T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ BİYOİSTATİSTİK ANABİLİM DALI

Transkript

1 T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ BİYOİSTATİSTİK ANABİLİM DALI KLİNİK DENEMELERDE, ÇEŞİTLİ VEKİL DEĞİŞKENLERİN GERÇEK SONLANIM DEĞİŞKENLERİ YERİNE KULLANILABİLME ÖZELLİKLERİNİN YENİ GELİŞTİRİLMİŞ KRİTERLERE GÖRE ARAŞTIRILMASI Bil.Uz. YAŞAR SERTDEMİR DOKTORA TEZİ DANIŞMANI Prof. Dr Refik BURGUT ADANA 006

2 T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ BİYOİSTATİSTİK ANABİLİM DALI KLİNİK DENEMELERDE, ÇEŞİTLİ VEKİL DEĞİŞKENLERİN GERÇEK SONLANIM DEĞİŞKENLERİ YERİNE KULLANILABİLME ÖZELLİKLERİNİN YENİ GELİŞTİRİLMİŞ KRİTERLERE GÖRE ARAŞTIRILMASI Bil.Uz. YAŞAR SERTDEMİR DOKTORA TEZİ DANIŞMANI Prof. Dr Refik BURGUT Bu tez, Ç.Ü. Rektörlüğü Bilimsel Araştõrma Proje Birimi tarafõndan SBE-00D34 nolu proje olarak desteklenmiştir. Tez No:.. ADANA 006

3 I KABUL VE ONAY SAYFASI Ç.Ü. SAĞLIK BİLİMLERİ MÜDÜRLÜĞÜNE Yaşar SERTDEMİR in Doktora Programõ Çerçevesinde yürütülmüş olan Klinik Denemelerde, Çeşitli Vekil Değişkenlerin Gerçek Sonlanõm Değişkenleri Yerine Kullanõlabilme Özelliklerinin Yeni Geliştirilmiş Kriterlere Göre Araştõrõlmasõ adlõ çalõşma, aşağõdaki jüri tarafõndan Doktora tezi olarak kabul edilmiştir. Gereğini arz ederiz. Tez Savunma Tarihi : / 08 / (Jüri Başkanõ) (Jüri Üyesi) (Jüri Üyesi) Prof.Dr. Refik BURGUT Prof.Dr.Nazan ALPARSLAN Prof.Dr. Hamza EROL (Jüri Üyesi) Jüri Üyesi) Prof.Dr.Berksoy ŞAHİN Doç.Dr. Arzu KANIK Çukurova Üniversitesi Sağlõk Bilimleri Enstitüsü yönetim kurulunun ve sayõlõ kararõyla onaylanmõştõr. gün Prof. Dr. Sait POLAT ii

4 TEŞEKKÜR Tezimin planlanmasõ ve yürütülmesinde her zaman destek olan tez danõşmanõm Prof. Dr. Refik BURGUT a, desteğini esirgemeyen Prof. Dr. Nazan ALPARSLAN a, önerileriyle yardõmcõ olan tez izleme komitesi üyesi Prof.Dr. Hamza EROL a, verileri kulanmama izin veren NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) merkez müdürü Prof.Dr. Sam Wieand e ve manevi desteği için eşim Müzeyyen SERTDEMİR e teşekkürü bir borç bilirim. Yaşar SERTDEMİR iii

5 İÇİNDEKİLER KABUL VE ONAY SAYFASI Error! Bookmark not defined. TEŞEKKÜR iii İÇİNDEKİLER iv ŞEKİLLER DİZİNİ vi ÇİZELGELER DİZİNİ viii ÖZET x ABSTRACT xi. GİRİŞ. GENEL BİLGİ 3. Vekil Sonlanõm Değişkeni Nedir? 3. Vekil Sonlanõm Değişkeni Ne Tür Araştõrmalarda Kullanõlmaktadõr? 5.3 Vekil Sonlanõm Değişkenine Neden İhtiyaç Duyarõz? 6 3. GEREÇ ve YÖNTEM 8 3. Vekil Sonlanõm Değişkenleri için geçerlilik kriterleri VS Değişkeninin (Surrogate endpoint) Tanõmõ: 8 3. Tek Bir Araştõrma Olmasõ Durumunda Kullanõlan Kriterler Açõklanan Oran (Proportion Explained=PE) Relatif Etki (Relative Effect) Düzeltilmiş İlişki (Adjusted Association) 3.3 Geçerlilik Kriterleri İçin Güven Aralõklarõnõn Elde Edilmesi 3.3. Delta yöntemi 3.3. Fieller Yöntemi Bootstrap Yöntemi Meta Analitik Yaklaşõm Meta Analitik Yaklaşõma Giriş İki Normal Dağõlõmlõ Sonlanõm Olmasõ Durumu Her İki Sonlanõmõn Sansürlü Zaman Değişkeni Olmasõ Durumu Copula Fonksiyonlarõ Analizlerde Kullanõlacak Veri Setleri Ve Özellikleri Analiz ve simulaşyonda Kullanõlan Paket Programlar BULGULAR 4 4. Tek bir araştõrma olmasõ durumu PE ve RE kriterleri ile ilgili simülasyon Gerçek Sonlanõm ve Vekil Sonlanõm Değişkenlerinin Sürekli Olmasõ Durumu Gerçek Sonlanõm ve Vekil Sonlanõm Değişkenlerinin Kesikli Olmasõ Durumu Meta-Analitik Yaklaşõm Simülasyon Çalõşmasõ Her İki Sonlanõm Değişkeninin Sürekli Olmasõ Durumu Her İki Değişkenin Sansürlü Zaman Değişkeni Olmasõ Durumu Yeni Bir Araştõrmada Tedavinin Gerçek Etkisinin Vekil Sonlanõm Değişkenince Tahmin Edilmesi. 85 iv

6 5. TARTIŞMA Tek Bir Araştõrma Olmasõ Durumu Meta-Analitik Yaklaşõm VS Değişkeninin Tahmin İçin Kullanõmõ SONUÇ VE ÖNERİLER KAYNAKLAR 3 Ekler 8 ÖZGEÇMİŞ 7 v

7 ŞEKİLLER DİZİNİ Şekil.. VS(S) ve GS(T) ile uygulama (Z) arasõndaki ilişki 6 4 Şekil 3.4. Hougaard Copula için nokta grafikleri ve Kendall τ =0.5 için yoğunluğu. 3 Şekil 3.4. Clayton Copula için nokta grafikleri ve Kendall τ = 0.5 için yoğunluğu 33 Şekil 4.. İki aşamalõ yaklaşõmõ ile VS (S) ve GS (T) değişkenleri için Lineer regresyon ile elde edilen hata terimleri ve parametre tahmin edicileri. Buradan R indiv ve R trial kriterlerinin hesaplandõğõ verilerinin nasõl bir dağõlõm gösterdiği anlaşõlmaktadõr 53 Şekil 4.. Model- için Bootstrap ile elde edilen (Beta, Alfa) ve (Beta/Alfa) dağõlõmlarõ. 56 Şekil 4..3 Model- için Bootstrap ile elde edilen (Beta, Alfa) ve (Beta/Alfa) dağõlõmlarõ. 57 Şekil 4..4 C-0 de model- için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ 59 Şekil 4..5 C-0 de model- için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ 59 Şekil 4..6 C-0 de model- için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ 60 Şekil 4..7 C-0 de model- için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ 60 Şekil 4..8 C-03 de model- için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ 6 Şekil 4..9 C-03 de model- için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ 6 Şekil 4..0 C-04 de model- için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ. 6 Şekil 4.. C-04 de model- için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ 6 Şekil 4.. C-0 veri setine uygulanan 0, ve numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 64 Şekil 4..3 C-0 veri setine uygulanan 3, 4 ve 5 numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 65 Şekil 4..4 C-0 veri setine uygulanan 0, ve numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 67 Şekil 4..5 C-0 veri setine uygulanan 3, 4 ve 5 numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 68 Şekil 4..6 C-03 veri setine uygulanan 0, ve numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 70 Şekil 4..7 C-03 veri setine uygulanan 3, 4 ve 5 numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 7 Şekil 4..8 C-04 veri setine uygulanan 0, ve numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 73 vi

8 Şekil 4..9 C-04 veri setine uygulanan 3, 4 ve 5 numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 74 Şekil 4..0 C-0 için GOF testi sonucu en uygun model olarak belirlenen model de Hougaard copulasõ 78 Şekil 4.. C-0 için GOF testi sonucu en uygun model olarak belirlenen model de Hougaard copulasõ 80 Şekil 4.. C-03 için GOF testi sonucu en uygun model olarak belirlenen model 5 de Clayton ve Hougaard copulasõ 8 Şekil 4..3 C-04 için GOF testi sonucu en uygun model olarak belirlenen model 4 de Clayton ve Hougaard copulasõ 84 Şekil 4..4 C-03 veri setinde gerçek sonlanõm (beta) ve vekil sonlanõm (alfa) için tedavinin etkinliği ile ilgli değerlerin nokta grafiği. 86 Şekil 4..5 C-03 veri setindeki 36 merkez için tedavinin Yaşam süresi (beta) ile nüksüz sağ kalõma (alfa) etkisi ve güven aralõklarõnõn merkezlere göre dağõlõmõ. 87 Şekil 4..6 Çizelge 4..4 de GS değerleri ile meta-analitik yaklaşõm ile elde edilen tahmini beta değerleri ve güven aralõklarõ. 90 Şekil 4..7 Yeni tedavinin yaşam süresi (beta) ve hastalõksõz sağ kalõm (alfa) için etkinliği ve güven aralõklarõ. 93 Şekil 4..8 Kolorektal kanseri ile ilgili yapõlmõş çalõşmalarda Yaşam süresi ve hastalõksõz sağ kalõm için beta ve alfa tahmin edicilerinin nokta grafiği (noktalarõn boyutu =n) 94 Şekil Kolorektal kanseri ile ilgili yapõlmõş çalõşmalarda Yaşam süresi ve hastalõksõz sağ kalõm için beta ve alfa tahmin edicilerinin nokta grafiği (noktalarõn boyutu =/SE beta) 94 Şekil 4..3 Kolorektal kanseri ile ilgili yapõlmõş çalõşmalarda Yaşam süresi ve hastalõksõz sağ kalõm için SEbeta ve Sealfa nõn nokta grafiği (noktalarõn boyutu =n). 95 Şekil 4..3 Vekil sonlanõm değişkeninin /varyans ve örneklem büyüklüğüne göre dağõlõmõ. 95 Şekil Makalelerden elde edilen GS(OS) ve VS(DFS) kullanõlarak elde edilen tahmini değerler ve güven aralõklarõ 97 Şekil Literatürden alõnan VS ile GS için yapõlan Jackknife Robust regregsyon analizinde elde edilen R. 98 Şekil Araştõrmanõn 3-7. yõlõnda C-0a veri seti için tedavinin etkinliği, Relatif Risk (RR). 99 Şekil Araştõrmanõn 3-7. yõlõnda C-0b veri seti için tedavinin etkinliği, RR. 00 Şekil Araştõrmanõn -7. yõlõnda C-0 veri seti için tedavinin etkinliği, RR. 00 Şekil Araştõrmanõn -7. yõlõnda C-03 veri seti için tedavinin etkinliği, RR. 0 Şekil Araştõrmanõn -7. yõlõnda C-04a veri seti için tedavinin etkinliği, RR. 0 Şekil Araştõrmanõn -7. yõlõnda C-04b veri seti için tedavinin etkinliği, RR. 0 vii

9 ÇİZELGELER DİZİNİ Çizelge.3. VS ve GS değişkeni kullanan Kardiovasküler alandaki tipik klinik denemeler: örnek büyüklüğü ve takip süresinin karşõlaştõrõlmasõ. 7 Çizelge 3.4. Hougaard ve Clayton Copula`larõn özellikleri. 38 Çizelge 3.5. NSABP protokollarõ (kolo-rektal kanseri) hakkõnda genel bilgiler. 40 Çizelge 4.. Her ikisi birim varyanslõ değişkenin oranõ için yapõlan simülasyon uygulamasõ sonuçlarõ ( X = 0, X =,4, 6 ). 43 Çizelge 4.. Her ikisi birim varyanslõ değişkenin oranõ için yapõlan simülasyon uygulamasõ sonuçlarõ ( X =, X =,4, 6 ). 44 Çizelge 4..3 Her ikisi birim varyanslõ değişkenin oranõ için yapõlan simülasyon uygulamasõ sonuçlarõ ( X =, X =,4, 6 ). 45 Çizelge 4..4 Farklõ protokollarda,yaşam süresi ve nüks süresinin sürekli olduğu varsayõldõğõnda elde edilen sonuçlar 46 Çizelge 4..5 Farklõ protokollarda,yaşam süresi için nüks süresinin VS özelliğinin belirlenmesinde PE kriteri 47 Çizelge 4..6 Farklõ protokollarda,yaşam süresi için nüks süresinin VS özelliğinin belirlenmesinde RE kriteri 48 Çizelge 4..7 Farklõ protokollarda,yaşam durumu ve nüks bilgisi incelendiğinde elde edilen sonuçlar 49 Çizelge 4..8 Farklõ protokollarda, yaşam durumu için nüks bilgisinin VS özelliğinin belirlenmesinde PE kriteri. 50 Çizelge 4..9 Yaşam durumu için nüks bilgisinin VS özelliğinin belirlenmesinde RE kriteri. 50 Çizelge 4.. Model () ve (3) da gösterilen Rastgele etkiler için elde edilen simülasyon sonuçlarõ. 5 Çizelge 4.. Yaşam süresi için nüks süresinin VS özelliğinin belirlenmesinde R kriteri lineer regresyon. 5 Çizelge 4..3 Cox regresyon analizinde, tedavinin nüksüz sağ kalõm (VS) ve Yaşam süresi (GS) için parametre tahmin edicileri. 54 Çizelge 4..4 RE için Delta, Fieller ve Bootstrap yöntemleriyle elde edilen güven aralõklarõ 55 Çizelge 4..5 Cox regresyon analizi ile, nüks süresi(vs) ve Yaşam süresi (GS) için R trial kriteri ve ilgili Bootstrap GA. 58 Çizelge 4..6 C-0 veri seti için iki sonlanõm değişkeni arasõndaki ilişkinin belirlenmesinde, Likelihood ve Genest&Rivest tahmin yöntemlerinin orijinal-ampirik dağõlõmlar kullanõlarak elde edilen αˆ tahmin edicinin Clayton ve Hougaard copula modellerinde karşõlõk gelen Kendall τ(tau) değerleri ve uyum iyiliği test sonuçlarõ. 66 Çizelge 4..7 C-0 veri seti için iki sonlanõm değişkeni arasõndaki ilişkinin belirlenmesinde, Likelihood ve Genest&Rivest tahmin yöntemlerinin orijinal-ampirik dağõlõmlar kullanõlarak elde edilen αˆ tahmin edicinin Clayton ve Hougaard copula modellerinde karşõlõk gelen Kendall τ değerleri ve uyum iyiliği test sonuçlarõ. 69 viii

10 Çizelge 4..8 C-03 veri seti için iki sonlanõm değişkeni arasõndaki ilişkinin belirlenmesinde, Likelihood ve Genest&Rivest tahmin yöntemlerinin orijinal-ampirik dağõlõmlar kullanõlarak elde edilen αˆ tahmin edicinin Clayton ve Hougaard copula modellerinde karşõlõk gelen Kendall τ değerleri ve uyum iyiliği test sonuçlarõ. 7 Çizelge 4..9 C-04 veri seti için iki sonlanõm değişkeni arasõndaki ilişkinin belirlenmesinde, Likelihood ve Genest&Rivest tahmin yöntemlerinin orijinal-ampirik dağõlõmlar kullanõlarak elde edilen αˆ tahmin edicinin Clayton ve Hougaard copula modellerinde karşõlõk gelen Kendall τ değerleri ve uyum iyiliği test sonuçlarõ. 75 Çizelge 4..0 C-0 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ. 77 Çizelge 4.. C-0 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ. 79 Çizelge 4.. C-03 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ. 8 Çizelge 4..3 C-04 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ. 83 Çizelge 4..4 VS ve GS değerleri bilinen araştõrmalar için GS değişkeninin tahmini değerleri. 89 Çizelge 4..5 Makalelerden elde edilen vekil(dfs) ve gerçek(os) sonlanõm değerleri kullanõlarak, vekil sonlanõm değerleri ile gerçek sonlanõm için tedavinin etkinliği ile ilgli elde edilen tahmini değerler ve güven aralõklarõ. 9 Çizelge 4..6 Makalelerden elde edilen VS ve GS için uygulanan farklõ regression yöntemlerinin sonuçlarõ. 96 ix

11 ÖZET Klinik Denemelerde, Çeşitli Vekil Değişkenlerin Gerçek Sonlanõm Değişkenleri Yerine Kullanõlabilme Özelliklerinin Yeni Geliştirilmiş Kriterlere Göre Araştõrõlmasõ Kanser veya kronik hastalõklarõn tedavisi ile ilgili klinik denemelerde incelenen yeni tedavilerin faydalarõ varsa bir an önce kullanõlmasõ gerekmektedir. Yaşam süresi yerine onunla ilişkili olan ve tedavinin etkinliği hakkõnda daha erken bilgi veren bir Vekil Sonlanõm (VS) değişkeni kullanõlabilirse, etkinliği belirlenen yeni tedavi daha erken kullanõma sunulabilecektir. Bir VS değişkeninin Gerçek Sonlanõm (GS) değişkeni yerine kullanõlabilmesi için VS değişkeninin geçerliliği belirlenmelidir. Prentice 989 da VS değişkenini ve geçerlilik ölçütlerini tanõmlamõştõr. Daha sonra sõrasõyla açõklanan oran (PE), relatif etki (RE) ve düzeltilmiş ilişki (DI) ölçütleri geliştirilmiştir. Sonra Buyse et.al. (998) RE ve DI ölçütlerini çok merkezli bir düzende R-kare(Trial) ve R-kare(Individual) ölçütlerine genelleştirmiştir. Bu tezde NSABP kliniksel deneme protokollerinden (C-0, C-0, C-03 ve C-04) elde edilen veriler kullanõlarak, VS değişkeni olabilecek kesikli ve (sansürlü) sürekli değişkenlerin geçerliliğinin belirlenmesi için geliştirilmiş olan ölçütlerin incelenmesi amaçlanmõştõr. Geçerlilik ölçütlerinin güven aralõklarõnõn (GA) belirlenmesinde, Delta ve Fieller yöntemlerine ek olarak Bootstrap yöntemi uygulanarak karşõlaştõrõlmõşlardõr. Copula yaklaşõmõnda R-kare(Individual) ölçütünün tahmin edilmesinde Likelihood ve parametrik olmayan yöntemler kullanõlmõştõr. NSABP verileri kullanõlarak, nüks ve nüksüz sağ kalõmõn (NSK) GS için VS özelliği incelenmiştir. Tek bir araştõrmadan elde edilen geçerlilik ölçütlerinden PE ve RE, tedaviler arasõnda büyük farklar olmadõkça, kullanõlmalarõnõn uygun olmadõğõ gözlenmiştir. Tüm protokollerde NSK, VS olarak incelenmiştir. Ancak sadece C-03 veri setinde VS olarak (R-kare(Trial)=0.76) geçerliliği gösterilebilmiştir. NSK için R- kare(trial) ile R-kare(Individual) geçerlilik ölçütlerinin incelenmesi sonucunda NSK õn orta ölçekli bir VS değişkeni olduğu sonucuna varõlmõştõr. Kolon kanseri ile ilgili literatürden elde edilen verilerin analizi sonucunda hastalõksõz sağ kalõm süresinin deneme bazõnda (R-kare(Trial)=0.904) iyi-cok iyi VS özelliği gösterdiği gözlenmiştir. Sonuç olarak a-geçerlilik değerlendirilmelerinde meta-analitik yaklaşõmda kullanõlan R-kare(Trial) ve R-kare(Individual) ölçütlerinin diğer ölçütlere tercih edilmesi b-vs değişkenlerinin geçerliliği test edilirken, mümkün oldukça tedavilerinin etkinliği ispatlanmõş klinik deneme verilerinin kullanõlmasõ önerilir. Anahtar kelimeler: Vekil sonlanõm, Geçerlilik, Copula, Sansürlü Değişken, Kanser. x

