Yaþlanan dünyanýn hastalýðý: Alzheimer hastalýðý

Transkript

1 DERLEME 35 Yaþlanan dünyanýn hastalýðý: Alzheimer hastalýðý Ümide Demir Özkay, Yusuf Öztürk, Özgür Devrim Can Anadolu Üniversitesi, Eczacýlýk Fakültesi, Farmakoloji AD., Eskiþehir. Özet Alzheimer hastalýðý (AH); biliþsel iþlevlerde ve günlük yaþam etkinliklerini sürdürme becerilerinde azalma, davranýþsal deðiþimler ve psikiyatrik belirtiler ile karakterize, progresif nörodejeneratif bir hastalýktýr. Hastalarýn yaþam kalitelerinin büyük ölçüde azalmasýna ve sonunda ölümlerine neden olan AH nýn sýklýðý giderek artmaktadýr. Bu derlemede hem Türkiye hem de dünya için önemli bir saðlýk sorunu haline gelen AH a ait risk faktörleri, bu hastalýðýn tanýsý, klinik belirtileri, fizyopatolojisi ve tedavisi özetlenmiþ ve son yýllarda bu hastalýkla ilgili olarak yapýlan yeni ilaç geliþtirme araþtýrmalarý gözden geçirilmiþtir. Anahtar kelimeler: Alzheimer hastalýðý, klinik belirti, risk faktörleri, fizyopatoloji, tedavi Abstract Aging world s disease: Alzheimer s disease Alzheimer s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease which is characterized by decreases in cognitive functions and abilities of daily life activities, behavioral changes and psychiatric symptoms. The prevalence of AD, causing significant decrease in patient s life quality and eventually to their death, is increasing gradually. In this review risk factors, diagnosis, clinical symptoms, physiopathology and treatment of AD, which becomes an important health problem for both Turkey and whole world, are summarized and recent investigations for new drug development related with this disease are reviewed. Key words: Alzheimer s disease, clinical symptoms, risk factors, physiopathology, treatment. Taným Alzheimer hastalýðý (AH); merkezi sinir sisteminin (MSS) çeþitli kýsýmlarýnda nöron ve sinaps kayýplarý nedeni ile ortaya çýkan; biliþsel iþlevlerde azalma, öz bakým yetersizlikleri, çeþitli nöropsikiyatrik ve davranýþsal bozukluklar ile karakterize progresif nörodejeneratif bir hastalýktýr (1,2). Risk faktörleri Alzheimer hastalýðýnýn oluþumunda yaþlanmanýn önemli bir risk faktörü olduðu ve 65 yaþ sonrasýnda hastalýðýn görülme sýklýðýnýn her beþ yýlda bir iki katýna çýktýðý bildirilmiþtir (3-5). Alzheimer hastalýðýnýn geliþiminde bir diðer önemli etken genetik yatkýnlýktýr; Alzheimer lý birinci derece akrabalarý olan bireylerde hastalýk riskinin arttýðý gözlenmiþtir (4,6). Amiloid prekürsör protein (APP), presenilin 1 (PS1), presenilin 2 (PS2), apolipoprotein E (ApoE) AH ile iliþkili olduðu saptanmýþ olan baþlýca genlerdir. Amiloid prekürsör protein, PS1 ve PS2 genlerinde Yazýþma Adresi: Araþ. Gör. Dr. Ümide Demir Özkay Anadolu Üniversitesi, Eczacýlýk Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalý, 26470, Eskiþehir udemir@anadolu.edu.tr Müracaat tarihi: Kabul tarihi: meydana gelen ve tam penetrans gösteren mutasyonlarýn olgularýn % 5 ni oluþturan erken baþlangýçlý AH nýn oluþumuna neden olduðu, ApoE epsilon 4 (e4) alelinin ise AH riskini arttýðý bildirilmiþtir (4). Alzheimer hastalýðýnda 21. kromozomda yer alan APP ve 1. kromozomda yer alan PS2 genlerinin mutasyonlarý sonucunda, amiloid beta (Ab) peptid seviyelerinin arttýðý bildirilmiþtir (7). Ayrýca 14. kromozomda bulunan PS1 geninde meydana gelen mutasyonlarýn da AH nýn ortaya çýkmasýnda rol oynadýðý rapor edilmiþtir. Presenilin 1 geninde oluþan mutasyonlar, APP nin hatalý bölünmesine ve toksik Ab üretimine neden olmaktadýr. Diðer yandan, PS1 geni mutasyonu tau proteinlerinin hiperfosforilasyonlarýna neden olmakta ve nörofibril yumak (NFY) oluþumunu tetiklemektedir (8). Erken baþlangýçlý ailesel AH nýn yaklaþýk % 2-3 ünün APP geni mutasyonuna, % 20 sinin PS2 geni mutasyonuna ve % inin ise PS1 geni mutasyonuna baðlý olarak ortaya çýktýðý bildirilmiþtir (1,9).

