĞERLERİ (trimestr spesifik referans değerler kullanılmıyorsa) 1. Trimestr : 0.1-2.5 miu/l 2. Trimestr : 0.2-3.0 miu/l 3. Trimestr : 0.3-3.0 miu/l
TSH Bir çalışmada hcg konstrasyonu > 200.000 IU/L ise kadınların % 67 sinde TSH < 0.2 miu/l ye süprese olduğu görülmüştür. * Çok küçük kısmında TSH <0.01 miu/l altına süprese etmiş, normal gebelik devam etmiş. Zenci ve Asya kökenlilerin TSH seviyesi, beyaz kadınlardan ortalama 0.4 miu/l düşüktür. ** * Lockwood CM, Thyroid 2009, 19:863 868.. ** Benhadi N, Clin Endocrinol (Oxf) 2007, 66:765 770.
hcg hcg ve TSH nın alfa subunitleri ortaktır. hcg; yüksek konsantrasyonlarda tıpkı TSH gibi, TSH reseptörüne bağlanarak tiroidi uyarabilmektedir.
hcg-hipertiroidizm Subklinik hipertiroidi : normal gebelikte hcg artışı ile olan, Subklinik veya orta aşikar hipertiroidi : hiperemezis Aşikar hipertiroidi : Trofoblastik hastalıklar (mol veya koryokarsinom)
ANTİ-TPO Doğurgan çağdaki kadınlarda anti-tiroid peroksidaz (anti- TPO) antikorunun pozitif bulunması, İnfertilite, Erken doğum, Abortus, riskinde artışa işaret eden bir marker olarak kabul edilmektedir Erken gebelikte, anti-tpo antikorları, gebe kadınların % 10 unda pozitif bulunmaktadır.
ANTİ-TPO Anti-TPO antikorları pozitif bulunan kadınlar, gebeliğin erken döneminde tiroid fonksiyon testleri normal bulunsa bile, ilerleyen gebelik aylarında tiroidin fonksiyonel rezervindeki azalmaya bağlı aşikar ya da subklinik hipotiroidi gelişme riski taşırlar.
ANTİ-TPO Erken gebelik döneminde Anti-TPO antikorları negatif, fakat TSH düzeyi 2.5-5.0 µu/ml arasında bulunan gebelerde, abortus ya da ölü doğuma bağlı gebelik kaybı oranı, TSH düzeyi < 2.5 mu/ml bulunan gebelerden anlamlı olarak yüksektir. Bu gözlem erken gebelik döneminde tiroid fonksiyonlarının ideal düzeyde olmasının, gebelik seyri için önemine işaret etmektedir. Erken gebelik döneminde anti-tpo antikorları pozitif bulunan gebelerde, postpartum tiroidit gelişme riski daha sıktır.
PLASENTANIN SEÇİCİ GEÇİRGENLİĞİ GEÇENLER GEÇMEYENLER T 3 + T 4 + TSH - TRH +++ ANTİ TİROİD İLAÇLAR +++ İYOT ++++ TİROİD OTO ANTİKORLARI (IgG) +++
GEBELİKTE HİPOTİROİDİZM Primer maternal hipotiroidizm : Daha önce, referans aralığı, sağlıklı gebe olmayan kadınlara göre belirlenmiştir. TSH > 4.0 miu/l Halen bu değer, sağlıklı gebe kadınlara göre belirlenmiştir. TSH yaklaşık 2.5 3.0 miu/l Ender TSH yükseklik sebepleri : TSH salgılayan pitüter tümör, Tiroid hormon rezistansı,
GEBELİKTE HİPOTİROİDİZM Maternal TSH yükseldiğinde st4 ölçümü yapılır. Aşikar Hipotiroidi TSH > 2.5 miu/l ve azalmış st4 konsantrasyonu TSH > 10.0 miu/l. (s T4 düzeyine bakılmaksızın) Subklinik hipotiroidi Normal st4 ve TSH 2.5-10.0 miu/l
GEBELİK ve HİPOTİROİDİ İyot eksikliği Otoimmün tiroidit Tiroidektomi İlaçlar: Antitiroid ialçlar, Amiodaron, Lityum Hipofiz hastalıkları TRAB (blokan aktivite)
GEBELİK ve HİPOTİROİDİ Aşikar ya da subklinik hipotiroidi, iyot eksikliği olmayan bölgelerde sıklıkla otoimmün tiroid hastalığına bağlıdır. İyot eksikliği bölgelerinde ise, gebelikte hipotiroidinin en sık nedeni, iyot eksikliğidir. Aşikar hipotiroidiye rastlanma oranı % 5 Subklinik hipotiroidiye rastlanma oranı % 2.5 dir.