12 ABSTRACT The Validation of Different Surrogate Endpoints in Clinical Trials with Some Newly Proposed Criteria. New treatments for cancer or other chronic diseases which are tested in clinical trials should be given approval as soon as they show effectiveness. If an earlier measurable surrogate for survival can be used, the treatment under research can be approved earlier if it s effective. A new surrogate needs to be validated before it can be used instead of the true endpoint. Prentice (989), proposed criteria for the validation of surrogate endpoints. Later, other criteria like Proportion explained (PE), Relative Effect (RE) and Adjusted Association (AA) were proposed. Buyse et.al.(998), additionally proposed two new criteria R-sqr(Trial) and R-sqr(Indiv) which link RE and AA to the meta-analytic approach. This Thesis aims to analyze the criterias proposed for validation of discrete, continuous and censored time variables from NSABP trial protocols (C-0, C-0, C-03 and C-04) as surrogate endpoints. Additionally, Bootstrap confidence intervals for the proposed validation criteria s were compared with those obtained from Fieller and Delta methods. In the Copula approach, likelihood and nonparametric methods were applied for the estimation of R-sqr(indiv) criteria. Data sets from NSABP trials were used for the validation of Relapse Free Survival (RFS) as a surrogate for Overall Survival (OS). In the one trial case for which PE, RE and AA were proposed, it was observed that these criteria are not very useful for the validation of surrogate endpoints, unless the treatment effect is highly significant. The validation of RFS as a surrogate for OS was tested for all protocols (C-0 to C-04). But RFS could be validated only for data set C-03 where R-sqr(Trial) was By inspecting R-sqr(Trial) and R-sqr(Indiv) RFS was ranked as a medium surrogate for OS. Using data from published clinical trials on colon cancer, Disease Free Survival (DFS) was ranked as a good to very good (R-sqr(Trial)=0.904) surrogate for OS, at least at the trial level. As a conclusion, we propose a-the validation criteria s R-sqr(Trial) and R- sqr(indiv) in the meta-analytic approach is to be preferred to the other measures for validity of Surrogate and b- when determining the validity of variables as surrogate end point, data from clinical trial in which treatment effect is highly significant should be used. Key words: Surrogate Endpoint, Validation, Copula, Censored Variable, Cancer xi

13 . GİRİŞ Kanser, AİDS ve benzeri hastalõklar tedavi edilmezlerse kişinin yaşam süresi kõsalacaktõr ve/veya kalitesi düşecektir. Hastalõklarõn tedavilerinde kullanõlan ilaçlar ise belirli aşamalardan geçerek geliştirilmektedir. Klinik denemelerde, tedavinin etkinliği ile ilgili sonuçlarõn doğrudan elde edilmesi çoğu zaman ya mümkün değildir yada uzun zaman almaktadõr. Kanser gibi hastalõklarõn tedavisi ile ilgili araştõrmalarda tedavinin yaşam süresini uzatõp uzatmadõğõ ile ilgilenilmektedir. Ancak yaşam süresinin (gerçek sonlanõm) gözlenmesi genelde çok uzun zaman ve para gerektirmektedir. Bazõ hastalõklarla ilgili araştõrmalarda gerçek sonlanõm değişkeninin gözlenmesi için gereken işlemler veya koşullarõn yerine getirilmesi çok zor olmaktadõr. İşte bu gibi durumlar için alternatif veya Vekil sonlanõm (VS) değişkenleri kullanõlabilmektedir. Klinik denemelerde, Gerçek sonlanõm (GS) klinik faydanõn göstergesi olmasõna karşõn VS değişkeni sadece hastalõğõn seyri veya oluşumunun göstergesidir. VS değişkenlerinin kullanõlmasõ, araştõrma için ihtiyaç duyulan hasta sayõsõnda azalma ve takip süresinde kõsalma sağlamaktadõr,3. AIDS ve kanser gibi hõzlõ ilerleyen hastalõklar için geliştirilmiş olan yeni ilaç ve yöntemlerin, faydalarõ varsa bir an önce kullanõma geçmesi gerekmektedir. Ancak Faz-III klinik denemeler, genelde binlerce kişi ve uzun takip süreleri gerektirmesi nedeniyle asõl ilgilenilen sonuç değişkenini (GS) kullanmak yerine, onunla patofizyolojik olarak ilişkili olan ve daha kolay gözlenebilen bir değişken kullanarak (VS) çok daha kõsa sürede ve çok daha az kişiyle sonuca ulaşabilecektir. Ancak bu söylendiği kadar kolay değildir. VS değişkeni olma özelliği gösteren bir değişkenin önce geçerliliği belirlenmelidir. Aday VS değişkenin geçerliliğinin belirlenmesinde, önceleri Açõklanan Oran Proportion Explained (PE), sonraki yõllarda Relatif etki Relative Effect (RE) ve Düzeltilmiş ilişki Adjusted Association gibi ölçütler geliştirilmiştir. Sonra Buse ve ark.(000) 4 de bunlarõn, bir tek araştõrmadan elde edilmesinin yeterince güvenilir olmadõğõnõ göstermiştir. Ayrõca bu kriterler ile ilgili güven aralõklarõnõn belirlenmesi sorununun çözülmesi gereksiniminden dolayõ meta-analitik yaklaşõmõ önerdiler. Meta analitik yaklaşõmda kullanõlan VS ve GS değişkenlerinin sürekli veya kesikli olma durumuna göre yeni

14 yaklaşõmlar önerdiler. Buse ve ark.(000) 4 de her iki sonlanõm değişkeninin de normal dağõlõmlõ sürekli değişkenler olmasõ durumunda regresyon analizi uygulanarak, tanõmlama katsayõsõnõn (R ) aldõğõ değerlere bakarak VS değişkeninin geçerliliği konusunda karar vermenin mümkün olabileceğini belirmişlerdir. Bu tezde a- VS değişkeninin geçerliliğinin belirlenmesi için geliştirilmiş olan kriterlerin, NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowl Project) tarafõndan C-0, C-0, C-03 ve C-04 araştõrma protokolleri verileri kullanõlarak incelenmesi b- bu kriterlerin güven aralõklarõnõn (GA) belirlenmesinde kullanõlan Delta ve Fieller yöntemlerine ek olarak Bootstrap GA ve bu güven aralõklarõnõn incelenmesi ve karşõlaştõrõlmasõ c- Copula yaklaşõmõnda R indiv ölçütünün likelihood ve nonparametrik yöntemler ile tahmin edilmesi d- parametre tahmin edicisi için uyum iyiliği testinin ve nüksüz sağ kalõmõn VS özelliğinin belirlenmesinde kullanõlmasõ amaçlanmaktadõr.

15 . GENEL BİLGİ. Vekil Sonlanõm Değişkeni Nedir? Başka bir değişkenin yerine (vekili olarak) seçtiğimiz değişkene Surrogate Endpoint veya VS değişkeni denilmektedir. Surrogate kelimesinin kökeni Latincedir ve anlamõ yerine seçmek veya sormak tõr. Y değişkeninde uygulamaya bağlõ bir değişimi gözlemek amacõyla bir deney düzenlediğimizi varsayalõm. Fakat Y yerine, Y ile patofizyolojik olarak ilişkili olan X değişkenini ölçersek, X değişkeni, Y için bir VS değişkenidir. Örneğin; amacõmõz kalsiyumun sistolik kan basõncõnõ (SKB) nasõl etkilediğini incelemek ise, SKB ilgilendiğimiz değişkendir. Diğer taraftan eğer amacõmõz bu kalsiyumun beyin kanamalarõnõ(felç) önleyip önlemediği konusu ise, GS değişkeni beyin kanamasõdõr. Bu durumda beyin kanamasõ yerine SKB kullanõlan bir araştõrmada SKB, beyin kanamasõ için VS değişkenidir. Diğer bir durum da, gõdalara kalsiyum ilavesinin yaşam sürelerini uzatõp uzatmadõğõ konusu olabilir. Bu durumda toplam mortalite GS değişkenidir ve felç de VS değişkenidir. Buradan anlaşõlõyor ki bir çalõşmanõn GS değişkeni başka bir çalõşmanõn VS değişkeni olabilmektedir. Dikkat edilmesi gereken bir husus da GS değişkeni ile ilişkili olan her değişken VS değişkeni değildir. Hairy cell leukaemia, nadir görülen kanser türlerinden biridir. Bu hastalõk çok yavaş ilerlemekte ve hastalar tedavi edilmeseler bile, tanõdan sonra 7-8 yõl yaşayabilmekte ancak kişiler genelde bu hastalõktan ölmektedir li yõllarda büyük umut vaat eden iki yeni ilaç denenmiştir. Bu tedavilerden birinin veya her ikisinin de hastalarõn yaşam sürelerini uzatacağõ ümit edilmiştir. Bu iki ilaç uygulanan hastalarda ortalama yaşam süreleri karşõlaştõrõlmak istenmiştir. Yaşam sürelerinin gerçek sonuç değişkeni olarak kullanõlmasõ birçok soruna neden olmuştur. Birincisi; bu tür bir karşõlaştõrma için ihtiyaç duyulan ölen hasta sayõsõnõ elde etmek için, çok sayõda hastaya ve/veya uzun takip sürelerine gereksinim vardõr. İkincisi ise; verilen ilaca yanõt alõnamadõğõ durumlarda diğer ilacõn verilmesi, yaşam sürelerinin karşõlaştõrõlmasõnda karõşõklõğa neden olmuştur. Hastalõğõn seyrek görülmesi nedeniyle, çok sayõda hastanõn bulunmasõ ve takip edilmesi pek olasõ görülmemektedir. Bu nedenle alternatif sonlanõm değişkenlerine yani VS 3

16 (Surrogate) değişkenlerine ihtiyaç duyulmuştur. Bu VS değişkeni ilk ve/veya ikinci tedaviye yanõt oranlarõ veya hastalõğõn ilerlemesine kadar geçen süre olabilmektedir. Bir değişkenin VS değişkeni olabilmesi için, uygulamanõn VS değişkeni üzerine olan etkisi GS değişkenini de etkilemelidir 5. Bunun için VS değişkeni, GS değişkeninin bir etki mekanizmasõ veya onunla patofiziyolojik olarak Şekil.. deki gibi ilişkili olmalõdõr. Şekil.. VS(S) ve GS(T) ile uygulama (Z) arasõndaki ilişki 6 Şekil.. de, Tedavinin VS değişkeni üzerine etkisini α ile, tedavinin GS üzerine olan etkisini β ile ve tedaviye göre düzeltme yapõldõğõnda VS değişkenin GS üzerine etkisi β s ile gösterilmektedir. Bir vekil sonlanõm değişkenin GS değişkeni ile ilişkisi; a) doğrudan γ ile b) dolaylõ olarak tedavinin üzerinden γ z ile iki yolla gösterilebilmektedir. 4

17 . Vekil Sonlanõm Değişkeni Ne Tür Araştõrmalarda Kullanõlmaktadõr? İlaç geliştirme çalõşmalarõ laboratuvarda başlar. Yõllarca yeni tedavi geliştirilmeye çalõşõlõr. Önceleri tüpte, sonrada canlõ sistemlerde çalõşõlõr. Bu aşama pre-klinik safha olarak bilinmektedir. Eğer burada başarõlõ olunmuşsa hastalarõn kullanõldõğõ klinik deneme safhalarõna geçilir. Klinik denemelerde, araştõrmacõlara kontrollü koşullar altõnda ilacõn etkinliğini ve güvenilirliğini tespit etme imkanõ sağlayan hastalar vardõr. Bu klinik denemeler genelde 4-5 yõl kadar sürmekte ve en az üç aşamadan geçmektedir. Faz-I klinik denemeler, genelde birkaç ay sürmektedir ve temelde ilacõn uygulama şekli ve tolere edildiği en yüksek dozun saptanmasõ için spektrumu ile toksisitesi belirlenmektedir. Bu klinik denemelerde ilacõn vücuttan ne kadar sürede atõldõğõnõ ve varsa yan etkilerini saptamak da amaçlanmaktadõr. Faz-I de denenen ilaçlarõn üçte ikisi Faz-II ye geçebilmektedir. Bu safha ilacõn etkinliğinin belirlenmesinin ilk aşamasõdõr. Faz-II denemelerin birçoğunda gönüllülerden oluşan hastalarõn yarõsõna yeni denenen ilaç diğer yarõsõna ise plasebo veya standart tedavi verilmektedir. Faz-II deki hastalarõn bir çoğunun fayda görmesi, ilacõn iyileştirici özelliğinin olduğunu kesin olarak belirlemez. Faz-III klinik denemelerde Faz-II aşamasõnda ümit vaat eden ilaçlar denenmektedir. Bu aşamadaki araştõrmalarda denek sayõsõ Faz-II de alõnan hasta sayõsõndan çok fazladõr. Bir yandan ilacõn ne kadar faydalõ olduğu araştõrõlõrken diğer yandan ilaç dozu, ilacõn güvenirliliği ve etkinliği belirlenmektedir. Bütün bu araştõrmalar tamamlandõktan sonra ilaç piyasaya sürülebilmektedir. VS değişkeni faz-ii de tarama çalõşmalarõnda yeni bir müdahalenin biyolojik olarak aktif olup olmadõğõnõ tespit etmede ve faz-iii de kullanõlacak kadar etkili olup olmadõğõnõn tespitinde rahatlõkla kullanõlabilmektedir 7. 5

18 .3 Vekil Sonlanõm Değişkenine Neden İhtiyaç Duyarõz? Kronik ve Ölümcül hastalõklar ile ilgili araştõrmalarda VS değişkenlerinin uygulamalõ ve bilimsel avantajlarõnõ aşağõdaki gibi sõralayabiliriz;. Asõl değişken yerine VS değişkeni kullanõlan takip (follow-up) çalõşmalarõnda takip süreleri genelde çok daha kõsadõr.. Bazõ durumlarda asõl değişken yerine VS değişkenleri gözlemek çok daha kolay olmaktadõr. Örneğin, gerçek sonlanõm; miyokardial sintigrafi ile ölçülen infraksiyon büyüklüğü ise, bununla ilgili enzim düzeyleri çok daha kolay elde edilebilen VS değişkeni olacaktõr. 3. Hastalõk prevelansõnõn çok düşük olduğu durumlarda GS değişkeninin gözlendiği araştõrmalar yapmak mümkün olamamaktadõr. Belki de VS değişkeni kullanmanõn en önemli nedeni araştõrmalarda gereksinim duyulan örnek büyüklüğünün daha az olmasõdõr 8. Kardiovasküler hastalõklar ile ilgili bir çok klinik denemede takip süresi içerisinde çok az sayõda hastanõn ölmesi beklenmektedir. Miyokard enfarktüsü (MI) geçiren hastalar göz önüne alõndõğõnda, MI geçirip hastaneye ulaşanlarõn %80 i ilk 0 gün hayatta kalmaktadõr 9. MI sonrasõ hastaneden taburcu edilenlerin bir yõllõk sağ kalõm oranlarõ %90 dõr. Bu kadar yüksek sağ kalõm oranlarõ, mortalitenin incelendiği klinik denemelerde çok sayõda hastaya gereksinim duyulmaktadõr. 980 li yõllarda trombolitik ajanlar üzerinde çalõşmakta olan bir çok araştõrmacõ, bu tür ilaçlarõn kullanõlmasõndaki mantõğõ şu şekilde açõklamõşlardõr: Eğer bir ajan kan damarõnõ tõkayan põhtõyõ çözebiliyorsa kan akõşõna devam edecektir. Böylece daha az kalp kasõ öleceğinden kalp daha etkin çalõşacaktõr. Bu tür ajanlarõn kullanõmõ MI sonrasõ ilk günlerdeki mortaliteyi %0 azaltmaktadõr 0. GISSI, trombolitik ajanlarõn MI sonrasõ hemen hastaneye ulaştõrõlan hastalarda, hastanede bulunduklarõ dönemde mortalitede azalmaya neden olup olmadõğõnõn incelendiği; yarõsõ tedavi grubuna ve diğer yarõsõ kontrol grubuna ayrõlmõş 000 hastayõ kapsayan bir araştõrmadõr. Ancak Trombolitik ajanõn etkinliğini bu kadar çok sayõda hastayõ içeren bir araştõrmayõ mortaliteyi gözleyerek yapmak yerine Ejection Fraction (EF) kullanarak daha az kişiyle yapmak mümkündür. 6

19 Kalbin kanõ pompalamadaki etkinliğinin bir ölçütü Ejection Fraction dur. Sağlõklõ insanlarda bu EF %50 civarõndadõr. EF si %5-35 arasõnda olan kişiler için %5 lik bir artõş prognostik olarak önemli bulunmaktadõr. MI dan sonra kişilerin EF si azalmakta ve EF deki artõş iyileşme olarak kabul edilmektedir. EF nin standart sapmasõ olarak kabul edilirse, tedavi ve kontrol gruplarõ arasõndaki %5 lik bir farkõ saptayabilecek örnek büyüklüğünün sadece 60 hasta olduğu bulunur. Kardiovasküler alandaki tipik klinik denemelerde VS değişkeni kullanmanõn örnek büyüklüğünü ve takip süresini nasõl etkilediği, Çizelge- de gösterilmiştir. Çizelge.3. VS ve GS değişkeni kullanan Kardiovasküler alandaki tipik klinik denemeler: örnek büyüklüğü ve takip süresinin karşõlaştõrõlmasõ. True endpoint trial Surrogate endpoint trial Event Endpoint Size Lenght Endpoint Size Lenght Myocadial infraction Death yrs Coronary artery patency min Myocadial infraction Death yrs Ejection fraction 30-4 wks Stroke Stroke yrs Diastolic blood pressure 00 - yrs ( Wittes, J, Lakatos, E., Probstfield, J, 989) Görüldüğü gibi GS yerine VS değişkeninin kullanõldõğõ durumlarda ihtiyaç duyulan hasta sayõsõnda ve takip süresinde önemli azalmalar sağlanabilmektedir. 7