2 36 Özkay, Alzheimer Hastalýðý. Geç baþlangýçlý AH nýn oluþumunda ise 19. kromozomda bulunan ApoE geninin rol oynadýðý rapor edilmiþtir (7). Söz konusu bu genin e2 alelinin AH riskini azalttýðý (koruyucu alel), e4 alelinin ise AH riskini arttýrdýðý bildirilmiþtir. ApoE e4 alelinin amiloid plak ve NFY oluþumuna neden olduðu gösterilmiþtir (10). ApoE geninde oluþan mutasyonlar geç baþlangýçlý AH nýn yaklaþýk % ni oluþturmaktadýr (9). Alzheimer hastalýðýnýn diðer olasý risk faktörleri arasýnda düþük eðitim seviyesi, Down sendromu, bilinç kaybýna neden olan kafa travmalarý, aterosklerotik karotid hastalýðý, miyokard infarktüsü öyküsü ve atriyal fibrilasyon bulunmaktadýr. Ýleri anne yaþýnýn, alkol kullanýmýnýn ve depresyon öyküsünün AH için risk faktörü olabileceðini ileri süren çalýþmalar da yer almaktadýr (1,11). Akdeniz diyeti (sebze, meyve, balýk gibi) ile beslenmenin, eksersiz yapmanýn ve biliþsel aktivitenin AH riskini azalttýðý ve söz konusu faktörlerin denetlenmesinin AH oluþumunu önlemekte etkin olabilecekleri ileri sürülmüþtür (12). Alzheimer hastalýðýnýn tanýsý Alzheimer hastalýðýnýn klinik tanýsý için yayýnlanan ve yaygýn biçimde kullanýlan iki taný ölçütü bulunmaktadýr. Bunlardan birisi, Ulusal Nörolojik ve Ýletiþim Hastalýklarý Enstitüsü ve Ýnme-Alzheimer Hastalýðý ve Ýliþkili Hastalýklar Derneði (NINCDS- ADRDA) tarafýndan geliþtirilen taný ölçütü, diðeri ise Tanýsal ve Sayýmsal El Kitabý (DSM) ölçütüdür. Bu ölçütlerden yararlanýlarak hastada öðrenme ve bellek bozukluðunun olup olmadýðý, afazi, apraksi, agnozi, yönetsel iþlevlerde (planlama, organize etme, sýralama, soyutlama gibi) bozukluðun görülüp görülmediði ve MSS ile iliþkili baþka bir patoloji bulunup bulunmadýðý gibi deðerlendirmeler yapýlmakta ve AH tanýsý konulabilmektedir (13). Baþka olasý nedenleri dýþlayabilmek ve Alzheimer tipi demansý diðer beyin patolojilerinden ayýrabilmek amacýyla bilgisayarlý tomografi (BT), manyetik rezonans (MR) görüntüleme, pozitron emisyon tomografi (PET) ya da tek foton emisyon tomografi (SPECT) gibi çeþitli görüntüleme yöntemlerinden yararlanýlmaktadýr (13). Biliþsel deðiþikliklerin kaynaðýný araþtýrmada yardýmcý nöropsikolojik testler, olasý mutasyonlar için genetik testler ve biyo-iþaretleyicilerle yapýlan çalýþmalar teþhise yönelik diðer yaklaþýmlar arasýnda yer almaktadýr (13). Bununla beraber, AH nýn kesin tanýsý, ilerleyici demans bulgularý olan hastalarda yapýlan biyopsi ya da otopsi sonucunda AH na özgü patolojik bulgularýn saptanmasý ile konulabilmektedir. Klinik ölçütler ve laboratuar teknikleri ancak olasý AH nýn tanýsýnýn konulmasýna yardýmcý olmaktadýrlar (14). Her ne kadar AH kesin tanýsý patolojik inceleme ile konulsa da klinik ölçütlerin kullanýmý ile konulan olasý AH tanýsý patolojik tanýlarla %80-90 korelasyon göstermektedir (15). Alzheimer hastalýðýnýn klinik belirtileri Alzheimer hastalýðýnýn erken dönemdeki baþlýca klinik belirtisi bellek bozukluðudur. Hastalýk ilerledikçe dikkat ve yürütücü iþlevler, düþünce ve davranýþ, lisan, apraksi ve görsel-uzamsal iþlevler gibi diðer kognitif alanlarla ilgili iþlev bozukluklarý da klinik tabloya eklenmektedir (1,14,16). Belirtilerin ortaya çýkma sürelerinin hastalar arasýnda önemli ölçüde deðiþkenlik