Nörofibromatozis Tip 1 de Epilepsi Sorunu Dr. Dilek Yalnızoğlu Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Nöroloji Bilim Dalı
Nörofibromatozis tip 1 de Epilepsi Sorunu Toplumda epilepsi 1%, ~%25 ilaca dirençli NF1 hastalarında % 3-14 Riccardi, 1981; Huson ve ark, 1988, Korf ve ark 1993, Friedman ve Birch 1997; Kulkantrakorn ve Geller, 1998; Hsieh ve ark, 2011, Ostendorf ve ark, 2013; Pecoraro ve ark 2017
NF1 de Santral Sinir Sistemini tutan Nörolojik Komplikasyonlar 69 hasta (28K/41E), 25.1±15 y MRG, n=24 14 hastada 52 NBO (globus pallidus, talamus>serebellum, subkortikal beyaz cevher) 6 hastada tümör (1 optik glioma, 1 menengioma, 4 diğer intrakranial gliomalar,) Epilepsi %8.7 Serebral infarkt: %7.2 NBO: Tümöre transformasyon riski Görüntüleme bulguları her zaman klinikle korele değil ancak komplikasyon takibinde MRG hayati önemde Hsieh ve ark 2007
NF1 ve Epilepsi 3 yıllık takip: 26 Epilepsi/184 (%14), 3 FN/184 Epilepsi (-) : 18.2±15.8 y Epilepsi (+) : 16.8±10.6 y Epilepsi (-/+) NF1 ile yaş ve cinsiyet farkı yok Nöbet başlangıcı: ortalama 6.6 y (1 ay-30 y) Epilepsi için belli bir yaş grubunda yığılma yok Pecoraro ve ark, Epilepsy & Behavior, 2017
Epilepsi Sınıflaması Fokal epilepsi 17/26 (41%), 7/17 dirençli Jeneralize epilepsi 6/26 Lennox-Gastaut Sendromu 2/26 (8%)dirençli West sendromu 1/26 (4%), dirençli 10/26 (38%) ilaca dirençli Pecoraro ve ark, Epilepsy & Behavior, 2017
Nöbet Tipleri Fokal: 54% bilinç düzeyi değişikliği + 15% sekonder JTK 12% bilinç düzeyi değişikliği Jeneralize: 19% primer JTK 8% atonik tipik absans, atipik absans, miyoklonik, infantil spazm birer hastada Pecoraro ve ark, Epilepsy & Behavior, 2017
MRG Bulguları n=26 NBO: 15 Optik glioma: 6 Serebral hemisfer tümörleri: 8 (%31 vs %10) MTS: 6 (%23 vs %5) İnfarkt: 1 Hidrosefali: 1 FKD: 1 Pecoraro ve ark, Epilepsy & Behavior, 2017
4/6 MTS dirençli epilepsi, 3/4 epilepsi cerrahisi, 2/3 patolojide MTS+FKD Literatürde 8/10 hasta (NF1+MTS ilişkili dirençli epilepsi) epilepsi cerrahisi ile nöbetsiz Pecoraro ve ark, Epilepsy & Behavior, 2017
Epileptik Nöbetler ve NF1 ilişkisi 1986-2006 arası 630 hasta 332M/298 F, ort 29.5±19.0 y 37/ 630 (% 5.9) epilepsi, 22 M/15 F Nöbet başlangıcı: 2 ay-72 yıl, ort 14.8 y Nöbet tipleri: 17 Fokal±sekonder jeneralize 15 Jeneralize (13 JTK, 2 absans) 2 İnfantil spazm 3 Sınıflanamayan Hsieh ve ark, Seizure, 2011
MRG n=172 23 Epilepsi+/149 Epilepsi NBO %69.6 vs %72.54 Intrakranial tümör +, n=11 4/11 (%36) Epilepsi Intrakranial Tümör-, n=161 19/161 (%11.8) Epilepsi *OPG, hipofiz adeomu, serebellar tümörler hariç 24/37 (%67.9) AEİ tedavisi ile kontrol altında 10 hasta (%27) AEİ tedavinin kesilmesi önerilmiş 6 hasta dirençli, 7 hasta takipsiz Epilepsi cerrahisi geçiren vaka yok Hsieh ve ark, Seizure, 2011