20 3. GEREÇ ve YÖNTEM 3. Vekil Sonlanõm Değişkenleri için geçerlilik kriterleri 3.. VS Değişkeninin (Surrogate endpoint) Tanõmõ: Surrogate endpoint önce Asõl ilgilenilen değişken (endpoint) yerine kullanõlan olarak tanõmlanmõştõr. Sonra, Hills ve Siegel (989) 3, bu tanõmõ surrogate endpoint yerine surrogate observation kullanarak, doğrudan gözlenemeyen asõl değişken yerine ölçülebilen ve onunla bir şekilde ilişkili olan değişken şeklinde yapmõştõr. Prentice e göre bir değişkenin VS değişkeni olabilmesi için üç koşulu sağlamasõ gerekmektedir. Bunlar;. Değişken, hastalõğõn seyri hakkõnda bilgi vermeli,. Tedaviden etkilenmeli, 3. Tedavinin değişken üzerine etkisi, klinik sonucu belirlemesidir 4. Prentice 989 yõlõnda surrogate tanõmõnõ: karşõlaştõrõlan tedavi gruplarõnda, ilgilenilen cevap değişkeni için kurulan hipotez sonucunun, gerçek sonlanõm için de geçerli olmasõ durumudur şeklinde yapmõştõr. f ( S Z ) = f ( S) f ( T Z ) = f ( T ) () burada f(x), X rasgele değişkeninin olasõlõk dağõlõmõnõ, f(x Z) ise Z verildiğinde X in koşullu olasõlõk dağõlõmõnõ göstermektedir. Bir VS değişkeninin geçerli olabilmesi için Prentice aşağõdaki 4 kriteri ileri sürmüştür. f ( T Z) f ( T ) () f ( S Z) f ( S) (3) f ( T S) f ( T ) (4) f ( T S) = f ( T S, Z) (5) Burada T!GS, S!VS ve Z! Uygulamayõ temsil etmektedir 3. 8

21 Freedman ve ark. (99) 5, Prentice in son kriteri (5) in, yani VS değişkenine (S) göre düzeltme yapõldõktan sonra GS (T) için uygulamanõn (Z) etkisiz olmasõnõ gerektirmesi kriterinin, kavramsal olarak sõkõntõlara neden olduğunu ileri sürmüştür. Bu testlerdeki istatistiksel olarak anlamlõ olmayan sonuçlar, uygulamanõn GS değişkeni üzerine olan etkisinin VS değişkeni tarafõndan tamamen yansõtõldõğõnõn göstergesi olmadõğõnõ göstermiştir. Bu nedenle Freedman ve ark(99) 5, VS değişkeni ile açõklanabilen uygulamanõn etkisi (PE) yi önermişlerdir. Bu ölçüte göre iyi bir VS değişkeni için PE nin e yakõn değerler almasõ gerekmektedir. Ancak Prentice in (5) nolu kriterine göre PE= olmasõ şartõ vardõr Tek Bir Araştõrma Olmasõ Durumunda Kullanõlan Kriterler 3.. Açõklanan Oran (Proportion Explained=PE) Randomize Klinik bir denemede i=...n gözlemlerin olduğu kabul edilirse; uygulama Z ile T(GS) ve S(VS) nin ilişkileri aşağõdaki regresyon modelleriyle gösterilebilir. Bunlar aynõ zamanda Prentice kriterlerinin test edilmesinde kullanõlan modellerdir 6. S Z = µ + αz + ε (6) i i i i s T i T Z = µ + βz + ε (7) i i i i T S = µ + γs + ε (8) Bu durumda Prentice in kriterlerini yeniden gözden geçirecek olursak; a- Uygulamanõn VS üzerindeki etkisi anlamlõ olmalõdõr (α 0). b- Uygulamanõn GS üzerindeki etkisi anlamlõ olmalõdõr (β 0). c- VS değişkeninin GS üzerindeki etkisi anlamlõ olmalõdõr (γ 0). d- Uygulamanõn bütün etkisi VS tarafõndan GS değişkenine yansõtõlmalõdõr 6. Si Ti i Eğer S, T ve Z yi yukarõda tanõmlandõğõ gibi kabul edersek; S ye göre düzeltme yapõldõktan sonra T ve Z nin ilişkisini aşağõdaki regresyon denklemiyle gösterebiliriz T Z, S = ~ µ + β Z + γ S + ~ ε (9) i i i T S i Z i Ti 9

22 Yukarõda görülen (9) numaralõ denklemde ~ µ T bir intercept, β S ve γ Z ilgilenilen düzeltilmiş parametrelerdir. ~ ε Ti ise normal dağõlõm gösteren bir hata terimidir. Buradan artõk PE yi aşağõdaki formülden hesaplamak mümkündür 6. β S PE = (0) β Buradaki β s ve β, (9) ve (7) numaralõ formüllerden elde edilen, Vekil sonlanõm değişkenine göre düzeltilmiş ve düzeltilmemiş değerlerdir. PE değerinin büyük olabilmesi için β s nin β ya göre küçük olmasõ gerekmektedir. Prentice in (d) kriterine göre β s =0 olmalõdõr 6. PE< bulunan bir VS, uygulamanõn GS üzerine olan etkisinin sadece bir kõsmõnõ açõklayabilmektedir 7. PE nin β s ve β parametrelerinin oranõ olmasõ nedeniyle güven aralõğõnõn Fieller Teoreminden veya Delta yöntemiyle hesaplanmasõ mümkündür. Ancak Freedman ve ark. (99) 5 bu güven aralõklarõnõn genelde bilgi sağlayamayacak kadar geniş olduğunu ve ancak β parametresinin sõfõrdan üç veya dört standart hata uzakta olmasõ durumunda faydalõ olacağõnõ ve uygulama etkisinin bu kadar büyük olduğu durumlarda VS değişkenine ihtiyaç kalmayabileceğini belirtmişlerdir. Buyse ve Molenberghs (998) 6 ve Flandre ile Saidi (998) 8, PE ile ilgili bazõ sorunlarõ tartõşmõşlardõr. Örneğin; VS değişkenine göre düzeltme yapõldõğõnda Z nin T üzerindeki etkisi düzeltme yapõlmadan önceki etkisinin tersine oluyorsa, PE nin birden büyük değerler almasõ hatta negatif değerler almasõ da olasõdõr. İşte bu sorunlar Buyse ve Molenberghs i (998) 6 PE yerine Relatif Etki Relative Effect ve Düzeltilmiş ilişki Adjusted Association gibi iki yeni ölçütü tanõmlamaya yöneltmiştir. 3.. Relatif Etki (Relative Effect) Relatif etki (RE), populasyon ortalamasõ düzeyinde, Vekil sonlanõm değişkeni ile Gerçek sonlanõm değişkenini birleştirmektedir. RE, Z nin T üzerine etkisinin, Z nin S üzerine olan etkisine oranõdõr. Buradan RE aşağõdaki gibi formüle edilebilir; β RE = () α 0

23 Burada β, uygulamanõn T üzerine etkisini ve α, uygulamanõn S üzerine etkisini göstermektedir. Eğer RE büyük doğruluk(precision) ile hesaplanõrsa, uygulamanõn T üzerindeki etkisi de bilgi verici olacak kadar doğru tahmin edilebilecektir 9. Bu durumda RE; uygulamanõn S üzerine olan etkisi ölçülerek, T için uygulamanõn etkisini tahmin etmede kullanõlabilecektir 0. Formüldeki β ve α formül (6) ve (7) den hesaplanmaktadõr. PE gibi RE de bir oran olduğundan, güven aralõğõnõn elde edilmesi için Fieller veya Delta yönteminden yararlanmak mümkündür. Ancak güven aralõğõnõn hesaplanabilmesi için β ve α nõn korelasyonu bilinmelidir. Bu korelasyon S ile T nin Z ye göre koşullu dağõlõmõndan elde edilebilir veya Jackknife yöntemiyle tahmini bir değer elde edilebilir. RE nin bilgi verici olabilecek kadar hassasiyetle hesaplanabilmesi, örnek sayõsõnõn fazla olduğu büyük klinik denemeler yada birkaç klinik denemenin meta-analizini gerektirmektedir. Bununla birlikte β ve α arasõndaki ilişki farklõ klinik denemeler için sabit olmalõdõr Düzeltilmiş İlişki (Adjusted Association) Uygulamaya göre düzeltme yapõldõktan sonra T ile S arasõndaki ilişkiyi gösteren ve PE nin yerine kullanõlmasõ için geliştirilen ikinci ölçüt düzeltilmiş ilişki olarak tanõmlanan γ z dir. Bu değer (9) numaralõ formülden hesaplanmaktadõr. İyi bir VS değişkeninin, bireysel seviyede (individual level), GS değişkeni ile biyolojik bir etki mekanizmasõnõ yansõtacak kadar güçlü bir ilişkisinin olmasõ beklenmektedir. Böylece γ z nin büyük değerler almasõ, dolaylõ olarak da olsa VS değişkeninin biyolojik temele dayalõ olduğu hipotezini desteklemektedir. Bu durumda uygulama etkisine bakmaksõzõn T nin dağõlõmõ büyük ölçüde S ile tanõmlanabilecektir 4. Buyse ve Molenberghs (998) 6, PE nin aslõnda, γ z nin RE ye oranõndan başka bir şey olmadõğõnõ göstermiştir. γ z PE = () RE Bu kriterler elde edildikten sonra güven aralõğõnõn belirlenmesi gerekmektedir. Elde edilen kriter her zaman normal dağõlõm göstermemektedir ve bu kriterler iki ölçütün oranõ olduğundan ve bu iki nicelik arasõnda orta veya yüksek düzeyde korelasyon beklendiğinden elde edilen oranõn dağõlõmõ için farklõ yöntemlerle güven aralõklarõ belirlenebilmektedir 4.

24 3.3 Geçerlilik Kriterleri İçin Güven Aralõklarõnõn Elde Edilmesi 3.3. Delta yöntemi Taylor açõlõmõna dayanarak, Rasgele değişkenlerin fonksiyonlarõna ilişkin varyanslarõn tahmini değerlerinin elde edilmesinde kullanõlan bir yöntemdir. Populasyon oranõ R nin tahmin edici r ile ilgili varyansõn kesin bir formülü olmasõ durumunda aşağõdaki formül ile tahmini değeri elde edilmektedir. Var( r) = Var y x Ancak genel olarak oranlarõn kesin formülleri yoktur. N n N Taylor serileri açõlõmõ: f ( ) fonksiyonunun, a gibi bir değeri için açõlõmõ aşağõdaki gibidir, ' '' ( x a) f ( x) = f ( a) + f ( a)( x a) + f ( a) +...,! Genelde daha yüksek terimli değerleri kullanmadan uygun tahminlerde bulunabildiğinden aşağõdaki şekli almaktadõr, f ( x) f ( a) + f ' µ x σ r n ( a)( x a). a = µ x yani X değişkeninin ortalamasõ a alõnmasõ durumunda y = f (x) in µ x deki Taylor ' serileri açõlõmõ y = f ( x) f ( µ ) + f ( µ )( x µ ) şeklindeki tahmini değeri vermektedir. Her iki tarafõn varyansõ hesaplanacak olursa; x x ' [ f ( µ )] Var( X ) Var( Y) = Var( f ( X )) elde edilir. Böylece Y, rasgele değişken X in herhangi bir fonksiyonu ise, Y nin varyansõnõ tahmin etmek için sadece X in varyansõ ile fonksiyonun birinci türevini hesaplamamõz yeterli olacaktõr. x x

25 3 Örnek-: Y=X olduğunu varsayõldõğõnda, x x f ve x x f ) ( ) ( ' = = böylece: 4 ) ( ) ( )) ( ( ) ( x x x X Var X f Var Y Var σ µ µ = = İki değişkenli Taylor serileri açõlõmõ: X,Y şeklinde iki rasgele değişkenimiz olduğunu varsayalõm. Bu durumda ), ( y x f in ), ( 0 0 y x daki Taylor serileri açõlõmõ şu şekilde olacaktõr: = terimler dereceli yüksek daha ve ikinci y y y y x f x x x y x f y x f y x f y x y x ) ( ), ( ) ( ), ( ), ( ), ( 0 ), ( 0 ), ( Örnek-: x y y x f = ), ( olduğunu varsayarsak ( ) ( ) ( ) Y X Cov Y Var X Var X Y Var y x x y y x f x y y x f x y x y x f x y x x y y x x x y x y, ) ( ) ( ), ( ), (, ), ( 3 4 µ µ µ µ µ µ µ µ µ µ µ µ = = = Yukarõdaki sonuca bağlõ olarak oranõn tahmini varyansõ aşağõdaki gibi olacaktõr: + N n N n n n x y Var y x x y y x x x y * ˆ ˆ 3 4 ρ σ σ µ µ σ µ σ µ µ Böylece ilgili oranõn tahmini varyansõ: + ρˆ 3 4 ^ y x y x s s x y s x s x y n x y Var olacaktõr. Lin ve ark. (997) PE geçerlilik kriterinin tahmini varyansõnõ aşağõdaki gibi vermiştir: + = σ σ β β ρ β β σ σ β σ τ s s s s (3) Bu ifadede S β ve β bilinmediğinden onlarõn S ^ β ve ^ β tahmin edicileri kullanõlacak ve elde edilen ifade ˆ τ ile gösterilecektir. Delta yöntemine bağlõ 00(-α) lõk

26 güven aralõklarõ, bu oranõn normal dağõlõmlõ olduğu varsayõmõ kabul edilerek aşağõdaki gibi hesaplanmaktadõr. ˆ β a ± z ˆ β u ˆ ατ (4) burada z α normal dağõlõmõn 00(-α/) yüzdeliğidir. Tahmin edicilerin elde edildiği örneklemdeki birey saysõnõn az olduğu durumlarda t değerinin kullanõlmasõ daha doğru olacaktõr Fieller Yöntemi Fieller yöntemi (Fieller, 954) 3, bivariate normal dağõlõma ait ortalamalarõn, oranlarõna ait güven aralõkõğõnõn elde edilmesine ilişkin bir yöntemdir. Bivariate normal dağõlõmdan geldiği varsayõlan değişkenlerin, ˆµ ve ˆµ ortalamalarõnõn oranõ θ da normal dağõlõmlõ olacaktõr 3. ˆ µ = Eğer z standart normal dağõlõmõn 00( α) Yüzdeliğinin karşõlõğõ ise θ ˆ µ güven aralõğõ (eğer var ise) aşağõdaki eşitsizlikten elde edilebilir. için ( µ θµ ˆ ) < Var( ˆ µ θ ˆ ) ˆ µ z bu eşitsizliği a 0 = ˆ µ z σ, a = ˆ µ z σ σ ρ, µ ˆ a = ˆ µ z σ ve kovaryans matrisi σ = σ σ ρ σ σ σ ρ olan f ( θ ) = a0θ aθ + a fonksiyonuna dönüştürülebilir. f ( θ ) = 0 denkleminin, aşağõda verilmiş olan, iki kökü olacaktõr. L f = { a } a a 0a / a 0 ve U f = { a } + a a 0a / a 0 Bu denklemlerde verilen köklerin var olabilmesi için ˆ µ > zσ olmasõ gerekmektedir. Bu durumda θ için güven aralõğõ aşağõdaki gibi olacaktõr 4. L, U f f = ( θ y ˆ ρσˆ / ˆ σ ) ± ( ˆ ρ ) y ( ˆ σ / σ ˆ ) y( y + v) (5) 4

27 ˆ µ / ˆ σ ˆ ρ ˆ µ / ˆ σ burada y = z ˆ σ ˆ / µ ve v = dõr 4. ˆ ρ Buradan yola çõkarak ˆµ yerine βˆ S ve ˆµ yerine de βˆ alõnarak PE için güven aralõğõ elde edilebilir. Friedman (00) 5, makalesinde PE için aşağõdaki formülü vermiştir. ( ˆ β ˆ ˆ ˆ S / β )( zα ρσ Sσ / β S β ) ± z Burada α α σ / ˆ β + σ ˆ ˆ ˆ S / β S ρσ Sσ / β S β ( ρ ) z z σ / ˆ β α α ρσ ˆ ˆ Sσ / β S β (6) ˆ β / σ < z, yani uygulamanõn etkisi α düzeyinde anlamlõ değilse güven aralõğõ tanõmsõz olacaktõr. Delta ve Fieller yöntemleri incelendiğinde formülde verilen korelasyon katsayõsõ büyük olduğunda, Delta yöntemi ile elde edilen %95 GA nõn aslõnda %95 den daha küçük, korelasyon düşük veya orta düzeyde ise %95 den daha büyük olduğu gözlenmektedir. PE için ise βˆ ile βˆ S arasõnda yüksek korelasyon beklenir ki bu durumda eğer tanõmlõysa Fieller yöntemi ile daha gerçekçi sonuçlar elde edilecektir 5. Friedman (00) 5, veri setinin yeterince büyük olmasõ durumunda Bootstrap yönteminin de uygun olabileceğini belirtmiştir Bootstrap Yöntemi Standart hata değerlerinin Delta veya Fieller yöntemi gibi teorik yaklaşõmlarla elde edilmesi her zaman kolay olmamaktadõr. Bazõ durumlarda yeterince hassas olamamakta yada daha önce belirttiğimiz gibi elde edilmeleri mümkün olmamaktadõr. İlk kez Efron (979) 6 tarafõndan önerilen Bootstrap yöntemi, karmaşõk formüllerden ve varsayõmlardan yararlanõlarak elde edilen tahmini değerlerden çoğu zaman daha gerçekçi sonuçlarõn elde edilmesi için çok uygun bir alternatif olabilmektedir 7. Bootstrap yönteminin işleyiş mantõğõnõ anlatmak için; kümülatif dağõlõm fonksiyonu (KDF) F ve olasõlõk yoğunluk fonksiyonu(oyf) f olan, i.i.d. Y, Y n rasgele değişkenler ve y, y n de bu dağõlõmdan gelen homojen bir örneklem olsun. Burada amaç örneklemi 5