GEBELİK ve HİPOTİROİDİ Gebelikte tespit edilen hipotiroidide replasman tedavisi hızla 100-150 µg/gün L-tiroksin ile başlamalıdır. Bilinen hipotiroidisi olan ve gebelik öncesi T4 kullanan kadınlarda, genellikle 4.-6. gebelik haftalarında ortalama % 30-50 doz artışı önerilmektedir.
İZOLE HİPOTİROKSİNEMİ Normal maternal TSH ile birlikte, st4 ün normal referans aralığın % 5-10 unun altında olmasıdır.
HİPOTİROİD GEBEDE GÖRÜLEBİLECEK KOMPLİKASYONLAR Abortus Preeklampsi- eklampsi Erken doğum Ablation plasental Postpartum hemoraji Anemi
HİPOTİROİD FETUSTA GÖRÜLEBİLECEK KOMPLİKASYONLAR Spontan düşük Gebelik haftasına göre küçük bebek Fetal ölüm Kognitif bozukluklar Bebekte geçici konjenital hipotiroidi (Ig plasental geçişi kaynaklı)
AŞİKAR HİPOTİROİDİNİN BEBEK ÜZERİNDEKİ OLUMSUZ ETKİSİ Aşikar hipotiroidizmin maternal fetal yapı üzerine olumsuz etkileri gösterilmiştir. Fetal nörokognitif gelişim üzerinde olumsuz etki * Pu-Yu-Su ve ark. tekil gebeliği olan 1071 kadını, ilk 20. gebelik haftasında st4 ve TSH değerlendirdi.** * Haddow JE, N Engl J Med 341:549 555. 1999 ** J Clin Endocrinol Metab, October 2011, 96(10):3234-3241
AŞİKAR HİPOTİROİDİNİN BEBEK ÜZERİNDEKİ OLUMSUZ ETKİSİ Düşük doğum ağırlıklı bebek ve prematür doğum Fetal kayıp Gestasyonel hipertansiyon ( % 22) ** * Abalovich M, Thyroid 12:63 68. 2002 **Leung AS, Obstet Gynecol 81:349 353, 1993
Antenatal tiroid taraması ve çocukluk çağı kognitif fonksiyonlar 21.846 kadından kan örneği alınmış. 390 tarama, 404 kontrol grubu. Ortalama 15 hafta 6 günlük st4 ve TSH bakılmış. TSH 97.5 persentil üstü, st4 2.5 persentil altı pozitif tarama kabul edilmiş. Ortalama 13 hafta 3 günde levotiroksin başlanmış. 150 mikrogram/gün levotiroksin verilmiş. Hedef TSH 0.1-1.0 miu/l SONUÇ: antenatal tarama (ortalama gestasyon yaşı 12 hafta 3 gün) ve maternal hipotiroidinin tedavisi 3 yaş çocukların kognitif fonksiyonlarında düzelme sağlanmamış. The New English Journal of Medicine, February 9, 2012
SUBKLİNİK HİPOTİROİDİNİN GEBELİK ÜZERİNE ETKİSİ Aşikar hipotiroidilere göre SKH lerin verileri daha değişkendir. Randomize kontrollü çalışmalar eksiktir. Fetal nörokognitif gelişim üzerine etkisi daha az açıktır. TPO Ab + olanlarda, subklinik hipotiroidi gebelik komplikasyon riskini artırır. * *Negro R,. J Clin Endocrinol Metab.95:1699 1707. 2010
İZOLE HİPOTİROKSİNEMİNİN ETKİSİ Gelişmekte olan fetus üzerine etkisi tartışmalıdır. (st4 ün referans aralığını % 10 unun altında olanlar) İzole hipotiroksineminin tedavi edilmesi önerilmemektedir * Yeterli iyot alımı sağlanmalıdır. * Pop VJ, Clin Endocrinol (Oxf),2003 59:282 288. **. Li Y, Clin Endocrinol (Oxf) 2010,72:825 829. *** Henrichs J, J Clin Endocrinol Metab 2010, 95:4227 4234
GEBELİKTE HİPOTİROİDİ TEDAVİSİ LT4 ile tedavi edilmelidir. T3 preparatı kullanılmamalıdır. LT4 dozu gebelik süresince % 25-30 arttırılmalıdır. TSH 2.5 altı ideal değerdir. TSH 1.5 altı erken gebelikte ılımlı hipotiroidi riskini düşürür.