gösterdiði bildirilmiþtir. AH na ait belirtilerin klinik seyrine iliþkin 7 evre tanýmlanmýþtýr: Evre 1: Hasta biliþsel zayýflýk semptomlarý göstermeye baþlamýþtýr. Baþlangýç evresi olan bu evrede MSS de çeþitli patolojik süreçlerin geliþmekte olduðu bilinmektedir. Evre 2: (Çok hafif biliþsel zayýflýk) Hastalar cüzdan, anahtar, gözlük gibi genel objelerin yerlerini unutmaya baþlamaktadýrlar ancak iletiþim becerileri henüz bozulmamýþtýr. Evre 3: (Hafif biliþsel zayýflýk) Hastalar konuþma sýrasýnda kelime seçimlerinde ve tanýdýklarýnýn isimlerini hatýrlamakta zorlanmakta, sýklýkla eþyalarýný kaybetmektedirler. Bu evredeki hastalarýn plan yapma ve organizasyon becerileri azalmýþtýr. Evre 4: (Orta biliþsel zayýflýk) Hastalarda kýsa dönem bellekte önemli kayýplar gözlenmektedir. Kiþisel geçmiþ ile ilgili bellek zayýflýklarý söz konusudur. Hastalar sosyal konularda içlerine kapanýktýrlar. Evre 5: (Orta-þiddetli biliþsel zayýflýk / Erken dönem demans) Hastalar yer ve zaman kavramlarý ile iliþkili olarak zihinsel karýþýklýk yaþamaktadýrlar. Adresleri, telefon numaralarý, mezun olduklarý okullarýn isimleri gibi önemli detaylarý hatýrlamakta güçlük çekmektedirler. Diþ fýrçasý gibi nesneleri tanýmada zorlanmaktadýrlar (agnozi). Sonradan öðrenilen ve motor beceri gerektiren hareketleri uygulama becerileri bozulmaktadýr (apraksi). Bu evredeki hastalar banyo yapma, giyinme, tuvalete gitme, beslenme gibi günlük aktiviteler için yardýma ihtiyaç duymaktadýrlar. Evre 6: (Þiddetli biliþsel zayýflýk / Orta dönem demans)

3 Özkay, Alzheimer Hastalýðý. 37 Spontan konuþmada, kelime bulmada zorluklar ve konuþma becerilerinde kayýplar gözlenmektedir (afazi). Ýdrar ve dýþký tutmada zorluk yaþayan hastalar günlük aktiviteler için daha fazla yardýma ihtiyaç duymaktadýrlar. Evre 7: (Çok þiddetli biliþsel zayýflýk / Geç dönem demans) Hastalarýn konuþma yetenekleri azalmýþ ya da kaybolmuþtur, yutmada zorluk yaþamaktadýrlar. Bu evredeki hastalar 24 saat bakýma ihtiyaç duymaktadýrlar. Hastalýðýn progresif doðasý nedeniyle evreler ilerledikçe hastalarýn bellek kayýplarý artmakta, sosyal iþlevlerinin azalmakta ve motor becerileri zayýflamaktadýr. Daha ileri evrelerde, hastalar günlük aktiviteleri için bakýma gereksinim duymaktadýrlar (16). Alzheimer hastalýðý teþhisi konulan hastalarýn çoðunluðunda biliþsel zayýflýða belirgin davranýþ deðiþikliklerinin ve psikiyatrik belirtilerin eþlik ettiði bildirilmiþtir. Depresyon, anksiyete, apati, yalnýz kalma fobisi, amaçsýz dolaþmalar, ajitasyon, saldýrganlýk, varsanýlar, sanrýlar ve uyku düzensizlikleri söz konusu davranýþ deðiþikliklerinin ve psikiyatrik belirtilerin arasýnda yer almaktadýr. Hastalarýn büyük çoðunluðunda bradikinezi ve rijidite gibi ekstrapiramidal belirtilere rastlandýðý, az bir kýsmýnda ise miyoklonus ve nöbetler meydana geldiði bildirilmiþtir (1,16). Alzheimer hastalýðýnýn fizyopatolojisi Alzheimer hastalýðýnýn makroskobik patolojik bulgularýnýn beyinde atrofi, giruslarda daralma, sulkuslarda ve ventrikülerde geniþleme olduðu bildirilmiþtir (17). Nöron içerisinde birikim gösteren NFY lar, ekstraselüler birikim gösteren amiloid plaklar ve nöron kayýplarý da hastalýðýn temel mikroskobik deðiþiklikleri olarak kabul edilmektedir (18). Alzheimer