28 kullanarak populasyon parametresi θ`nõn θˆ gibi bir istatistikle tahmin edilmesidir. θˆ değerinin belirlendiği ve bu değerin θ için bir tahmin edici olduğu varsayõlsõn. Bu durumda θˆ nõn olasõlõk yoğunluk fonksiyonu ile ilgili bazõ sorularõ cevaplamak ve özelliklede θ için güven aralõğõ hesaplamak istenebilir 7. Eğer f parametrik bir model ile tanõmlanmõşsa(yani f parametrelerce belirlenmiş ise) istatistiksel analiz parametriktir. Eğer Y i lerin i.i.d. olduğu varsayõmõ dõşõnda herhangi bir varsayõmda bulunmuyorsak istatistiksel analiz nonparametriktir. Eğerθˆ, θ parametresinin tahmin edicisi ise ve bu tahminin standart hatasõ da SE(θˆ ) ise belirli koşullar altõnda θ için aşağõda verilen GA hesaplanabilmektedir 7. θˆ ± t * SE(θˆ ) (örneklemin büyük olduğu durumlarda t yerine z kullanõlabilmektedir.) Bu güven aralõğõnõn geçerliliği 3 temel varsayõma dayanmaktadõr: ) SE(θˆ ), θ parametresine ait σ için iyi bir tahmin edicisidir. ) θˆ, θ için yansõz bir tahmin edicidir(yansõza yakõn olmasõ da kabul edilebilir.) 3) θˆ nõn örneklem dağõlõmõ normal veya normale yakõndõr Bootstrap yöntemi hangi önemli noktalara hitap edebilir. ) SE(θˆ ) için parametrik bir model yoksa ve elimizde delta yöntemi ile elde ettiğimiz SE(θˆ ) nin doğruluğu şüpheliyse veya Fieller yöntemi ile SE(θˆ ) elde edilemiyorsa, Bootstrap yöntemi bize SE(θˆ ) nõn kontrol-elde edilmesine olanak sağlamaktadõr. ) Bootstrap yöntemi θ nõn tahmin edicisi θˆ õn yanlõlõğõ hakkõnda da bilgi verebilmektedir. 3) Bu yöntem, θˆ õn örneklem dağõlõmõ hakkõnda da bilgi verebilmektedir. Bu bilgi yardõmõyla, dağõlõmõn normal olmadõğõ durumlarda, normal dağõlõm varsayõmõ ile hesaplanandan daha geçerli/güvenilir güven aralõklarõnõn elde edilmesi mümkün olabilmektedir Bootstrap yönteminde varsayõmlar: ) Her örneklemi bireyleri yerine koyarak oluşturduğundan, sonsuz büyüklükte bir populasyon varsaymaktadõr. Bu varsayõm N nin, n ye kõyasla yeterince büyük olduğu durumlarda sorun yaratmamaktadõr. Ancak N nin küçük olduğu durumlarda 6

29 ne yapõlacağõ kesin kurallarla belirlenmiş değildir. Önerilen yaklaşõmlardan biri, önce bootstrap ile SE(θˆ ) nõn elde edilmesi; sonrada bunu, sonlu populasyon düzeltme katsayõsõ ((N-n)/N) ile çarpmaktõr. ) Basit rasgele örnekleme yapõldõğõnõ varsaymaktadõr 7. Eğer eldeki örneklem tabakalama yöntemi ile alõnmõşsa, tabakalõ rasgele örneklemin, θˆ tahmin edicisinin örneklem dağõlõmõnõ tahmin etmek isteriz ki; bu durumda bootstrap örneklemlerinin aynõ tabakalama yöntemi ile alõnmasõ zorunludur 8. 7

30 3.4 Meta Analitik Yaklaşõm 3.4. Meta Analitik Yaklaşõma Giriş. Bir tek klinik araştõrmaya dayanan sonuçlar, özellikle PE için, lack of power nedeniyle, yeterli olmayabilmektedir. Bu nedenle meta-analitik yaklaşõma gereksinim duyulmuştur 9. Formül den de görüldüğü gibi PE aslõnda bir oran değildir. Çünkü birkaç farklõ niceliğin birleşmesinden oluşmaktadõr. RE ve γ z nin değerlerine bağlõ olarak PE, pozitif olabileceği gibi negatif değerler de alabilmektedir. Bu nedenle sadece bir tek araştõrmadan elde edilen bilgilere çok fazla güvenmek hatalõ olabileceğinden aynõ konuda yapõlmõş olan araştõrmalarõn meta-analizi ile VS değişkeni nin doğrulanmasõ gerekmektedir 9. VS değişkeninin geçerliliğinin belirlenmesi (validation) için çok sayõda hastanõn bulunduğu randomize klinik denemelere gereksinim vardõr. Bu tür veriler, doğal olarak benzer sorulara cevap arayan klinik denemelerden elde edilen sonuçlarõn bir arada incelenmesiyle, yani meta analizinde ortaya çõkmaktadõr. Daha önce RE için geçerli olan (6) ve (7) numaralõ modellere bir altsimgenin eklenmesiyle, klinik denemeye veya klinik denemelerdeki değişik merkezlere göre tabakalama yapõlabilmesine izin verilerek meta analizi için genişletilebilmektedir 4. S ij Z = µ + α Z + ε (7) ij sj i ij Sij T ij Z = µ + β Z + ε (8) ij Tj i ij Tij Burada i=,...,n klinik denemeyi (Trial) göstermekte ve her birinde j=,...n i hastayõ göstermektedir. Buradan elde edilen verilerle, Z ile T arasõndaki ilişkiyi (7) ve (8) numaralõ formüller yardõmõyla hesaplamak mümkündür. Burada i klinik denemeye ait parametreleri ve j bu klinik denemeye bağlõ bireylere ait gözlemleri temsil etmektedir 4. Bazõ durumlarda klinik denemelere ait parametrelerin ve hastalara ait bilgilerin aynõ anda modellenmesi zor olabilmektedir. Bu durumda iki aşamalõ yaklaşõm uygulanabilir. Bu yaklaşõmda, önce her bir kliniksel denemedeki (merkezdeki) veriler ayrõ ayrõ analiz edilir. Sonra buradan elde edilen tahmin ediciler ikinci aşamada, linear regresyon analizi ile değerlendirilir. İşte bu regresyon analizinden elde edilen eğim, uygulamanõn S üzerine etkisini uygulamanõn T ye olan etkisiyle ilişkilendirdiğinden, RE yi temsil etmektedir. RE 8

31 regresyon analizinde orijinden geçen bir doğruyu gerektirmektedir. Bunun nedeni, S e etkisi olmayan uygulamanõn, T ye de etkisinin olmamasõnõ gerektirmesidir 4. Araştõrma sonuçlarõnõn regresyon analizi ile değerlendirme fikrini ilk olarak A Hern ve ark. (988) 30 ortaya atmõştõr. Meme kanseri vakalarõnda, tümördeki küçülmeyi VS ve yaşam süresini GS olarak kabul etmişlerdir. Ancak istatistiksel sorunlarõ detaylõ olarak tartõşmamõşlardõr. Daha sonra Fleming (994) 3, AIDS ve kanser ile ilgili klinik deneylerde VS için meta analizi fikrini ileri sürmüştür. Ancak yaklaşõmõ, nicel (quantitatif) yerine sadece nitel (qualitative) olmuştur. Daha sonra Daniels ve Hughes (997) 3, meta analizi için bir model önermiş ve bu önerdikleri modele ait parametrelerin nasõl yorumlanacağõnõ göstermişlerdir. Bu geliştirilen model PE nin incelemesini temel almaktaydõ. Daniels ve Hughes, DuMouchel 33 in 994 de yayõnladõğõ makaledeki Bayesian yaklaşõmõnõ bir adõm ileri götürerek, modeldeki parametrelerin tahmin edilmesi ve hipotez testlerinin gerçekleştirilmesine olanak sağlamõşlardõr. Daha sonra Buyse ve ark. (000) 4, VS ve GS değişkeninin sürekli değişken olmasõ durumu için meta-analitik yaklaşõmõ geliştirmişlerdir. Bundan sonraki makalede Burzykowski ve ark. (00) 34 bir önceki yayõnlarõndaki yaklaşõmlarõnõ sansürlü zaman değişkenlerine uygulamõşlardõr. Daha sonra Renard ve ark.(00) 35 ; iki sürekli değişken olmasõ durumunun, VS ve GS değişkenlerinin kesikli olmasõ durumuna yaklaşõmlarõnõ göstermişlerdir. Renard ve ark.(00) 35, Ordinal sonlanõmlar olmasõ durumuyla ilgili bilgi vermiş ve bununla birlikte karõşõk (mixed), kesikli ve sürekli sonlanõmlar ile ilgili çalõşmalarõnõ yayõnlamõşlardõr. 9

32 3.4. İki Normal Dağõlõmlõ Sonlanõm Olmasõ Durumu Meta analitik yaklaşõmda anlaşõlmasõ en kolay durum, her iki sonlanõm değişkenin sürekli ve normal dağõlõmlõ olmasõdõr. Ortak dağõlõmlarõnõn elde edilmesinin zor olmasõ nedeniyle; ilgilenilen parametre tahmin edicilerinin kademeli olarak elde edilmesi uygun olacaktõr. Bu konuyla ilgili olarak Buyse ve ark. (000) 9 iki aşamalõ yaklaşõmõ önermiştir İki Aşamalõ Yaklaşõm Birinci aşama, (7) ve (8) numaralõ denklemlerdeki sabit etkiler fixed-effects modeline dayanmaktadõr. µ Si ve µ Ti araştõrmaya özgün sabitleri, α i ve β i ler, Z nin S ve T üzerindeki i inci araştõrmaya-merkeze özgün etkileri ve ε Si ve ε Ti ilişkili (korele) hata terimlerini göstermektedir. Hata terimlerinin sõfõr ortalamalõ normal dağõlõmlõ olduğu varsayõlmaktadõr. Bu dağõlõmõn kovaryans matrisi (9) numaralõ denklemde verilmiştir 9. İkinci aşamadaki varsayõm: σ Σ = SS σ σ µ Si µ S m µ Ti µ T m = + α i α ai βi β bi (0) numaralõ formülde eşitliğin sağ tarafõndaki ikinci kõsmõnõn da sõfõr ortalamalõ normal dağõlõmlõ olduğu varsayõlmaktadõr. Bu dağõlõmõn yayõlõm matrisi aşağõda verilmiştir. Si Ti ST TT (9) (0) d SS d ST dsa dsb dtt dta dtb D = () daa dab dbb Rasgele etkiler Random effects gösterimi de bu iki aşamanõn birleştirilmesiyle ortaya çõkmaktadõr. S ij Z = µ + m + αz + a Z + ε () ij s Si ij i ij Sij 0

33 T ij Z = µ + m + βz + b Z + ε (3) ij T Ti ij i ij Tij Burada artõk µ S ve µ T sabit etkilerin ortalamasõ fixed intercept dõr. α ve β, Z nin S ve T üzerine olan sabit etkileridir. m Si ile m Ti random intercept ler ve a i ile b i, i-inci merkezde, Z nin S ve T üzerine olan random effect leridir. Random effect vektörü (m Si, m Ti, a i, b i ) nin sõfõr ortalamalõ, normal dağõlõmlõ ve kovariyans matrisinin () numaralõ denklemdeki gibi olduğu varsayõlmaktadõr. ε Si ve ε Ti ler için de (7) ve (8) deki varsayõmlar geçerlidir Deneme Düzeyinde Geçerlilik (Trial level surrogacy): Vekil sonlanõm değişkenlerinin geçerliliğinin tespitindeki asõl amaç, uygulamanõn T üzerindeki etkisini S yi gözleyerek tahmin edebilmektir. Bu nedenle, i-inci klinik denemede-merkezde, uygulamanõn T üzerine olan etkisinin tahmini değerlerinin kalitesi konusunun incelenmesi önemlidir. Bu kalite kontrolünde, iki bilgi kaynağõ kullanõlmaktadõr. Birincisi, i=,...,n araştõrmada yada merkezde VS değişkeninin geçerliliği ile ilgili elde edilmiş olan bilgilerdir. İkincisi, i=0 yani sadece Z nin S üzerine olan etkisinin bilinmesidir. Meta analizi verilerine, ister sabit etkiler fixed effects yani (7) ve (8) numaralõ modeller, ister karõşõk etkiler mixed effects yani () ve (3) numaralõ modeller uygulansõn, modellerdeki parametreler ve varyans bileşenleri hakkõnda tahmini değerler elde edilebilmektedir 9. Yeni bir araştõrmada geçerli bir VS olmasõ durumunda tedavinin VS değişkenine olan etkisi bilindiğinde, tedavinin GS üzerine olan etkisinin tahmin edilmesi, i=0 yani yeni bir araştõrmada sadece Z nin S üzerine olan etkisinin gözlenebildiğini düşünelim. T hakkõnda bilgimiz olmasõn. Bu durumda VS değişkeni için aşağõdaki linear modeli (4) uyguladõğõmõzda, rasgele etkiler modelinde tahmin yapõlmasõnda kullanõlacak olan parametre tahmin edicileri elde edilecektir 9. m S0 ve a 0 için tahmin ediciler; S0 j µ S 0 + α0z 0 j + ε S 0 j = (4) ˆ 0 S 0 S 0 0 m = ˆ µ ˆ µ, aˆ = ˆ α ˆ α S dõr.

34 Uygulamanõn (Z), S üzerine olan etkisi bilindiğinde, Z nin T üzerine olan etkisinin tahmin edilen değeri ile ilgilenmekteyiz. (β+b 0 m S0,a 0 ), formül (5) ve (6) da verilmiş olan ortalamalõ ve varyanslõ normal dağõlõm göstermektedir 9. T d Sb d SS d Sa µ S0 µ S E ( β + b0 ms0, a0 ) = β + (5) d ab d Sa d aa α0 α T d Sb d SS d Sa d Sb Var(β + b0 ms 0, a0 ) = dbb (6) d ab d Sa daa d ab Bir VS değişkeninin deneme düzeyinde (Trial level) mükemmel olabilmesi için (6) da verilen koşullu varyansõn sõfõra eşit olmasõ gerekmektedir. Bir VS değişkeninin deneme düzeyinde kalitesinin ölçütü tanõmlama katsayõsõ Coefficient of Determination dõr. R = R d d = Sb T d d ab Sa aa ab Trial( f ) bi msi, ai (7) dbb Eğer ilgili varyans-kovaryans matrisi pozitif definit ise, yukarõda verilen ölçüt birimsizdir ve 0- aralõğõnda değerler almaktadõr. b 0 õn m S0 interceptinden bağõmsõz olarak tahmin edilebildiği özel durumlarda (6) ve (7) numaralõ formüller aşağõdaki gibi olacaktõr 9. E ( β + b 0 var( β + b ve buna bağlõ olarak da R a 0 0 a ) = β + 0 ) = d bb d d ab aa d d Trial( r) Rb a = i i SS ( α ab d aa d aa 0 ab d d d Sa α ) bb d d = olacaktõr. (8) Eğer bu deneme/merkez düzeyinde (Trial level) uygulama etkileri birbirlerinin katlarõ ise R trial(r) = olacaktõr. Bu basitleştirilmiş şekline, indirgenmiş rasgele etkiler Sb

35 reduced random-effects modeli ve orijinal hali olan (7) numaralõ modele tam rasgele etkiler full random-effects modeli denilmektedir 9. β+b 0 için tahmini değer, (5) numaralõ formülün sağ kõsmõnõn ilgili parametre tahmin edicileriyle yer değiştirmesiyle elde edilmektedir. Yeni denemedeki verilere (4) numaralõ modelin uygulanmasõyla µ S0 ve α 0 dahil olmak üzere ilgili parametrelerin kovaryans matrisi meta analizinden elde edilmektedir. İlgili tahmin aralõğõ, daha önceleri güven aralõğõnõn hesaplanmasõnda kullanõlan varyansa, (6) numaralõ formüldeki sonucun eklenmesiyle elde edilir Bireysel Düzeyde Geçerlilik (Individual level surrogacy) R indiv Bir VS değişkeninin doğrulanmasõ (geçerli kõlõnmasõ) için Buyse ve Molenberghs (998) uygulamaya göre düzeltme yaptõktan sonra S ile T arasõndaki ilişkiyi tanõmlamõşlardõr. Burada artõk S ve Z verildiğinde T nin koşullu dağõlõmõ tanõmlanmalõdõr. Daha önce gösterilen (7) ve (8) numaralõ denklemlerden aşağõdaki (9) numaralõ dağõlõm elde edilebilir 9. T ij Z ij, S ij ~ N { ( ) ; µ σ σ µ + β σ σ α Z + σ σ S σ σ σ } Ti TS SS Si i TS Buna benzer şekilde rasgele etkiler modelinden aşağõdaki (30) numaralõ dağõlõm elde edilmektedir. T ij Z ij, S ij ~ N{ µ + m σ T σ TT ti σ TS TS σ ( µ + m σ } SS SS i Si SS ) + [( β + b ) σ i i ij TS TS SS ij σ ( α + a )] Z SS i ij TT + σ TS σ S ; TS SS ij Her iki dağõlõmdaki (5, 6), düzeltme sonrasõ S ile T arasõndaki ilişki, bireysel düzeyde geçerlilik R indiv ile gösterilebilmektedir. R indiv σ ST = RεTi ε = Si (3) σ σ SS TT Bu R indiv, daha önce düzeltilmiş ilişkide γ Z ile gösterdiğimiz değeri birden fazla denemeye genelleştirmektedir 9. Buradan VS için yeni bir tanõmlama ortaya çõkmaktadõr. Bu tanõmlamayõ artõk R Trial ve R individual üzerinde yapmak uygun olacaktõr. SS (30) (9) 3