NF1 Hastalarında Epilepsi 1997-2012 arasında 536 hasta 0.5-86 y (ort 23 y, median 17 y) 51/536 (%9.5) en az bir provakasyonsuz nöbet 77% ilk nöbet çocukluk ve adölesan çağda Kesin nöbet başlangıç yaşı belli olan 38 hastanın yaşı 0.3-58 y, ort 14 y, median 9.5 y Kognitif etkilenme değerlendirmesi olan 27/37 hastada (%73) Nöbeti olan hastalarda anneden geçiş %53, babadan %13, spontan %33 Genel geçiş anneden %33, babadan %17, %50 yeni mutasyon Ostendorf, 2013, Epilepsia
35/536 (%6.5) epilepsi 29/35 (%57) fokal nöbet 18/35 (%41) <18 yaş 45 hastadan 64 EEG %44 EEG Normal %27 fokal anomali %19 jeneralize anomali %5 multifokal anomali NF1 hastalarında (A) ve 19 yaş altında nöbet tipleri (B) %11 fokal+jeneralize Ostendorf, 2013, Epilepsia
MRG bulguları n=46 UBO 24 %52 Optik glioma 13 %28 Diğer intrakranial tümör 13 %28 Gelişimsel malformasyon 2 %4 Diğer 13 %28 iskemik infarkt 4, hemorajik infarkt 1, atrofi 1, asimetrik mesial TL 1, sol insular kalınlaşma 1, NF1 için tipik olmayan beyin bölgelerinde T2 hiperintensiteleri 5 Normal 7 %15 Pre/post nöbet MRG si olan 10 hastadan 4 ünde (%40) yeni lezyon: T2H, beyin sapında kitle, T astrositom, F meningiom Ostendorf, 2013, Epilepsia
AEİ Tedavi %34: ilaçsız/tek AEİ ile nöbetsiz %59: 3 AEİ/epilepsi cerrahisi Daha önceki yayınlarda nöbetsizlik oranı %60! Ostendorf, 2013, Epilepsia
İlaç dışı Tedaviler Modifiye Atkins diyeti: 1 hasta Cerrahi girişim geçiren 15 hasta: 7 hastada tümör rezeksiyonu/ lobektomi 2 Temporal rezeksiyon nöbetsiz 2 hastada MTS için temporal lobektomi 2 hastada VNS 3 hastada V/P shunt, 3 ventrikülostomi 1 hasta suprasellar biopsi/debulking Ostendorf, 2013, Epilepsia
NF1 ve Infantil Spazm 1990-2006 arasında 2 merkezde NF1 tanısı ile izlenen toplam 1050 çocukta 10 vaka NF1 de IS prevalansı: %0.76 Genel popülasyonda IS: %0.02-0.05 2-26 yaş, nöbet 3-9 ay Kognitif ve davranışsal regresyon %50 Tedavi: ACTH, VPA, VGB, LTG 5/10 steroide cevap, 7/10 hastada 2-10 yıl AEİ tedavisi LGS, fokal ve miyoklonik nöbetler MRG: UBO, ventriküler genişleme 3 yeni mutasyon, genotip-fenotip korelasyonu (-) Ruggieri ve ark, Child s Nervous Sytem, 2009
NF1 de Epilepsi Cerrahisi 8/25 Avrupa merkezinden 12 hasta Epilepsi cerrahisi vakalarının %0.5 i (0.08-1.6) 8K/4E, 30.4±12.9 y Ortalama nöbet başlangıç yaşı: 10.2 y±10.8 Epilepsi cerrahisi yaşı: 23.7y± 11.7 11 hastada KPN, 5 hastada sekonder JTK 1 hastada epileptik spazm Nöbet sıklığı: 5 hasta günlük 5 hasta haftalık 2 hasta aylık Tedavi: Çoğunluğu politerapi Barba ve ark, 2013, Epilepsy Research
V-EEG: 10/12 Temporal 1/12 TPO 1/12 bitemporal 1 SEEG 1 Subdural grid 2 ECoG Barba ve ark, 2013, Epilepsy Research
7/12 hastada MRG de uyumlu lezyon 1/12 hastada MRG normal, temporal foküs 4/12 hastada invazif kayıtlar 8/12 Komplet rezeksiyon Komplikasyon: 1/12 hidrosefali Barba ve ark, 2013, Epilepsy Research
Sonuçlar: Takip süresi: 1-10 yıl 1. yıl 8/12 nöbetsiz, 4/12 fark yok 5. yıl 6 hastada AEİ azaltılmış, birinde nüks %66 hastada kognitif etkilenme (NF1 de beklenen %50) Patoloji: Hipokampal anormallikler 7/7 hasta DNET 5 hasta bu seride DNET %60 vs %14-18 epilepsi cerrahisi Kortikal gelişim anormallikleri 3 hasta Sekonder ve nonspesifik 5 hasta Düşük grade li astrositoma 1 hasta Barba ve ark, 2013, Epilepsy Research