hastalýðýnda NFY patolojisinin beyinde klinik belirtilere paralel bir ilerleme gösterdiði, amiloid plaklarýn ise klinik belirtiler ile direkt olarak iliþkili olmadýðý rapor edilmiþtir (19). Nörofibril yumaklar mikrotübül baðlantýlý protein olan taunun hiperfosforillenmiþ þeklini içeren, hücre gövdelerinde ve dendritlerde biriken çift sarmal iplikçik yýðýnlarýndan oluþmaktadýr (20). Taunun hiperfosforilasyonunun, fosforilasyonu düzenleyen çeþitli kinazlarýn ve fosfatazlarýn aktiviteleri arasýndaki dengesizlik sonucu gerçekleþebileceði ileri sürülmüþtür (21). Hiperfosforile olan tau proteininin mikrotübüllerle etkileþiminin azalacaðý ve hücre iþlevlerinde bozukluk meydana gelebileceði bildirilmiþtir (22). Alzheimer hastalýðýnda senil plaklarda APP den türeyen Ab nýn ekstraselüler birikimi söz konusudur (20). Amiloid prekürsör protein iki yol ile metabolize olmaktadýr. Bunlardan ilki olan non-amiloidojenik yol APP yi parçalayan alfa sekretaz ve gama sekretaz enzimlerinin yer aldýðý, oluþan ürünlerin toksik olmadýðý metabolik yolaktýr. Amiloidojenik yolda ise beta sekretaz ve gama sekretaz enzimleri aracýlýðýyla Ab1-40 ve Ab1-42 meydana gelmektedir (23,24). Ab nýn yaklaþýk olarak %90 ý Ab1-40 dýr. Ancak amiloid birikiminin ana bileþeni Ab1-42 dýr. (25). Hücresel kompartmanlarda biriken nörotoksik Ab mitokondriyal ve sinaptik hasara ve tau proteinin hiperfosforilasyonuna yol açarak hücresel fonksiyonlara zarar vermektedir (22,26). Alzheimer hastalýðýnda bazý nöromediyatörlerin ve özellikle normal fizyolojik koþullarda dikkati arttýran ve öðrenmeye yardým eden asetilkolinin (ACh) seviyelerinde deðiþiklikler meydana gelmektedir (27). Diðer nöromediyatörlerin düzeylerinde gözlenen farklýlýðýn ACh düzeyindeki deðiþikliðe göre daha az olduðu bildirilmiþtir (28). Alzheimer hastalýðýnda ACh sentezinde meydana gelen düþüþün kolinasetiltransferaz (CAT) enziminin miktar ve iþlevlerinin ve kolin geri alýmýnýn azalmasýna, kolinerjik nöron ve aksonlarda oluþan hasarlara, korteks ve hipokampusa projekte olan kolinerjik nöronlarda meydana gelen kayýplara baðlý olduðu rapor edilmiþtir. Ayrýca AH nda öðrenme ve bellek üzerine etkileri bilinen nikotinik reseptörlerde ve presinaptik M2 muskarinik reseptörlerde kayýplarýn gözlendiði, postsinaptik M1 muskarinik reseptörlerin yoðunluðunun ise deðiþmediði bildirilmiþtir (27). Alzheimer hastalýðýnda meydana gelen kolinerjik kaybýn, hastalarda gözlenen depresyon, ajitasyon, anksiyete, psikoz gibi çeþitli davranýþsal ve psikiyatrik belirtilerle de iliþkili olduðu rapor edilmiþtir (29). Söz konusu belirtilerin ortaya çýkmasýnda kolinerjik disfonksiyonun yaný sýra serotonerjik ve dopaminerjik nörotransmisyonda meydana gelen düzensizliklerin ve nöron kayýplarýnýn da etkili olduðu düþünülmektedir (29,30). Alzheimer hastalýðýnýn fizyopatolojisini açýklamak üzere yapýlan bazý çalýþmalarda glutaminerjik sistemin kronik olarak uyarýlmasý sonucunda artan intraselüler kalsiyum (Ca +2 ) konsantrasyonunun, nöronal eksitotoksisiye ve buna baðlý olarak nöronal disfonksiyona ve hücre ölümüne neden olduðu bildirilmiþtir (31). Alzheimer hastalýðýnda beyinde Ca +2 konsantrasyonu artýþýnýn bu iyonla aktive edilen