36 Vekil Sonlanõm Özelliğinin Yeni Tanõmlamasõ Uygulamanõn, deneme düzeyinde etkileri ile S ve T nin linear regresyonundaki eğim, tahmin yapmada kullanõşlõdõr. Bu regresyona ait R bize bu etkiler arasõndaki ilişkilerin boyutu hakkõnda bilgi vermektedir. Bu değere R Trial adõ verilmektedir. Bir VS değişkeninin deneme düzeyinde geçerli olabilmesi için R Trial değeri e yeterince yakõn olmalõdõr. Eğer R Trial = olursa, uygulamanõn S ye olan etkisi ile, T ye olan etkisi hatasõz olarak belirlenebilmektedir. Benzer şekilde bireysel düzeyde geçerlilik individual level için S ve T nin ilişkisi, R individual ile temsil edilmektedir. Bir VS değişkeninin bireysel düzeyde geçerli olabilmesi için R individual değeri de e yeterince yakõn olmalõdõr. Burada γ Z nin karesi R individual değerine çok yakõndõr. Burada da yine R individual = olmasõ durumunda T nin S ve Z ye göre koşullu dağõlõmõnõn varyansõ sõfõr olacaktõr. Yani Z ve S ile T nin değerleri hatasõz olarak tahmin edilebilecektir. İşte bu iki kritere göre geçerli olan bir VS değişkeni gerçek anlamda VS özelliği göstermektedir 9. Ancak şunu belirtmekte de fayda vardõr: RE için Maximum Likelihood (ML) sonuçlarõnõ verecek olan () ve (3) numaralõ modellerin (random effect) uygulanmasõnda bazõ durumlarda yakõnsama (convergency) sorunuyla karşõlaşõlabilmektedir. Bu gibi durumlarda daha basit olan (7) ve (8) numaralõ modelleri doğrudan uygulayarak, ikinci aşamada R Trial ve R individual için tahmin edicileri elde etmek faydalõ olacaktõr Her İki Sonlanõmõn Sansürlü Zaman Değişkeni Olmasõ Durumu Giriş Her ikisinin de sürekli olduğu durumu genişleterek, her ikisinin de zaman değişkeni olduğu durumu inceleyelim. Daha önce verilen model (7) ve (8) yerine ilişkili rasgele zaman değişkenlerine uygun modeller kullanõlabilir. Bu modellerin uymasõ gerektiği önemli bir özellik, bu iki değişken arasõndaki ilişkiyi gösteren bir değer sağlayabilmesidir. Burada üzerinde düşünülmesi gereken bir kaç model vardõr. Bunlar; Copula modelleri (Genest ve McKay,(986) 36 ; Shih ve Louis, (996) 37 ; Nelsen, (999) 38 ), Univariate (Hougaard, (995) 39 ; Anderson,(995) 40 ) veya Bivariate (Xue ve Brookmeyer, (996) 4 ) 4

37 Propotional Frailty modelleri, Scale Change modelleri (Anderson, (995) 40 ) ve GEE yaklaşõmõ kullanõlan marjinal modeller (Prentice ve Hsu, (997) 4 ) dir. Ancak Xue ve Brookmeyer in modeli dõşõndakilerden daha fazla esnekliğe sahip olmasõ nedeniyle Copula modeli dir 35. Univariate Proportional Frailty ve Scale Change modelleri genelde pozitif ilişki gerektirmektedir ki bu durum Copula modellerinde söz konusu değildir. GEE yaklaşõmõ ise parametrik bivariate Survivor fonksiyonunu gerektirmektedir 34. Model (7) ve (8) yerine, S ij ve T ij nin ortak sağ kalõm fonksiyonu aşağõdaki model ile gösterilebilir. { F ( s), F ( t) } s, 0 F( s, t) = P( Sij s, Tij t) = Cδ t > (3) S ij T ij Burada FS ( s), FT ( t) marjinal sağ kalõm fonksiyonlarõnõ ve C δ da [0, ], δ R olan bir ij ij dağõlõm fonksiyonunu göstermektedir. Cδ bir Copula fonksiyonudur ve S ij ile T ij arasõndaki ilişkiyi göstermektedir. Bu modelin avantajõ marjinallerin, seçilen Copula fonksiyonuna bağlõ olmamasõdõr 35. Burzykowski ve ark.(00), uygulamanõn S ij ve T ij marjinal dağõlõmlarõ üzerine etkisini modellemede Proportional Hazard modelini kullanmayõ uygun görmüşlerdir. = s ( s) exp λ Si ( x)exp( αizij ) dx (33) FS ij 0 Burada = t FT ij ( t) exp λ Ti( x)exp( βizij ) dx (34) 0 λ ve λ, denemeye/merkeze özgün (trial-specific) Marjinal Baseline Hazard Si Ti fonksiyonlarõdõr. α ile i β, i-nci araştõrmada Z nin T ve S ye olan etkileridir. Model i (33) ve (34) için ortak Baseline Hazard fonksiyonu (araştõrmalar arasõ) kullanõlmasõ da düşünülebilir. Bu Hazard fonksiyonlarõ parametrik olarak belirlenebilir veya Cox un de klasik modelindeki gibi belirlenemeden bõrakõlabilir. Hazard fonksiyonlarõ belirlendiğinde model (3), (33) ve (34) için parametre tahmin edicileri ML ile elde edilebilir. Alternatif olarak da Shih ve Louis in (995) 37 önerdiği iki aşamalõ yaklaşõm kullanõlabilir. Bu yaklaşõmda önce F ve F için marjinal sağ kalõm fonksiyonlarõ, S ij T ij 5

38 6 bağõmsõz olduklarõ varsayõlarak elde edilir. Sonra δ, elde edilen marjinal parametrelere göre koşullandõrõlarak tahmin edilmektedir. Hazard fonksiyonu belirsiz bõrakõldõğõnda ise Shih ve Louis in de önerdiği, iki aşamalõ Semi-parametrik yöntem kullanõlabilir 34. Eğer model (3) de belirtilen Copula fonksiyonu aşağõdaki gibi alõnõrsa, ( ) 0, ) ( ) ( ), ( + = v u v u v u C δ δ δ δ φ φ φ δ φ bir dağõlõmõn Laplace transformasyonu olduğunda, model (3) Proportional Frailty modeline dönüşmektedir. Bu durum için iki farklõ Proportional Frailty modeli geliştirilmiştir. Birincisi Clayton (978) 44 ve ikincisi ise Hougaard (986) 45. Clayton modelinde ( ), ), ( > + = δ δ δ δ δ v u v u C (35) S ij ve T ij, δ > için pozitif korelasyonludur ve δ! de bağõmsõzdõr. Hougaard modelinde Copula fonksiyonu, { }, ) ln ( ) ln ( exp ), ( > + = δ δ δ δ δ v u v u C (36) şeklindedir. S ij ve T ij, δ büyük olduğunda pozitif korelasyonludur ve δ! de bağõmsõzdõr. Burzykowki ve ark. (00) 34, R trial değerini hesaplamak için ikinci aşamada indirgenmiş rasgele etkiler modelini kullanmayõ uygun bulmuşlardõr. + = i i i i b a β α β α (37) Model (37) nin sağõndaki ikinci terim sõfõr ortalamalõ normal dağõlõm gösterdiği ve kovaryans (dispersion) matrisinin aşağõdaki gibi olduğu varsayõlmaktadõr. = bb ab ab aa d d d d D (38)

39 Geçerlilik Kriteri İki aşamalõ modelde, basit rastgele etkiler ( Reduced Random Effect ) modeli (37) kullanõldõğõndan VS değişkeni S nin deneme düzeyindeki (trial level) geçerliliği Tanõmlama katsayõsõ ( Coefficient of Determination ) (8) ile belirlenecektir 34. Daha önceleri belirtildiği gibi (model 3) VS için bireysel düzeydeki geçerliliğinin belirlenebilmesi için, araştõrma ve uygulama etkilerine göre düzeltme yaptõktan sonra, S ij ve T ij arasõndaki ilişkiyi gösteren bir değere ihtiyaç duyulmaktadõr. Hatõrlanacak olursa her iki sonlanõmõn da normal dağõlõmlõ olduğu durumda bu ilişkiyi gösteren değer korelasyon katsayõsõ idi R ε ε model (3). T ij Sij Her ikisinin de sansürlü zaman değişkeni olmasõ durumda aynõ değerin kullanõlmasõ uygun değildir. Öncelikle bu iki sonlanõm arasõndaki ilişkinin non-linear olmasõ beklenir. Sonra da S ij ve T ij arasõndaki ilişki, Marjinal Baseline Hazard fonksiyonunun şekline bağlõdõr. Buradan, (33) ve (34) genel formlarõndaki gibi her araştõrma için ayrõ bir korelasyon katsayõsõ olacaktõr. Sonuç olarak, S ij ve T ij arasõndaki ilişkinin belirlenmesinde korelasyon katsayõsõ uygun bir aday değildir 34. Bazõ Copula modelleri için, araştõrma ve uygulama etkilerine göre marjinal dağõlõmlarõnda düzeltme yaptõktan sonra, S ij ve T ij arasõndaki ilişkinin boyutu δ ya bağlõ olacaktõr. Bu nedenle δ ilişkinin boyutunu gösteren doğal bir adaydõr. Birkaç Copula modelindeki değerlerin doğrudan birbiriyle kõyaslanmasõ ve yorumlanmasõnda sõkõntõlar vardõr. Bu nedenle δ nõn korelasyon katsayõsõna benzer özellikler gösterdiği bir transformasyonu ile çalõşmak daha uygun olacaktõr 34. Bu transformasyon sayesinde δ, Kendall s τ ya dönüşebilmektedir. Model (3) deki Copula modeli için δ ile Kendall s τ arasõnda aşağõdaki ilişki gösterilebilir τ = Cδ ( u, v) Cδ ( du, dv) (39) 0 0 (S ij,t ij ) için Kendall τ, uyumluluk (concordance) ile uyumsuzluk (discordance) olasõlõklarõ arasõndaki farka eşittir. Kendall õn τ su (-, ) aralõğõndadõr ve sõfõr değerini aldõğõnda (S ij,t ij ) nin bağõmsõz olduğu kabul edilir. Model (38) de görülüyor ki τ sadece C δ 7

40 Copula fonksiyonuna bağlõdõr. Böyleyce δ, S ij ve T ij nin marjinal dağõlõmlarõndan bağõmsõzdõr. Kendall õn τ su ile δ arasõndaki ilişki Clayton ve Hougaard modellerinde basittir. Clayton modelinde τ = (δ)/( δ +) dir ve Hougaard modelinde τ = -(/ δ) dir 34. Bu ilişkiler bize τ için ML tahmin edicisi τˆ yu ve δ içinde δˆ tahmin edicinin hesaplanmasõna olanak sağlamaktadõr Copula Fonksiyonlarõ Tanõm : -boyutlu copula, aşağõdaki özelikleri olan ve : [ 0,] [ 0,]. Her u [ 0,] için ( 0, u) = C( u,0) = 0 C şeklinde bir fonksiyondur: C (40). Her u [ 0,] için C ( u ) = u ve C(, u) = u u v ve u v 3., (4) olan her ( ) ( ) [ ] [ ] ( v v ) C( v, u ) C( u, v ) + C( u, u ) 0, u u, v, v 0, 0, için, x C (4) Birinci özelliği sağlayan fonksiyon için Grounded denir. Üçüncü özellik ise tek boyutlu azalmayan fonksiyonun iki boyutlu analoğudur. Bu özelliğe sahip bir fonksiyon için -artan (-increasing) denir 38. Aşağõdaki teorem, C fonksiyonuna neden Copula denildiğini açõklamaktadõr Sklar õn teoremi Rasgele değişken R nin dağõlõm fonksiyonu, bütün r R lere F( r) = P( R r) şeklinde olasõlõk değeri atayan F fonksiyondur. Bununla birlikte R, R rasgele değişkenlerin ortak dağõlõm fonksiyonu, bütün r, r R lere H ( r, r ) = P( R r, R r ) şeklinde olasõlõk değeri atayan H fonksiyonudur 46. 8

41 Teorem : (Sklar`õn teoremi) H marjinalleri F ve F olan ortak dağõlõm fonksiyonu olsun. Bu durumda her x, x R için aşağõdaki gibi bir Copula C vardõr. ( F ( x ), F ( )) H ( x, x) = C x (43) Eğer F ve F sürekli ise C tekdir. Aksi durumlarda C, yalnõz Range F x Range F de tanõmlõdõr. Eğer C bir Copula ve F ile F dağõlõm fonksiyonlarõ ise, Teorem de tanõmlanan H, marjinalleri F ve F olan ortak dağõlõm fonksiyonudur 46. H fonksiyonun marjinalleri, aşağõda gösterilen F ve F ile verilebildiği Nelson (999) da gösterilmiştir. def def F ( x ) = H ( x, + ) ve F ( x) = H( +, x) Bununla birlikte F ve F nin kendileri de dağõlõm fonksiyonlarõdõr. Sklar`õn teoremi ile Copula kelimesinin kullanõmõ açõklõk kazanmaktadõr. Sklar(996) 47, bu terimi çok boyutlu dağõlõmõ kendi tek boyutlu marjinali ile ilişkilendiren (bağlayan ) fonksiyonu adlandõrmak için kullanmõştõr ve Copula terimi matematik literatüründe ilk kez Sklar(959) 46 da görülmüştür Çarpõm Copula`sõ Özellikle uygulamalarda bağõmsõzlõğõn yapõsõ önemlidir. Tanõm : R ve R rasgele değişkenlerinin bağõmsõz olabilmesi için gerek ve yeter koşul, dağõlõm fonksiyonlarõ F ve F nin çarpõmlarõnõn ortak dağõlõm fonksiyonlarõ H a eşit olmasõdõr 38. Her r, r R için H ( r, ) ( ) ( ) r = F r F r (44) Böylece bağõmsõzlõk Copula`sõ C = n ( u,..., u n ) = u i i= Bu tanõm aşağõdaki teorem ile açõklõk kazanmaktadõr. aşağõdaki şekilde elde edilir; 9

42 Teorem : R ve R dağõlõm fonksiyonlarõ; F ve F sürekli ve ortak dağõlõmlarõ H olan rasgele değişkenler olsun. Bu durumda R ve R nin bağõmsõz olabilmesi için yeter ve gerek koşul; CR R dir 38. = Sklar`õn teoreminden biliyoruz ki aşağõdaki özelliği sağlayan tek bir C Copula vardõr. P R r, R r ) = H ( r, r ) = C( F ( r ), F ( )) (45) ( r Bağõmsõzlõk, ortak dağõlõm fonksiyonu H için denklem (43) ün kullanõlmasõndan ve Π de görülebilmektedir. H ( r, r ) = C( F ( r ), F ( r )) = F ( r ) F ( r ) (46 ) Gaussian (Normal) Copula Embrechts, McNeil ve Straumann(999) 48 vermiştir. C Gauss p ( u, v) Gaussian copula`yõ aşağõdaki gibi def Φ ( u) Φ ( v) = f p ( r, r ) dr dr (47) Burada f p, n= ve korelasyon katsayõ ρ olan Bivariate normal yoğunluk fonksiyonunu göstermektedir. Yukarõda verilen Gaussian Copula`sõndaki Φve Φ, marjinallerin tek boyutlu birikimli normal yoğunluk fonksiyonlarõnõ göstermektedir. Korelasyonun, ρ=0 olmasõ durumunda Gaussian copula`sõ aşağõdaki gibi olmaktadõr. C Gauss p def = = Φ ( u, v ) = f ( r ) dr f ( r ) dr uv ( u ) Φ ( v ) ( u, v ) ρ = 0 için (48) 30

43 [ 0,] Φ( r ), Φ( r ) olduğu sürece, (39) daki u,v yerine Φ ( r ), Φ ( r ) alõnabilmektedir. Eğer r ve r, R ve R rasgele değişkenlerin değerleri olarak düşünülürse (47) den aşağõdaki denklem elde edilir. C Gauss ( Φ r ), Φ ( r )) = P ( R r, R ) ( r ρ (49) Diğer bir değişle C Gauss ( Φ r ), Φ ( )) ( r ρ binormal birikimli olasõlõk fonksiyonudur Gumbel-Hougaard Copula Nelson(999) 38 kitabõnda C α nõn bivariate ekstrem dağõlõmlarõnõn tanõmlanmasõnda uygun olduğunu belirtmiştir. C α [ + ] α α ( lnu) ( ln ) def ( u, v) exp v = α Buradaki α parametresi [, ) aralõğõndaki tüm değerleri alabilmektedir. α= için (50) de verilen Copula fonksiyonu carpõm Copula fonksiyonuna indirgenmektedir. C ( u, v) = ( u, v) = uv α α durumunda ise Cα ( u, v) min( u, v) = M ( u, v) olacaktõr. Buradaki M ninde aslõnda bir Copula fonksiyonu olduğu gösterilebilir. Bununla birlikte herhangi bir C Copulasõ için C( u, v) M ( u, v) dir ve M `ye de Frechet Hoffeding upper bound adõ verilmektedir 38. def (50) İki boyutlu W ( u, v) = max( u + v,0) def fonksiyonu, tüm C copula fonksiyonlarõ için W ( u, v) C( u, v) ifadesini sağlayacak olan Copula fonksiyonudur. Bu W fonksiyonuna Fréchet-Hoeffding lower bound adõ verilmektedir 38. 3

44 Kendall Tau=0.30 n=5000 Hougaard Copula Kendall Tau=0.55 n=5000 Hougaard Copula y y x x Kendall Tau=0.75 n=5000 Hougaard Copula Kendall Tau=0.95 n=5000 Hougaard Copula y y x x Hougaard Copula Tau=0.5 Şekil 3.4. Hougaard Copula için nokta grafikleri ve Kendall τ =0.5 için yoğunluğu. Buradaki ilk 4 şekil farklõ τ değerleri için birikimli olasõlõk değerleri (F(a)=x ve F(b)=y) olan Hougaard Copulasõ için nokta grafiklerini göstermektedir. Beşinci şekilde ise dikey eksende Hougaard Copula için yoğunluk değerlerini göstermektedir. Burada u ile v yine birikimli olasõlõk değerleridir. 3

45 Clayton Copula ( α ) α α > Clayton modelinde Cα (u, v ) = u + v, α (5) u ve v, α> için pozitif korelasyonludur ve α! de bağõmsõzdõr. Kendall Tau=0.55 n=5000 Clayton Copula y y Kendall Tau=0.3 n=5000 Clayton Copula x x Kendall Tau=0.75 n=5000 Clayton Copula y y Kendall Tau=0.95 n=5000 Clayton Copula x x Clayton Copula Tau=0.5 Şekil 3.4. Clayton Copula için nokta grafikleri ve Kendall τ = 0.5 için yoğunluğu Buradaki ilk 4 şekil farklõ τ değerleri için birikimli olasõlõk değerleri (F(a)=x ve F(b)=y) olan Hougaard Copulasõ için nokta grafiklerini göstermektedir. Beşinci şekilde ise 33