Vaka1. Anormal lineer organizasyon gösteren nöronlar Vaka2.Nodüler heterotopi NF1+Epilepsi+MTS tanısı olan 2 vakada epilepsi cerrahisi sonrası nöbet rekürrensi Gales, Prayson, 2017, Journal of Clinical Neuroscience
NF1 de Epilepsi Mekanizmaları NF1 geni 17. kromozom Neurofibromin: sitoplazmik tümör suprese edici protein Proto-onkogen Ras ı suprese eden GTPase aktive edici protein, Ras ı aktif formdan inaktif forma çevirir Nöron, glia (oligodendrosit) Ras-opathy : Hücre büyümesi Diferensiyasyon Mitogen activated protein kinase (MAPK)/extracellular-signal regulated kinase (ERK) mtor Stafstrom ve ark, 2017, frontiers in Neurology
NF1 de Epilepsi Mekanizmaları Neurofibromin-Kortikal gelişim ilişkisi: Sinaptik plastisite Öğrenme Bellek Nörotransmitterler Sinaps oluşumu NF1 de hipereksitabilite, nöbetlere yatkın olma mekanizması? Stafstrom ve ark, 2017, frontiers in Neurology
NF1 +/- farede olası mekanizmalar: GABA salınımı ve seviyesi, sinaptik GABA Kognitif etkilenme, öğrenme, LTP açıklamada kullanılan bir bulgu nöbetlere yatkınlıkla ilgili bilgi Ø Stafstrom ve ark, 2017, frontiers in Neurology
Hacettepe NF1 ve Epilepsi Serisi NF1 +Epilepsi ile izlenen 19 hasta 10 erkek + 9 kız 7 hastada NF1 olan aile bireyi öyküsü (%37) 12 hastada öğrenme güçlüğü (%63)
Nöbet sıklığı 1 hastada her gün 3 hastada haftada bir Status Epileptikus öyküsü olan yok 1 hastada ayda bir 13 hasta nöbetsiz 1 hastada iki ayda bir
Nöbet özellikleri 13 hasta nöbetsiz izlemde (%68) 11 i halen ilaç tedavisi alıyor Nöbetler hemen tamamında jeneralize EEG: 12 hastada epileptiform aktivite Fokal: 10 Jeneralize:2 En sık tercih edilmiş ilaçlar: Valproat, Lamotrijin, Levetirasetam
Görüntüleme özellikleri (MRG) 3 hastanın görüntülemesi normal, diğerlerinde hamartomatoz lezyonlar 2 hastada vasküler lezyonlar (Moyamoya:1 hemoraji sekeli:1) 2 hastada astrositom 5 hastada optik gliom Bilateral:3 Unilateral:2
Sonuçlar EEG ve MRG bulguları 3 (%16) hastada korele Genellikle hamartomatoz lezyon ve epileptiform aktivite uyumlu değil NF1 olan hastalarda epilepsi ilaç tedavisine genellikle iyi yanıt vermektedir. Çocukluk yaş grubunda ilaç tedavisine dirençli vakalar daha ayrıntılı değerlendirilmelidir.
Özet NF1 de epilepsi toplumda görülenden daha sık %3-14 Nöbet başlangıcı çocukluk çağında Fokal nöbetler ve fokal EEG bulguları MRG de tümör ve MTS ile ilişkili Kognitif etkilenme oranı yüksek İlaç tedavisine cevap iyi izlenimi var; ancak ilaç tedavisine/cerrahiye dirençli vakalar dikkat çekici oranda Epilepsi cerrahisi sonuçları temporal lob gliomaları ve MTS vakalarında daha başarılı NF1 de epilepsinin olası mekanizmaları: Ras ın aşırı aktivasyonu, kortikal malformasyonlar ve nörofibrominin kortikal gelişimdeki rolü yer almaktadır