LT4 TEDAVİSİNDE TSH HEDEFİ NEDİR? 1. Trimester : 0.1-2.5 miu/l 2. Trimester : 0.2-3.0 miu/l 3. Trimester : 0.3-3.0 miu/l
MATERNAL TİROİD FONKSİYONLARI GEBELİK BOYUNCA NASIL İZLENİR? LT4 alanlar gebeliğin ilk yarısında her 4 haftada bir st4 ve TSH testleri ile izlenmelidir, 26-32 haftalar arasında en az 1 kez st4 ve TSH bakılmalıdır. LT4 ile demir preparatları ve antiasitler arasında en az 2 saat olmalıdır.
DOĞUM SONRASI LT4 dozu, gebelik öncesi doza düşülmelidir. Post partum 6. haftada TSH bakılmalıdır.
TİROİD FONKSİYON BOZUKLUKLARININ GEBELİKTE TEDAVİ ÖNERİLERİ Aşikar Hipotiroidi Subklinik Hipotiroidi Aşikar Hipertiroidi Subklinik Hipertiroidi İzole Hipotiroksi nemi st4 Düşük Normal Yüksek Normal Düşük TSH Yüksek Yüksek Düşük Düşük Normal Tedavi Evet Evet Evet Hayır Yetersiz veri
GEBELİKTE TİROTOKSİKOZ Graves (%85) Tiroidit Hiperemezis Gravidarum (14. haftadan sonra geriler) Toksik multinodüler guatr, Toksik adenom Molhidatiform
GEBELİKTE TİROTOKSİKOZ Gebelikte plasentanın koruyuculuğu altında subklinik ve hafif klinik tirotoksikoz iyi tolere edilir. Klinik hipetriroidide : Annede ; Erken doğum Preeklampsi Ablatio plasenta Abortus Konjestif kalp yetersizliği Tiroid fırtınası Bebekte ; Prematür doğum Düşük kilolu bebek Ölü doğum Fetal hipertiroidi
GEBELİKTE HİPERTİROİDİ 1. trimestrde TSH <0.1 miu/l nın varlığında, st4, st3 ve TRAB tanıda yardımcı olur. Tiroid sintigrafisi gebelikte çekilemez. PTU ilk trimestr de tercih edilmelidir, Metimazol kullanılmakta ise PTU ile değiştirilmelidir, İlk trimestr dan sonra metimazole değişim önerilmektedir. Kombinasyon tedavisi (antitiroid ilaç ile LT4 ) önerilmemektedir. Gebelikte antitiroid ilaçla tedavide her 2-6 haftada bir st4 ve TSH ile izlenmelidir st4 hedefi normal referans aralığında veya biraz üzerinde tutulmalıdır
GEBELİKTE HİPERTİROİDİ Antirioid ilaçlar plasentadan fetusa geçerek, fetusta 14. haftadan itibaren gerçekleşen tiroid hormonu sentezini baskılayabilirler. Bu durum iatrojenik fetal hipotiroidi ve guatra yol açar. Bu nedenle kullanılan dozlar, maternal serbest T4 düzeyini gebelik dışı normal aralığın 1/3 üst sınırında tutulacak şekilde ayarlanmalıdır Böylece fetal hipotiroidi gelişimi engellenmiş olur. Bu amaçla propiltiyourasil 150-200 mg/gün dozunda genellikle yeterli olmaktadır.