46 dikey eksende Clayton Copula yoğunluk değerlerini göstermektedir. Burada u ile v yine birikimli olasõlõk değerleridir Copula Fonksiyonlarõnõn Diğer Önemli Özellikleri Teorem 3: C bir copula olsun. Bu durumda her u u, v, v [0,] için:, C( u, v) C( u, v) u u + v v (5) (5) den anlaşõlõyor ki her C copula fonksiyonu kendi tanõm kümesinde (domain) süreklidir. Copula fonksiyonlarõnõn diğer önemli bir özelliği de değişkenlerine göre kõsmi türevleri ile ilgilidir 38. Teorem 4: C bir copula olsun. Her [ 0,] her v [ 0,] için vardõr. Böyle u ve v için yukarõdaki ifade Bununla birlikte 0 C( u, v) v C / u kõsmi türev için de geçerlidir. def u için, C / v kõsmi türevi hemen hemen dõr (53) u C ( u) = C( u, v) / v ve v C ( v) = C( u, v) / u fonksiyonlarõ v tanõmlõdõr ve hemen hemen tüm [0,] aralõğõnda azalmayan fonksiyondur. Bu teoremle ilgi bir örnek olmasõ açõsõndan Gumbel-Hougaard Copula (50) fonksiyonunun u ya göre kõsmõ türevini incelemek uygun olacaktõr 38. Cα, u [ 0,] ( v) = Cα ( u, v) = exp u u ve α> olduğu tüm R α α α [( lnu) + ( ln v) ] α α [( lnu) + ( lnv) ] u α def x α α ( lnu) u α (54) için C α,u v in sürekli artan fonksiyonu olmasõ nedeniyle C α fonksiyonu tanõmlõdõr., u C α den de anlaşõlacağõ gibi α değeri analitik, u olarak elde edilememektedir. Bunun için sayõsal algoritmalar kullanmak gerekmektedir. C α nõn v ve u ya göre simetrik olmasõ nedeniyle C α nõn v ye göre kõsmi türevi aynõ parametreler seti için aynõ davranõşlarõ göstermektedir

47 Copula Fonksiyonundaki α Parametresinin Tahmini İki aşamalõ yaklaşõm: Birinci aşamada birikimli F(u) ve G(v) dağõlõmlarõ elde edilirken, ikinci aşamada C(u,v) Copula fonksiyonundaki α parametresi tahmin edilir. Bu iki aşamalõ yaklaşõmõn avantajõ, kolay anlaşõlõr olmasõ ve iki aşamaya ayrõlmasõ nedeniyle, neyin nerede nasõl gerçekleştiğinin takip edilebilmesidir. Diğer taraftan birinci aşamadaki hatalarõn ikinci aşamadaki işlemlere taşõnmasõ bir dezavantaj olarak karşõmõza çõkabilmektedir. Birinci aşamada Kaplan-Meier 49 veya Cox Proportional Hazard 43 kullanõlabilir. İkinci aşamada likelihood yaklaşõmõ veya Genest ve Rivest in (993) 50 önerdiği parametrik olmayan yaklaşõm kullanõlabir. Bu yaklaşõm X ve Y nin marjinal yoğunluk fonksiyonlarõnõ dikkate almayan nonparametrik bir yaklaşõmdõr ve α parametresi, Kendall rank korelasyonu yaklaşõmõ ile tahmin edilmektedir. Farklõ Copula fonksiyonlarõ için elde edilen tahmin edicilerin hangisinin veri ile daha uyumlu olduğunu Akaike kriteri, Kolmogrov-Simirnov, Ki-kare veya yine Genest ve Rivest in geliştirdiği yöntemle test edilebilmektedir 37. Genest ve Rivest tarafõndan geliştirilen nonparametrik yaklaşõm Archimedian Copula fonksiyonu için: C ( x, y) ϕ { ϕ( x) ϕ( y) } = Copula ϕ + fonksiyonunun [0,] aralõğõnda tanõmlõ olan ϕ( t) K( t) = t fonksiyonu ile tanõmlanabildiği ' ϕ ( t) bilgisinden yararlanõlmaktadõr. Bununla birlikte ϕ nin doğasõ gereği, K(t) fonksiyonu (0,) aralõğõnda tanõmlõ olan bir dağõlõm fonksiyonudur. Archimedian Copula fonksiyonlarõ için Kendall õn τ korelasyon katsayõsõ aşağõdaki formül ile hesaplanabilmektedir 38. ρ τ ϕ( t) = + 4 dt 0 ' ϕ ( t) Genst ve Rivest (993) 50 tarafõndan tanõtõlan ve Frees ve Valdez (998) 5 de önerilen nonparametrik çözümün avantajõ, marjinal dağõlõmlarla ilgili varsayõmlara gerek duyulmamasõdõr. Bu durumda Copula fonksiyonundaki α parametresinin tahmin edicisi aşağõdaki, ρˆ τ istatistiği yardõmõyla elde edilebilmektedir. 35

48 ˆ ρ τ n = n = i< j n i= sign[( X n j= i+ i X sign[( X j i )( Y Y )] i X j j )( Y i Y j )] burada sign( X) = 0 if if if X > 0 X = 0 X < 0 Aşağõdaki formülde de görüldüğü gibi Kendall õn τ değeri, ϕ nõn bir fornksiyonu olarak yazõlabilmektedir 38. ρ τ ϕ( t) + 4 dt 0 ' ϕ ( t) ϕ(t), α nõn bir fonksiyonudur. Bu nedenle çözümü αˆ tahmin edicisini verecektir. = (55) ˆ ρ τ ϕ ϕ( t) dt ' ( t) = fonskiyonunun α için Maksimum Likelihood Kullanõlan Parametrik Yaklaşõm Bu bölümde copula fonksiyonundaki α parametresinin tahmini değerinin elde edilmesi için daha iyi bilinen maksimum likelihood yöntemi tanõtõlacaktõr. Bu iki yöntemden biri diğerinden üstün değildir. Ancak verilerde uzak veya aykõrõ gözlemler varsa veya marjinal dağõlõmõ uçlarda birikmiş (heavy tailed) ise, Genest ve Rivest in yöntemi daha uygun olacaktõr. Çünkü verilerdeki uç değerlerden daha az etkilenmektedir (robust) ve marjinal dağõlõmla ilgili herhangi bir varsayõmda bulunmamaktadõr. Eğer veri seti büyük ise likelihood tahmin edicisi daha doğru olacaktõr 37. Kullanõlan veri; H(x,y) ortak dağõlõmlõ, F(x) ve G(y) sürekli marjinal dağõlõmlõ ve C(F(x),G(y)) Archimedian Copulasõ (X,Y )...(X n,y n ) ikililerden oluşmaktadõr. İlk olarak, marjinal dağõlõmlarõ elde edilmelidir. Değişkenlerin zaman değişkeni olmasõ nedeniyle nonparametrik veya semi-parametrik yaklaşõmlardan biri kullanõlabilmektedir. F(x) ve G(y) için ampirik dağõlõm kullanõlacaktõr. Buradaki problem Likelihood denkleminin elde edilmesi için sürekli marjinal dağõlõmlara ihtiyaç duyulmasõdõr. Bunun nedeni de Likelihood fonksiyonunda kullanõlan bazõ Copula fonksiyonlarõnõn u,v E{} deki türevlerinin tanõmlõ olmamasõdõr

49 Likelihood Fonksiyonu (C,C ) ikilileri sansür zamanlarõ olsun. Bireyler j=,,n ile gösterilsin ve (T,T ) ile (C j,c j ) survival fonksiyonlarõ sürekli olan bağõmsõz rasgele değişkenler olsun. Her j için X ij = T ij /\ C ij ile δ ij =I{ X ij = T ij } değerleri gözlemlenmektedir. S ve S için S ˆ ˆ ve S tahmin edicileri non-parametrik Kaplan-Meier veya Semi Parametrik Cox Proportional Hazard regresyonu ile elde edilebilir. (S (X ) ve S (X )) yerine, her j=,..,n için (u j,v j ) yazõlsõn. Bu durumda (u j,v j ), j=,,n verildiğinde α nõn Shih ve Louis(995) de verilen likelihood değeri aşağõdaki gibi olacaktõr 37. j L( α, u j, v j ) = j c α ( u j, v C x j α ) δ j ( u δ j j, v j v C j ) α j ( u j, v u δ ( δ ) j δ j ( δ j ) j ) j xc α ( u j, v j ) ( δ j )( δ ) j (56) Clayton modelindeki marjinal hazard fonksiyonlarõ, tedaviyi gösteren değişken dõşõnda, açõklayõcõ değişken veya değişkenlerin bulunduğu Proportional Hazard ile modellendiğinde, ilişkinin göstergesi olan α parametresi, marjinal dağõlõmdan belirlenebilmektedir. Bu nedenle Hougaard õn (987) 45 de belirttiği gibi, Clayton modelinde elde edilen α, ilişkiden daha farklõ bir şeyi göstermektedir. Bu sorun Hougaard modelinde yoktur 37. Likelihood fonksiyonun hesaplanabilmesi için gereken kõsõmlar Çizelge 3..4 de verilmiştir. 37

50 Çizelge 3.4. Hougaard ve Clayton Copula`larõn özellikleri. Hougaard C α ( u, v) [ ] α α exp ( ln ) + ( ln v) α ϕ α (t) α Clayton / α (,0) u α α max[ u + v ] α ( ln t) ( ) α t α [, ) [-, ) \ {0} ϕ ' α ( t) ln( t) α α ( α ) t t ln( t) ϕ( t) dt ' ( t) ˆ ρ τ = + 4 α 0 ϕ α α + ρˆ τ [0,] [-,) \ {0} [ ] ( + α ) u [ u v ] α α ln( ) * ( ln( )) + ( ln( )) α α exp [( ln u) + ( ln v) ] α u C( u, v) u C( u, v) v [ ] ( + α ) v [ u v ] α α ln( ) * ( ln( )) + ( ln( )) α α exp [( ln u) + ( ln v) ] α v + α + α u ( α ) + α α α ( + u + v ) α v ( α ) + α α α ( + u + v ) α C( u, v) v u [ ln( u)] [( ln( u)) exp ( + α ) α *[ + α + ((( ln( u)) + ( ln( v)) ] ( + ) α α α α [( lnu) + ( lnv) ] α uv α *[ ln( v)] + (( ln( v)) + α * α α ) ]* ( + α) u ( α) v ( + + α u v ( α) * ( ) α ) α 38

51 3.5 Analizlerde Kullanõlacak Veri Setleri Ve Özellikleri o NSABP 977 de C-0 protokolü ile başlatõlan klinik denemede 983 e kadar toplam 66 hasta toplanmõştõr. Bu klinik denemede üç farklõ tedavi grubu bulunmaktadõr. Sadece Op, Op + (5-Fluorouracil,semustine,vincristine) ve Op + BCG 5. o C-0 protokolü ile anõlan ikinci klinik deneme 984 de başlatõlmõştõr ve 988 yõlõna kadar toplam 58 hasta araştõrmaya katõlmõştõr. Sadece Op tedavisine karşõlõk Op + 5FU+ Heparin tedavisi denenmiştir 53. o C-03 protokolü 987 den başlayarak 989 a kadar sürmüştür ve toplam 08 hasta bu klinik denemeye alõnmõştõr. Bu klinik denemede artõk kontrol grubu olan sadece Op kolu kalkmõş, Op+5-Fu+(lomustine veya vincristine) ile Op+5-Fu+Leucovorin kolu karşõlaştõrõlmak istenmiştir 54. o C-04 protokolünde 989 ile 990 yõllarõ arasõnda 5 hasta toplanmõştõr. Bu klinik denemede C-03 de başarõ gösteren Op+5-Fu+leucovorin tedavisine karşõn Op+FU+LEV ve Op+FU+LV+LEV tedavileri araştõrõlmõştõr 55. Bütün bu protokollerde hasta takibi devam etmektedir. Toplanan veriler arasõnda yaş, cins, tanõ tarihi, Dukes sõnõflamasõ, ilk nüks tarihi, ikinci kanserin görülme tarihi, pozitif nod sayõsõ gibi değişkenler kayõt edilmiştir. Bu bilgiler hala güncellenmektedir. Bu klinik denemeler ile ilgili özet bilgiler Çizelge 3.5. de verilmiştir. 39

52 Çizelge 3.5. NSABP protokollarõ (kolo-rektal kanseri) hakkõnda genel bilgiler. Ortalama takip Protokol Yõllar Tedavi gruplarõ süresi(ay) Kişi sayõsõ Op 394 C Op+5-Fluorouracil,semustine,vincristine Op+BCG 393 C Op Op+5Fu+heparin C Op+5-Fu+(lomustine veya vincristine) Op+5-Fu+leucovorin Op+FU+LV 69 C Op+FU+LEV Op+FU+LV+LEV 69 Eldeki C-0, C-0, C-03, C-04 veri setleri, analiz için aşağõdaki tedavi gruplarõna göre düzenlenmiştir: C-0a- Op ile Op+5-Fluorouracil,semustine,vincristine C-0b- Op ile Op+BCG(pasteur) C-0c- Op ile Op+BCG(conn) C-0 - Op ile Op+5Fu+heparin C-03 - Op+5-Fu+(lomustine veya vincristine) ile Op+5-Fu+leucovorin C-04a- Op+FU+LV ile Op+FU+LEV C-04b- Op+FU+LV ile Op+FU+LV+LEV 3.6 Analiz ve simulaşyonda Kullanõlan Paket Programlar Simulasyon ve analizlerin tamamõ için S-plus paket programõ kullanõlmõştõr. Grafik özellikleri daha iyi olmasõ nedeniyle şekiller için SPSS 3 ve SPSS 4 paket programlarõ kullanõlmõştõr. S-Plus ile hazõrlanan komutlar ve fonksiyonlar ekte verilmiştir. 40

53 4. BULGULAR Bu bölümde geçerliliğin belirlenmesinde kullanõlan kriterlerin önce A-Tek bir araştõrma olmasõ durumunda incelenmiştir. PE ve RE kriterleri ile ilgili simülasyon çalõşmasõyla, kullanõlan güven aralõğõ tahmin yöntemlerinin nekadar güvenilir olduğu incelenmiştir. Sonra GS ve VS değişkenlerinin sürekli olmasõ durumu ve GS ve VS değişkenlerinin kesikli olmasõ durumu için PE ve RE kriterleri ile ilgili bulgular verilmiştir. Ardõndan B-Meta-Analitik Yaklaşõmda kullanõlan kriterlerin küçük bir Simülasyon çalõşmasõ ile bu yaklaşõmõn nekadar güvenilir olduğu gösterilmeye çalõşõlmõştõr. Sonra her iki sonlanõm değişkeninin sürekli olmasõ durumu ve ardõndan her iki değişkenin sansürlü zaman değişkeni olmasõ durumu için meta analitik yaklaşõmda kullanõlan kriterler ile ilgili bulgular verilmiştir. VS değişkeninin geçerliliği belirlendikten sonra yeni bir araştõrmada tedavinin gerçek etkisinin vekil sonlanõm değişkenince tahmin edilmesi bölümünde yeni bir araştõrmada tedavinin VS üzerine etkisi bilindiğinde GS için tahmini değerler ile ilgili bulgular verilmiştir. 4

54 4. Tek bir araştõrma olmasõ durumu 4.. PE ve RE kriterleri ile ilgili simülasyon. PE ve RE kriterleri için güven aralõklarõnõn elde edilmesinde kullanõlacak olan Delta, Fieller(Friedmann,00) ve Fieller(Gardiner,00) yöntemlerinin özelliklerinin incelendiği bir simülasyon çalõşmasõnõn sonuçlarõnõ gözden geçirmek uygun olacaktõr. Yapõlan 000 birimli ve 000 tekrarlõ simülasyonda X X için elde edilen güven aralõklarõnõn dağõlõmõ farklõ durumlar için incelenmiştir. Simülasyonda, X ve X değişkenleri N~( X i,) dõr. Simülasyonda X =0,, ve X =,4,6 değerlerini almaktadõr. Her ikili için korelasyon katsayõsõ 0.5, 0.50 ve 0.90 olarak alõnmõştõr. Simulasyon parametrelerinin farklõ alõnmasõndaki amaç, farklõ oranlar X / X ve farklõ X / σ durumlarõnda tahmin yöntemlerinin performanslarõnõ incelemektir. Delta yönteminin, düşük korelasyon ve düşük X, X değerleri için Fieller yöntemlerinden daha iyi sonuçlar verdiği gözlenmiştir. Fieller- ile Fieller- arasõnda da bazõ farklõlõklar gözlenmektedir. X =0 olduğunda Fieller- ile elde edilen güven aralõklarõ, gerçek dağõlõmõn alt(%.5) ve üst(%97.5) sõnõrlarõnõ %90 oranõnda kapsarken, Fieller- için bu değer %40 dõr. Ancak tahmini güven aralõğõnõn alt ve üst sõnõr değerleri ile simüle edilen dağõlõmõn %.5 ve %97.5 inci değerleriyle olan farklara bakõldõğõnda, Fieller- yönteminin daha iyi sonuçlar verdiği gözlenmiştir. X değeri artõkça bu farklõlõk daha da belirginleşmekte ve Fieller- için hesaplanabilirlik azalmaktadõr. Simülasyon ile ilgili sonuçlar çizelge 4.., 4.. ve 4..3 de verilmiştir. 4

55 Çizelge 4.. Her ikisi birim varyanslõ değişkenin oranõ için yapõlan simülasyon uygulamasõ sonuçlarõ ( X = 0, X =,4, 6 ). X X ρ Fieller % Hes % Kap Alt sõnõr farkõ 0.07± ± ± ± ± ± ± ± ±87.4 Üst sõnõr farkõ -0.00± ± ± ± ± ± ± ± ±6.3 Fieller % Hes. % Kap. Alt sõnõr farkõ ± ± ± ± ± ± ± ± ±.33 Üst sõnõr farkõ ± ± ± ± ± ± ± ± ±54.9 % Kap Delta Alt sõnõr farkõ 0.008± ± ± ± ± ± ± ± ±. Üst sõnõr farkõ 0.048± ± ± ± ± ± ± ± ± tekrar % Hes. ==> Hesaplanabilirlik oranõ; % Kap. ==> Güven aralõğõ alt ve üst sõnõrlarõnõn gerçek değerlerin yüzde kaçõnõ kapsadõğõ; Alt sõnõr farklarõ ==> dağõlõmõn.5 yüzdeliği ile tahmini alt sõnõrõn farkõ (yüzdelik-tahmini değer) ± standart sapma Üst sõnõr farklarõ ==> dağõlõmõn 97.5 yüzdeliği ile tahmini üst sõnõrõn farkõ (yüzdelik-tahmini değer) ± standart sapma

56 Çizelge 4.. Her ikisi birim varyanslõ değişkenin oranõ için yapõlan simülasyon uygulamasõ sonuçlarõ ( X =, X,4, 6 ). = X X 6 4 ρ Fieller % Hes. % Kap. Alt sõnõr farkõ ± ± ± ± ± ± ±93. Üst sõnõr farkõ 0.08± ± ± ± ± ± ±7. % Hes. % Kap. Fieller Alt sõnõr farkõ ± ± ± ± ± ± ± ± ±0.346 Üst sõnõr farkõ ± ± ± ± ± ± ± ± ±347.7 Delta Alt sõnõr farkõ % Kap ± ± ± ± ± ± ± ± ±0.34 Üst sõnõr farkõ 0.070± ± ± ± ± ± ± ± ± tekrar % Hes. ==> Hesaplanabilirlik oranõ; % Kap. ==> Güven aralõğõ alt ve üst sõnõrlarõnõn gerçek değerlerin yüzde kaçõnõ kapsadõğõ; Alt sõnõr farklarõ ==> dağõlõmõn.5 yüzdeliği ile tahmini alt sõnõrõn farkõ (yüzdelik-tahmini değer) ± standart sapma Üst sõnõr farklarõ ==> dağõlõmõn 97.5 yüzdeliği ile tahmini üst sõnõrõn farkõ (yüzdelik-tahmini değer) ± standart sapma 44

57 Çizelge 4..3 Her ikisi birim varyanslõ değişkenin oranõ için yapõlan simülasyon uygulamasõ sonuçlarõ ( X =, X =,4, 6 ). X X 6 4 ρ Fieller % Hes % Kap Alt sõnõr farkõ ± ± Üst sõnõr farkõ ± ± Fieller % Hes. % Kap Alt sõnõr farkõ ± ± ± ± ± ± ± ±00..77±58.5 Üst sõnõr farkõ -0.00± ± ± ± ± ± ± ± ±0.73 Delta % Kap Alt sõnõr farkõ Üst sõnõr farkõ ± ± ± ± ± ± ± ± :345± ± ± ± ± ± ± ± ± ± tekrar % Hes. ==> Hesaplanabilirlik oranõ; % Kap. ==> Güven aralõğõ alt ve üst sõnõrlarõnõn gerçek değerlerin yüzde kaçõnõ kapsadõğõ; Alt sõnõr farklarõ ==> dağõlõmõn.5 yüzdeliği ile tahmini alt sõnõrõn farkõ (yüzdelik-tahmini değer) ± standart sapma Üst sõnõr farklarõ ==> dağõlõmõn 97.5 yüzdeliği ile tahmini üst sõnõrõn farkõ (yüzdelik-tahmini değer) ± standart sapm 45

58 4.. Gerçek Sonlanõm ve Vekil Sonlanõm Değişkenlerinin Sürekli Olmasõ Durumu Çizelge 4..4; model (6), (7) ve (9) için linear regresyon uygulamasõyla elde edilmiştir. Çizelgeden de görüldüğü gibi βˆ s hiçbir veri seti için anlamlõ bulunmamõştõr. Buna karşõlõk βˆ ve αˆ sadece C-0b ve C-03 veri setleri için anlamlõ bulunmuştur p<0.05. Bu çizelgedeki değerler kullanõlarak PE ve RE kriterleri Çizelge 4..5 ve 4..6 da verilmiştir. Çizelge 4..4 Farklõ protokollarda,yaşam süresi ve nüks süresinin sürekli olduğu varsayõldõğõnda elde edilen sonuçlar Modelde tedaviden başka açõklayõcõ değişken yok βˆ s ± SE p βˆ ± SE p ρ( β ˆ ˆs, β ) αˆ ± SE p ρ(αˆ, βˆ ) C-0a -9.5 ± ± ± C-0b 4.± ± ± C-0c.± ± ± C-0 7.4± ± ± C-03-8.± ±. < ±5.4 < C-04a 0.54± ± ± C-04b 8.± ± ± Modelde Açõklayõcõ değişkenlerin bulunmasõ durumunda C-0b Kova 9.± ± ± C-03 Kova -8.± ±0.7 < ±3.9 < Parametre tahmin edicilerin korelasyonu yerine Jackknife tahmin edicileri kullanõlmõştõr. 46

59 Çizelge 4..5 Farklõ protokollarda,yaşam süresi için nüks süresinin VS özelliğinin belirlenmesinde PE kriteri PE Delta %95GA Fieller %95GA Bootstrap %95GA a C-0a , 7.99 NA -4.7, 6.69 C-0b , , ,.08 C-0c , 5.95 NA -.80, 4.90 C-0a ,.7 NA 0.0,.8 C-03a , , ,.30 C-04a ,.6 NA -0.63, 3.45 C-04b , 4.6 NA -8.4, 8.87 C-0b Kova , , ,.0 C-03 Kova , , ,.7 a replikasyon Çizelge 4..5 de farklõ veri setleri için PE değerleri verilmiştir. Delta ve Bootstrap yöntemleri için %95GA her veri seti için elde edilirken, Fieller yöntemi ile sadece birkaçõ için %95GA elde edilebilmiştir. Bu güven aralõklarõ incelendiğinde, Bootstrap GA larõnõn daha güvenilir olduğu gözlenmektedir. Örneğin; en etkin tedavinin bulunduğu C-03 veri setinde PE=0.9 %95 Delta GA ( ), %95 Fieller GA (0.7-.3) ve %95 Bootstrap GA ( ) bulunmuştur. Buradan Bootstrap yönteminin Fieller den, onunda Delta yönteminden daha geniş aralõğa sahip olduğu görülmektedir. 47

60 Çizelge 4..6 Farklõ protokollarda,yaşam süresi için nüks süresinin VS özelliğinin belirlenmesinde RE kriteri RE Delta %95GA Fieller %95GA Bootstrap %95GA a C-0a ,.35 NA -3.7, 5.7 C-0b , , ,.5 C-0c , 7.87 NA -.80, 4.89 C ,.35 NA -0.0,.3 C , ,.3 0.6,.7 C-04a ,.3 NA -0.43,.69 C-04b ,.4 NA -.99, 3.5 C-0b Kova , , ,.58 C-03 Kova , ,.6 0.6,.36 a replikasyon Çizelge 4..6 da her veri seti için RE değerleri, Delta ve Bootstrap GA verilmiştir. Ancak birkaçõ için Fieller GA elde edilebilmiştir. Örneğin; en etkin tedavinin bulunduğu C- 03 veri setinde RE=0.89 %95 Delta GA ( ), %95 Fieller GA (0.7-.3) ve %95 Bootstrap GA (0.6-.7) olarak bulunmuştur. Özellikle C-0c veri seti için elde edilen güven aralõklarõ gerçek değerinden çok uzak görünmektedir. α ve β için elde edilen standart hata değerleri büyük olduğunda Delta yönteminde bu tür sonuçlar gözlenebilmektedir. 48

61 4..3 Gerçek Sonlanõm ve Vekil Sonlanõm Değişkenlerinin Kesikli Olmasõ Durumu Kullanõlan her iki sonlanõm değişkeni kesiklidir. Yaşam durumu için nüks durumunun vekil sonlanõm özelliği incelenmiştir. Daha önce (6), (7) ve (9) ile verilmiş modeller kullanõlarak lojistik regresyon analizi ile Çizelge 4..7 deki değerler elde edilmiştir. Çizelge 4..7 den de görüldüğü gibi βˆ s hiçbir veri seti için anlamlõ bulunmamõştõr. Buna karşõlõk βˆ ve αˆ, sadece C-03 veri seti için anlamlõ bulunmuştur p<0.05. Çizelge 4..7 kullanõlarak elde edilen PE ve RE kriterleri Çizelge 4..8 ve 4..9 da verilmiştir. Çizelge 4..7 Farklõ protokollarda,yaşam durumu ve nüks bilgisi incelendiğinde elde edilen sonuçlar Modelde başka açõklayõcõ değişken yok βˆ ± SE p βˆ ± SE p ρ( β ˆ ˆs, β ) αˆ ± SE p ρ(αˆ, βˆ ) s C-0a 0.3± ± ± C-0b 0.59± ± ± C-0c ±0. C-0-0.3± ± ± ± ± C ± ± ± C-04a 0.030± ± ± C-04b 0.037± ± ± Modelde Açõklayõcõ değişkenlerin bulunmasõ durumunda C-03 Kova 0.38± ± ±

62 Çizelge 4..8 Farklõ protokollarda, yaşam durumu için nüks bilgisinin VS özelliğinin belirlenmesinde PE kriteri. PE Delta %95GA Fieller %95GA Bootstrap %95GA a C-0a ,.6 NA -8.94, 7.37 C-0b ,.45 NA -7.8, 7.36 C-0c , 8.76 NA -7.9, 7.36 C , 0.84 NA -.78, 3.07 C , , ,.35 C-04a ,.45 NA -5.53, 7.99 C-04b ,.65 NA -5.37, 8.65 C-03 kov , , ,.43 a replikasyon Çizelge 4..8 de yine en iyi sonuçlar C-03 veri seti için elde edilmiştir. Sonlanõm değişkenlerinin kesikli olmasõ durumunda elde edilen PE ile ilgili güven aralõklarõ C-0c de de görülebildiği gibi (PE=-.54, %95GA(-7.9, 7.36)) çok geniş olabilmektedir. Çizelge 4..9 Yaşam durumu için nüks bilgisinin VS özelliğinin belirlenmesinde RE kriteri. RE Delta %95GA Fieller %95GA Bootstrap %95GA a C-0a , 4.63 NA -8.0, 5.5 C-0b , 78.4 NA -3.08, 3.83 C-0c ,.45 NA -.37,.78 C , 6.08 NA -.93, 3.35 C , , ,.6 C-04a ,.6 NA -.0, 3. C-04b ,.48 NA -0.66,.63 C-03 kov , , ,.9 a replikasyon Çizelge 4..9 da sonlanõm değişkenlerinin kesikli olmasõ durumunda yine en iyi sonuçlar C-03 veri seti için elde edilmiştir. Sonlanõm değişkenlerinin kesikli olmasõ durumunda elde edilen RE ile ilgili güven aralõklarõ (RE=.04, %95 Bootstrap GA 0.49,.6)) bulunmuştur. 50

63 4. Meta-Analitik Yaklaşõm 4.. Simülasyon Çalõşmasõ Meta-analitik yaklaşõmõn bulgularõnõ incelemeden önce, iki aşamalõ yöntemin geçerliliği ile ilgili simülasyon sonuçlarõnõ incelemek uygun olacaktõr. Daha önce sözü edilen rasgele etkiler modeli kullanõlarak yapõlan simülasyondan elde edilen sonuçlar bize bu yaklaşõmõn uygunluğu hakkõnda bilgi verebilecektir. S ij Z = µ + m + αz + a Z + ε () ij s Si ij i ij Sij T ij Z = µ + m + βz + b Z + ε (3) ij T Ti ij i ij Tij Simülasyon model () ve (3) kullanõlarak yapõlmõştõr. Parametre tahmin edicileri metaanalitik yaklaşõm ile elde edilmiş olup Çizelge 4.. de gösterilmiştir. Çizelge 4.. Model () ve (3) da gösterilen Rastgele etkiler için elde edilen simülasyon sonuçlarõ. Parametre Gerçek Tahmin edicisi değeri Ortalama Std.Sap µ T µ S β α Corr(ε T,ε S ) Cor(m T,m S ) Cor(a,b) ε T,ε S, m T,m S,a,b~N(0,) Simülasyon uygulamasõnda 000 bireyli ve 50 merkezli veri seti için 00 tekrar çalõşõlmõştõr. Çizelgeden de görüldüğü gibi, iki aşamalõ yöntem ile elde edilen değerler gerçek değerlere çok yakõn olmaktadõr. 5

64 4.. Her İki Sonlanõm Değişkeninin Sürekli Olmasõ Durumu Her iki sonlanõm değişkeninin sürekli olmasõ durumu en kolay anlaşõlanõdõr. Metaanalitik yaklaşõmõ önce bu durum için incelemek daha doğru olacaktõr. Bu nedenle gerçekte sansürlü zaman değişkenleri olan yaşam süresi ve nükse kadar geçen süreyi sadece uygulama amacõyla normal dağõlõmlõ varsayarak meta-analitik yaklaşõm uygulanmõştõr. Daha önce belirtildiği gibi R Trial; vekil sonlanõm değişkeni ve gerçek sonlanõm değişkeni için, merkezler bazõnda elde edilen tedavinin katsayõlarõna uygulanan regresyon analizindeki R dir. Buna benzer şekilde diğer kriterimiz R indiv model () ve (3) deki hata terimlerine uygulanan regresyon analizinde elde edilen R dir. Veri setleri için elde edilen sonuçlar Çizelge 4.. de verilmiştir. R Trial ve R indiv hesaplanmasõnda kullanõlan değerlerin ikili dağõlõmõ Şekil 4.. de gösterilmektedir Çizelge 4.. Yaşam süresi için nüks süresinin VS özelliğinin belirlenmesinde R kriteri lineer regresyon. R Trial Bootstrap GA a R indiv Bootstrap GA a R Trial** Bootstrap GA a C , , , 0.94 C , , , 0.98 C , , , 0.97 C , , , C-03kov , , , a replikasyon ** orjinden Yaşam süresi ve nükse kadar geçen sürenin sürekli değişkenler olduğu varsayõlarak uygulanan linear regresyon analizinde elde edilen R değerleri Çizelge 4.. de verilmiştir. C-0 için R Trial=0.856, %95 Bootstrap GA(0.73, 0.940), R indiv=0.930, %95 Bootstrap GA(0.895, 0.95) bulunmuştur. Eğer değişkenlerimiz gerçekten sürekli olsaydõ bu durumda vekil sonlanõm değişkenimizin geçerli olduğunu söyleyebilmek mümkün olacaktõ. 5

65 C0 C0 ErrorS Alfa ErrorT Beta C0 C0 400 ErrorS Alfa Beta ErrorT C03 C ErrorS Alfa Beta ErrorT C04 C04 ErrorS ErrorT Alfa Beta Şekil 4.. İki aşamalõ yaklaşõmõ ile VS (S) ve GS (T) değişkenleri için Lineer regresyon ile elde edilen hata terimleri ve parametre tahmin edicileri. Buradan R indiv ve R trial kriterlerinin hesaplandõğõ verilerinin nasõl bir dağõlõm gösterdiği anlaşõlmaktadõr 53

66 4..3 Her İki Değişkenin Sansürlü Zaman Değişkeni Olmasõ Durumu Çizelge 4..3 de her iki sonlanõm değişkenimizin de sansürlü olduğunu göz önüne alarak (6) ve (7) ile gösterilen modeller için Cox Proportional Hazard regresyonu uygulanmõştõr. Bu yol ile, her bir veri seti için α ve β değerleri elde edilmiştir. α ve β arasõndaki korelasyon Jackknife yöntemiyle elde edilmiştir. Çizelge 4..3 Cox regresyon analizinde, tedavinin nüksüz sağ kalõm (VS) ve Yaşam süresi (GS) için parametre tahmin edicileri. Model-: Sadece Tedavi modelde Model-: Tedavi + Pozitif Nod sayõsõ Cor(β,α) βˆ ± SE αˆ ± SE βˆ ± SE αˆ ± SE Cor(β,α) C ± ± ± ± C ± ± ± ± C ± ± ± ± C ± ± ± ± C-03 ve C-04 veri setlerinde üst simge olarak yazõlõ bulunan değerler p değerleridir. Diğer veri setlerinde p>0.05 bulunmuştur. Çizelge 4..3 Cox regresyon analizinde, tedavinin nüksüz sağ kalõm (VS) ve Yaşam süresi (GS) için parametre tahmin edicilerini iki farklõ model için göstermektedir. Buradan elde edilen değerlere ile PE, RE kriterleri hesaplanacaktõr. Burada C-0 veri seti için elde edilen parametre tahmin edicilerinin işaretlerinin farklõ olduğu dikkati çekmektedir. Bunun nedeni karşõlaştõrõlan tedaviler arasõndaki farklõlõğõn çok az olmasõdõr. 54

67 4..3. Sansürlü Zaman Değişkeni İçin RE Sansürlü zaman değişkenlere uygulamasõ sonucu elde edilen değerler Çizelge 4..3 de ve buradan elde edilen RE kriteri ile ilgili GA Çizelge 4..4 de verilmiştir. Çizelge 4..4 RE için Delta, Fieller ve Bootstrap yöntemleriyle elde edilen güven aralõklarõ Model-: Sadece Tedavi Modelde Gözlenen Delta %95GA Fieller %95GA Bootstrap %95GA a C ,. NA -7.06, 6.76 C , 3.98 NA -8.9, 0.08 C , , ,.0 C , , ,.67 Model-: Tedavi + Pnod Modelde C , 9.95 NA -0.78, 0.07 C ,.5 NA -5.87, 7.58 C , , ,.67 C ,.5 -.8, , replikasyon Çizelge 4..3 kulanõlarak elde edilmiş olan Çizelge 4..4 de model- ve model- için RE hesaplanmõştõr. Burada yine en dar Bootstrap GA ve RE değeri e en yakõn olan sonuçlar C-03 veri setinde gözlenmiştir. Çizelge 4..3 de elde edilmiş olan βˆ, αˆ ve RE kriteri için Bootstrap dağõlõmlarõ Şekil 4.. ve Şekil 4..3 de gösterilmektedir. 55

68 C C 0 trt beta 0.0 trt C C0 trt trt beta 6 B e ta / A lfa alfa Beta / Alfa alfa C C 03 trt beta trt Beta /Alfa alfa C C 04 trt beta 0.0 trt Be ta / Alfa alfa Şekil 4.. Model- için Bootstrap ile elde edilen (Beta, Alfa) ve (Beta/Alfa) dağõlõmlarõ

69 C beta C alfa B e ta / A lfa C beta C B e ta / A lf a alfa C beta C B e ta / A lfa alfa C beta C alfa B eta / A lfa Şekil 4..3 Model- için Bootstrap ile elde edilen (Beta, Alfa) ve (Beta/Alfa) dağõlõmlarõ. 57

70 4..3. Sansürlü Zaman Değişkeni İçin Meta-analitik Yaklaşõm ile R trial Her iki sonlanõm değişkenin sansürlü zaman değişkeni olduğu göz önüne alõnarak, merkezler için elde edilen βˆ ve αˆ kullanõlarak hesaplanan R trial değerleri Çizelge 4..5 de verilmiştir. Burada yine en yüksek değer C-03 veri seti için elde edilmiştir 0.76 ( ). Bu değere bakarak nükse kadar geçen sürenin yaşam süresi için orta -iyi ölçekli bir vekil sonlanõm olduğunu söylemek mümkündür. Modele, ilave değişken (Pnod) alõnmasõnõn merkezlerde bulunan kişi sayõsõnõn az olmasõndan dolayõ, R trial değerlerinde düşmelere neden olduğu gözlenmiştir. Veri setleri için merkezler bazõnda elde edilen βˆ ve αˆ değerlerinin nokta grafikleri Şekil 4..4 ile Şekil 4.. arasõnda gösterilmektedir. Çizelge 4..5 Cox regresyon analizi ile, nüks süresi(vs) ve Yaşam süresi (GS) için R trial kriteri ve ilgili Bootstrap GA. Model Tedavi Tedavi+Pnod R trial %95(GA) R trial %95(GA) C ( ) 0.69 ( ) C ( ) 0.56 ( ) C ( ) ( ) C ( ) ( ) *Çizelge de verilen güven aralõğõ 000 lik bootstrap uygulanarak elde edilmiştir. 58

71 C0 Sadece Tedavi alfa beta Şekil 4..4 C-0 de model- için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ C0 Tedavi+Pnod 4 alfa beta Şekil 4..5 C-0 de model- için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ 59