GEBELİKTE HİPERTİROİDİ TİROİDEKTOMİ ENDİKASYONLARI: Antiroid ilaca bağlı ciddi yan etki gelişen, Hipertiroidinin kontrolü için yüksek doz antitiroid ilaç gereken, İlacı düzenli kullanamayan ve hipertiroidisi kontrol altına alınamayan gebelerde, İkinci trimesterde tiroidektomi düşünülebilir.
GEBELİKTE HİPERTİROİDİ Graves öyküsü varsa 20-24 gebelik haftasında TRAB bakılmalıdır. Kontrolsüz hipertiroidi veya normalin üst sınırında 3 kat fazla TRAB olanlarda seri ultrasonla fetal canlılığı kontrol etmek gerekmektedir. Bu izlem kalp atımı, gelişme, amnion sıvı volümü, fetal guatr bakısıdır. Kordosentez, antitiroid alan gebelerde, fetal guatr saptanırsa fetusun hiper/hipo tiroid olduğunu ayırt etmek için yapılabilir.
MMI en çok 20-30 mg/gün süt veren kadın için anne ve bebek için güvenli dozdur. PTU en çok 300 mg/ gün e kadar çıkılabilir. AT ilaçlar süt verilmesinden sonra bölünmüş dozlarda verilmelidir.
TİROİDİT VE TİROİD FONKSİYON TESTLERİ
DÜŞÜK VE TİROİD OTOANTİKORLARI Düşük gebeliklerin % 17-31 de görülür. 20. haftadan önce spontan düşük.
NORMAL TİROİD FONKSİYONU, DÜŞÜK, TİROİD OTOANTİKOR ARASI İLİŞKİ Tekrarlamayan düşükler için yeterli kanıt yoktur. TPO + olup T4 tedavisi alanların, tedavi almayan gruba göre düşük oranının düştüğü gözlenmiştir. * *Negro R, J Clin Endocrinol Metab 2006. 91:2587 2591.
Tiroid antikorları + olan ötiroid kadınlarda gebelik süresince T4 verilmesinin faydası ile ilgili yeterli kanıt yoktur. Tiroid antikorları + olan ötiroid kadınlarda IVF öncesi T4 verilmesinin faydası ile ilgili yeterli kanıt yoktur.
GEBELİK ve NODÜLER GUATR Tanı için tiroid ultrasonu kullanılır st4 ve TSH bakılmalıdır, Kalsitonin? Tiiab ultrasonografik ve klinik şüphe dışında 10 mm altı nodüllere gerekmez.
GEBELİK ve NODÜLER GUATR Ultrasonda şüpheli nodül; Hipoekoik patern Çevre düzensizliği Kaotik intranodüler kanlanma Mikrokalsifikasyon Ön arka çapın fazlalığı İki ya da daha çok şüpheli ultrason bulgusu % 87-93 malignite lehinedir.
GEBELİK ve NODÜLER GUATR İİAB nodül boyun lenf nodu gebelikte uygulanabilir.
GEBELİK ve TİROİD KANSERİ İlk trimestr de difereransiye tiroid karsinomu saptanmışsa; 2. trimestr de total tiroidektomi yapılabilir, Risk durumuna göre operasyon gebelik sonunda da yapılabilir. 3. trimestr de saptanmışsa tiroidektomi doğum sonuna beklenebilir.
GEBELİK ve TİROİD KANSERİ Medüller tiroid kanserinde cerrahi önerilir, Benign tiroid nodülleri trakeal veya özefagial obstriksiyon yapması halinde gebelikte cerrahi düşünülebilir.
GEBELİK ve TİROİD KANSERİ RAİ tedavisi, olgunun risk durumuna göre, emzirme periyodu sonrasına (6 ay gibi) ertelenebilir. RAİ tedavisi yapılan gebe, tekrar gebelik için 1 yıl beklemelidir.
GEBELİK ve TİROİD KANSERİ Gebede LT4 tedavisi ile TSH düzeyi 0.1-1.5 miu/l de tutulmalıdır.
Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum THYROID, Volume 21, Number 10, 2011