72 C0 Sadece Tedavi 0 alfa beta Şekil 4..6 C-0 de model- için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ C0 Tedavi+Pnod 0 - alfa beta Şekil 4..7 C-0 de model- için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ 60

73 C03 Sadece Tedavi 0 alfa beta Şekil 4..8 C-03 de model- için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ C03 Tedavi+Pnod 0 - alfa beta Şekil 4..9 C-03 de model- için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ 6

74 C04 Sadece Tedavi 0 alfa beta Şekil 4..0 C-04 de model- için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ. C04 Tedavi+Pnod 0 - alfa beta Şekil 4.. C-04 de model- için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ 6

75 Sansürlü Zaman Değişkeni İçin Meta-analitik Yaklaşõm ile R indiv Sonlanõm değişkenlerinin sansürlü zaman değişkenleri olmasõ nedeniyle R indiv, Copula yaklaşõmõyla belirlenmiştir. Bu nedenle uygulanan Cox- Proportional Hazard analizinde elde edilen birikimli sağ kalõm değerleri arasõndaki ilişkiyi kullanarak R indiv hesaplanmalõdõr. Ancak elde edilen orijinal dağõlõmõn kendisinin mi yoksa, onun Ampirik dağõlõmõnõn mõ kullanõlmasõnõn daha uygun olduğunu göstermek amacõyla her iki dağõlõm için uyum iyiliği(gof) testleri uygulanmõştõr. R indiv değerlerinin, modelde açõklayõcõ değişken sayõlarõna bağlõ olarak da nasõl değiştiğini görmek amacõyla her veri seti için 6 farklõ Cox Proportional Hazard modeli uygulanmõştõr. Bunlar sõrasõyla; 0. Modelde hiç açõklayõcõ değişken yok. Modelde sadece tedavi var. Modelde tedavinin yanõnda Pnod 3. Modelde tedavinin yanõnda Dukes 4. Modelde tedavinin yanõnda Pnod ve Dukes 5. Modelde tedavinin yanõnda Pnod, Dukes, Cins ve Yaş dõr. Her veri setine uygulanan bu modeller sonucunda elde edilen birikimli sağ kalõmlarõn orijinal ve ampirik dağõlõmlarõnõn nokta grafikleri Şekil 4.. den 4..9 a kadar gösterilmektedir. Her model için ampirik ve orjinal dağõlõmlar kullanõlarak likelihood ve Genest&Rivest yöntemleriyle Kendall τ değeri elde edilmiştir. Elde edilen Kendall τ nun Clayton ve Hougaard Copula larõna uyum iyiliği testleri uygulanmõştõr. Uyum iyiliği testlerinde Komogrov-Simirnow testi kullanõlmõştõr. Kendall τ değerleri ve uyum iyiliği test sonuçlarõ Çizelge da verilmiştir. Çizelgeler( ) incelendiğinde ampirik dağõlõm kullanõlarak elde edilen uyum iyiliği test sonuçlarõnõn daha iyi olduğu gözlenmiştir. Likelihood yöntemiyle orijinal dağõlõm için Hougaard Copula sõnda singularity sorunu gözlenmiştir. 63

76 C0 modelde açõklayõcõ değişken yok C0 modelde açõklayõcõ değişken yok Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) C0 sadece Tedavi C0 sadece Tedavi Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) C0 Tedavi+Pnod C0 Tedavi+Pnod Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) sol=orijinal, sağ=ampirik dağõlõm Şekil 4.. C-0 veri setine uygulanan 0, ve numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 64

77 C Tedavi+dukes C0 Tedavi+dukes Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) C0 Tedavi+Pnod+Dukes C0 Tedavi+Pnod+Dukes Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) C0 Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+Yas C0 Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+Yas Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) sol=orijinal, sağ=ampirik dağõlõm Şekil 4..3 C-0 veri setine uygulanan 3, 4 ve 5 numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 65

78 Çizelge 4..6 C-0 veri seti için iki sonlanõm değişkeni arasõndaki ilişkinin belirlenmesinde, Likelihood ve Genest&Rivest tahmin yöntemlerinin orijinalampirik dağõlõmlar kullanõlarak elde edilen αˆ tahmin edicinin Clayton ve Hougaard copula modellerinde karşõlõk gelen Kendall τ(tau) değerleri ve uyum iyiliği test sonuçlarõ. Model Likelihood Tau p Tau p Tau p Tau p Tau p Tau p Clay 0.54 * 0.53 * 0.50 * * * * Clay x x x x0-4 Houg * * * * * 0.54 * Houg x x Genest& Rivest Clay * * 0.66 * 0.6 * 0.59 * * Clay 0.00 * 5x0-4 x0-5 x0-6 x0-5 Houg * * * * * * Houg x x Orijinal dağõlõm, Ampirik dağõlõm, xx singularity sorunu var, * p<3x > modelde açõklayõcõ değişken yok -> sadece Tedavi -> Tedavi+Pnod 3-> Tedavi+Dukes 4->Tedavi+Pnod+Dukes 5-> Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+Yas 66

79 C0 modelde açõklayõcõ değişken yok C0 modelde açõklayõcõ değişken yok Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) C0 sadece Tedavi C0 sadece Tedavi Cumulative Survival Probability Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) C0 Tedavi+Pnod C0 Tedavi+Pnod Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) sol=orijinal, sağ=ampirik dağõlõm Şekil 4..4 C-0 veri setine uygulanan 0, ve numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 67

80 C0 Tedavi+dukes C0 Tedavi+dukes Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability C0 Tedavi+Pnod+Dukes Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) C0 Tedavi+Pnod+Dukes Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) C0 Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+yas C0 Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+yas Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) sol=orijinal, sağ=ampirik dağõlõm Şekil 4..5 C-0 veri setine uygulanan 3, 4 ve 5 numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 68

81 Çizelge 4..7 C-0 veri seti için iki sonlanõm değişkeni arasõndaki ilişkinin belirlenmesinde, Likelihood ve Genest&Rivest tahmin yöntemlerinin orijinalampirik dağõlõmlar kullanõlarak elde edilen αˆ tahmin edicinin Clayton ve Hougaard copula modellerinde karşõlõk gelen Kendall τ değerleri ve uyum iyiliği test sonuçlarõ. Model Likelihood Tau p Tau p Tau p Tau p Tau p Tau p Clay * * * * 0.67 * * Clay Houg xx xx xx xx xx xx xx xx xx xx xx xx Houg x Genest& Rivest Clay * * 0.68 * * * * Clay Houg * * * * * * Houg x Orijinal dağõlõm, Ampirik dağõlõm, xxx singularity sorunu var, * p=3x > modelde açõklayõcõ değişken yok -> sadece Tedavi -> Tedavi+Pnod3-> Tedavi+Dukes 4->Tedavi+Pnod+Dukes 5-> Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+Yas 69

82 C03 modelde açõklayõcõ değişken yok C03 modelde açõklayõcõ değişken yok Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) C03 sadece Tedavi C03 sadece Tedavi Cumulative Survival Probability Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) C03 Tedavi+Pnod C03 Tedavi+Pnod Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) sol=orijinal, sağ=ampirik dağõlõm Şekil 4..6 C-03 veri setine uygulanan 0, ve numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 70

83 C03 Tedavi+dukes C03 Tedavi+dukes Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) C03 Tedavi+Pnod+Dukes C03 Tedavi+Pnod+Dukes Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) C03 Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+Yas C03 Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+Yas Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) sol=orijinal, sağ=ampirik dağõlõm Şekil 4..7 C-03 veri setine uygulanan 3, 4 ve 5 numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 7

84 Çizelge 4..8 C-03 veri seti için iki sonlanõm değişkeni arasõndaki ilişkinin belirlenmesinde, Likelihood ve Genest&Rivest tahmin yöntemlerinin orijinalampirik dağõlõmlar kullanõlarak elde edilen αˆ tahmin edicinin Clayton ve Hougaard copula modellerinde karşõlõk gelen Kendall τ değerleri ve uyum iyiliği test sonuçlarõ. Model Likelihood Tau p Tau p Tau p Tau p Tau p Tau p Clay * * 0.93 * * 0.98 * 0.94 * Clay * Houg xx xx xx xx xx xx xx xx xx xx xx xx Houg * x Genest& Rivest Clay * * * * * * Clay * Houg * * * * * * Houg * 4x Orijinal dağõlõm, Ampirik dağõlõm, xxx singularity sorunu var, *p=3x > modelde açõklayõcõ değişken yok -> sadece Tedavi -> Tedavi+Pnod3-> Tedavi+Dukes 4->Tedavi+Pnod+Dukes 5-> Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+Yas 7

85 C04 modelde açõklayõcõ değişken yok C04 modelde açõklayõcõ değişken yok Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) C4 sadece Tedavi C04 sadece Tedavi Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) C04 Tedavi+Pnod C04 Tedavi+Pnod Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) sol=orijinal, sağ=ampirik dağõlõm Şekil 4..8 C-04 veri setine uygulanan 0, ve numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 73

86 C04 Tedavi+dukes C4 Tedavi+dukes Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) C04 Tedavi+Pnod+Dukes C04 Tedavi+Pnod+Dukes Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) C04 Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+Yas C04 Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+Yas Cumulative Survival Probability Amp(Cumulative Survival Probability) Cumulative Diseasefree Survival Probability Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability) sol=orijinal, sağ=ampirik dağõlõm Şekil 4..9 C-04 veri setine uygulanan 3, 4 ve 5 numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 74

87 Çizelge 4..9 C-04 veri seti için iki sonlanõm değişkeni arasõndaki ilişkinin belirlenmesinde, Likelihood ve Genest&Rivest tahmin yöntemlerinin orijinalampirik dağõlõmlar kullanõlarak elde edilen αˆ tahmin edicinin Clayton ve Hougaard copula modellerinde karşõlõk gelen Kendall τ değerleri ve uyum iyiliği test sonuçlarõ. Model Likelihood Tau p Tau p Tau p Tau p Tau p Tau p Clay * * * * * 0.95 * Clay 0.66 * x x * Houg xx xx xx xx xx xx xx xx xx xx xx xx Houg * x * Genest& Rivest Clay 0.78 * 0.78 * * * 0.78 * * Clay * 5x0-5 7x * Houg * * * * * * Houg 6x * Orijinal dağõlõm, Ampirik dağõlõm, xxx singularity sorunu var, *p=3x0-7 0-> modelde açõklayõcõ değişken yok -> sadece Tedavi -> Tedavi+Pnod 3-> Tedavi+Dukes 4->Tedavi+Pnod+Dukes 5-> Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+Yas 75

88 Uygun Copula nõn Belirlenmesi Ve R indiv Kriterine Göre Vekil Sonlanõmõm Geçerliliği Bir önceki bölümde ampirik dağõlõmõn kullanõlmasõyla daha iyi sonuçlar elde edildiği gösterilmiştir. Ancak artõk hangi Copula nõn ve hangi yaklaşõmõn daha uygun olduğu belirlenmelidir. Her model için elde edilen değerin GA larõnõnda belirlenmesi gerekmektedir. Bu amaçla Bootstrap yöntemi uygulanmõştõr. Burada incelenen Kendall τ değeri daha önce kullandõğõmõz R indiv kriteri yerine geçmektedir. Uyum iyiliği (GOF) testi sonunda elde edilen p-değerleri ve güven aralõklarõ incelenerek en uygun tahmin yöntemi (Likelihood, Genest&Rivest), Copula ve en uygun model belirlenmiştir. Çizelge 4..0 da C-0 veri seti için elde edilen sonuçlar incelendiğinde model- de Genest&Rivest yöntemiyle hesaplanan Kendall τ değeri 0.699, %95 GA ( ) dir. Uyum iyiliği test sonucu p-değeri 0.35, %95 GA ( ) olarak elde edilmiştir. Bu değerler kullanõlarak elde edilen Hougaard Copula Şekil 4..0 de gösterilmiştir. 76

89 Çizelge 4..0 C-0 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ. Tau M Copula Yön. Gözlenen Tau (Bootstrap) p p Gözlenen (Bootstrap) L (0.564, 0.87) (7x0-7, 0.03 ) Clayton G (0.749, 0.846) (3x0-7, 0.037) 0 L (0.795, 0.850) x0-4 (3x0-7, 0.003) Hougaard G (0.749, 0.845) x0-4 (3x0-7, 0.004) L (0.387, 0.73) x (3x0-7, 0.05) Clayton G (0.64, 0.835) 3x (3x0-7, 0.059) L (0.655, 0.8) 3x (3x0-7, 0.053) Hougaard G (0.64, 0.835) x (3x0-7, 0.054) L (0.46, 0.63) (x0-5, 0.09) Clayton G (0.607, 0.745) 5x (6x0-7, 0.04) L* (0.664, 0.766) (7x0-4, 0.465) Hougaard G* (0.607, 0.745) (5x0-3, 0.568) L (0.48, 0.64) 6x (3x0-7, 0.037) Clayton G (0.573, 0.700) 8x0-6 x0-4 (3x0-7, 0.003) 3 L (0.603, 0.73) (3x0-7, 0.037) Hougaard G (0.573, 0.700) 5x (3x0-7, 0.003) L (0.457, 0.586) 8x0-4 8x0-4 (5x0-6, 0.005) Clayton G (0.535, 0.663) x0-6 x0-4 (4x0-7, 0.00) 4 L (0.594, 0.693) x (8x0-6, 0.033) Hougaard G (0.535, 0.663) (3x0-5, 0.099) L (0.399, 0.57) 3x0-4 6x0-4 (6x0-6, 0.004) Clayton G (0.478, 0.68) x0-5 x0-6 (3x0-7, 0.004) 5 L (0.56, 0.654) (x0-4, 0.83) Hougaard G (0.478, 0.68) (0.08, 0.380) Likelihood L Shih&Louis ve nonparametrik G Genest&Rivest yöntemi 77

90 Şekil 4..0 C-0 için GOF testi sonucu en uygun model olarak belirlenen model de Hougaard copulasõ 78

91 C-0 veri seti için elde edilen sonuçlar Çizelge 4.. de incelendiğinde birden fazla modelin uygun bulunduğu gözlenmektedir. Model- de her iki Copula için likelihood yöntemi daha iyi sonuçlar verirken, model- için Genest&Rivest yöntemi daha iyi sonuçlar verdiği gözlenmiştir. Çizelge 4.. C-0 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ. Tau Tau p p M Copula Yön. Gözlenen (Bootstrap) Gözlenen (Bootstrap) L (0.489, 0.736) (3x0-7, 0.009) Clayton G (0.566, 0.768) x0-4 (3x0-7, 0.006) 0 L (0.666, 0.795) x0-4 6x0-5 (3x0-7, 3x0-4 ) Hougaard G (0.566, 0.768) 9x0-5 3x0-5 (3x0-7, 6x0-4 ) Clayton Hougaard Clayton Hougaard Clayton Hougaard Clayton Hougaard Clayton Hougaard L (0.36, 0.775) (3x0-7, 0.7) G (0.494, 0.768) (3x0-7, 0.78) L (0.579, 0.794) (3x0-7, 0.6) G (0.494, 0.768) (3x0-7, 0.099) L (0.509, 0.7) (x0-5, 0.3) G (0.558, 0.709) (x0-6, 0.5) L (0.637, 0.753) (7x0-5, 0.487) G (0.578, 0.709) (5x0-4, 0.55) L (0.476, 0.74) (x0-5, 0.37) G (0.56, 0.70) (8x0-6, 0.0) L (0.596, 0.736) (4x0-7, 0.097) G (0.56, 0.70) (3x0-7, 0.085) L (0.557, 0.73) (3x0-5, 0.3) G (0.545, 0.697) (x0-4, 0.55) L (0.606, 0.730) (x0-6, 0.33) G (0.545, 0.697) (4x0-7, 0.38) L (0.386, 0.559) (0.00, 0.0) G (0.407, 0.68) (4x0-4, 0.7 ) L (0.467, 0.645) (6x0-4, 0.75) G (0.407, 0.66) (0.00, 0.89) Likelihood L Shih&Louis ve nonparametrik G Genest& Rivest yöntemi 79

92 Şekil 4.. C-0 için GOF testi sonucu en uygun model olarak belirlenen model de Hougaard copulasõ 80

93 C-03 veri seti için, Çizelge 4.. de her iki copulanõn da uyum iyiliği testinde iyi sonuçlar aldõğõ gözlenmiştir. Model- ve model-5 de likelihood ve Genest&Rivest yönteminin benzer sonuçlar verdiği gözlenmiştir. Elde edilen Kendall τ değerleri genelde 0.75 ile 0.85 arasõda değişmekte olduğundan hangi Copula yõ veya modeli şeçersek seçelim yorum değişmeyecektir. Bu durumda nükse kadar gecen sürenin genel yaşam süresi için R indiv bazõnda orta-iyi ölçekli bir vekil sonlanõm olduğu söylenebilecektir. Çizelge 4.. C-03 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ. Tau Tau p p M Copula Yön. Gözlenen (Bootstrap) Gözlenen (Bootstrap) L (0.55, 0.806) 5x0-7 6x0-7 (5x0-7, 4x0-6 ) Clayton G (0.64, 0.786) 7x0-7 9x0-7 (5x0-7, 5x0-6 ) 0 L (0.73, 0.804) 3x0-7 3x0-7 (5x0-7, 3x0-7 ) Hougaard G (0.64, 0.786) 3x0-7 3x0-7 (5x0-7, 3x0-7 ) Clayton Hougaard Clayton Hougaard Clayton Hougaard Clayton Hougaard Clayton Hougaard L (0.653, 0.854) (3x0-7, 0.04) G (0.73, 0.8) (3x0-7, 0.04) L (0.74, 0.808) x0-4 x0-4 (3x0-7, 0.00) G (0.73, 0.8) x0-4 x0-4 (3x0-7, 0.00) L (0.750, 0.896) (0.00, 0.335) G (0.73, 0.80) (0.0, 0.76) L (0.76, 0.79) (0.009, 0.438) G (0.73, 0.80) (0.009, 0.466) L (0.703, 0.86) (3x0-5, 0.64) G (0.79, 0.798) (3x0-5, 0.353) L (0.70, 0.79) (x0-6, 0.037) G (0.79, 0.798) (x0-6, 0.047) L (0.773, 0.898) (5x0-4, 0.36) G (0.79, 0.800) (0.007, 0.696) L (0.700, 0.784) (0.00, 0.93) G (0.79, 0.800) (0.003, 0.335) L (0.673, 0.836) (0.037, 0.77) G (0.675, 0.770) (0.09, 0.888) L (0.669, 0.755) (0.035, 0.60) G (0.675, 0.770) (0.035, 0.600) Likelihood L Shih&Louis ve nonparametrik G Genest& Rivest yöntemi 8

94 Şekil 4.. C-03 için GOF testi sonucu en uygun model olarak belirlenen model 5 de Clayton ve Hougaard copulasõ 8