4 38 Özkay, Alzheimer Hastalýðý. nötral proteinazlarýn (kalpainler) aktivasyonunu artýrdýðý, amiloid plak ve NFY oluþumuna neden olduðu rapor edilmiþtir (9). Diðer yandan, AH nda nörotoksik Ab nýn Ca +2 homeostazýný bozduðu ileri sürülmektedir (32). Alzheimer hastalýðýnýn etiyopatogenezi ile iliþkili hipotezlerden biri de oksidatif stres hipotezidir. Alzheimer hastalýðýnda oksidatif hasarýn arttýðý ve bu artýþýn hastalýkta ortaya çýkan nöronal dejenerasyona ve ölüme neden olabileceði ileri sürülmüþtür. Alzheimer hastalýðýnýn etiyopatogenezinde oksidatif stresin katkýsýný gösteren bulgular arasýnda Alzheimer hastalarýnýn beyinlerinde serbest radikal oluþumunu uyaran demir, alüminyum ve civanýn konsantrasyonlarýnýn artmasýnýn, lipid peroksidasyonunun, protein ve DNA oksidasyonunun artmasýnýn, enerji metabolizmasýnýn bozulmasýnýn ve sitokrom oksidaz C miktarlarýnýn azalmasýnýn, NFY larda ve amiloid plaklarda ileri glikozilasyon son ürünlerine, peroksinitrite, hemoksijenaz-i e ve süperoksit dismutaz-i e rastlanmasýnýn yer aldýðý bildirilmiþtir (33,34). Alzheimer hastalýðýna yönelik olarak yapýlan bazý çalýþmalar sonucunda arjinin-no yolaðýnýn AH nýn patogenezi ile iliþkili olduðu (35), hastalýk sürecinde artan nitrik oksid (NO) düzeyinin beyin homeostazýný bozduðu, beyin lezyonlarýna ve patolojilerine neden olduðu bildirilmiþtir (36). Nitrik oksidin aþýrý üretiminin NMDA reseptörleri aracýlý nörotoksisitede rol oynayabileceði ileri sürülmüþtür (37). Yapýlan çalýþmalar sonucunda NO in amiloid plak ve NFY oluþum süreçlerinde yer aldýðý, nörotoksik Ab larýn da NO üremini arttýrdýklarý bildirilmiþtir. Nitrik oksidin aþýrý üretimi sonucunda oluþan reaktif oksijen türlerinin çeþitli nörotoksik mekanizmalarý aktive ettiði ve bu mekanizmalarýn Alzheimer hastalarýnda nöron ve bellek kayýplarýna neden olabileceði bildirilmiþtir (38). Yukarýda belirtilen hipotezlerin yaný sýra nörotrofik faktörlerin dengesiz daðýlýmýnýn, inflamatuvar süreçlerin, enerji metabolizmasý bozukluðunun, mitokondriyal hasarýn, viral hastalýklarýn ve alüminyum gibi elementlerin neden olabileceði nörotoksisitenin de AH nýn etiyopatalojisi ile iliþkili olabileceðini ileri süren çalýþmalar bulunmaktadýr (33,39). Alzheimer hastalýðýnýn tedavisi Günümüzde uygulanan tedavi stratejileri ile AH ný radikal olarak tedavi etmek henüz olasý deðildir. Diðer yandan, klinik uygulamalarda hastanýn biliþsel fonksiyonlarýný görece iyileþtirmek, emosyonel ve psikotik deðiþimleri kontrol altýna almak ve hastanýn yaþam kalitesini artýrmak üzere bazý palyatif tedavi yöntemleri uygulanmaktadýr (2,40). Günümüzde AH na iliþkin biliþsel iþlev bozukluðunun tedavisi için kullanýlan ilaçlar iki temel mekanizma ile etki göstermektedirler. Bu ilaçlar ya Alzheimer hastalarýnýn beyinlerinde zayýflamýþ olan kolinerjik nörotransmisyonu güçlendirmekte ya da artmýþ olan glutaminerjik nörotransmisyonu zayýflatmaktadýrlar (2,41). Alzheimer hastalýðýnýn tedavisinde sýklýkla kullanýlan ilaçlar olan asetilkolinesteraz inhibitörleri, kolinerjik sinapslardaki ACh miktarlarýný yükselterek kolinerjik nörotransmisyonu güçlendiren ilaçlardýr (2,16). Takrin, donepezil, rivastigmin ve galantamin AH nýn tedavisinde kullanýlmak üzere geliþtirilmiþ ve Amerikan Gýda ve Ýlaç Dairesi (FDA) tarafýndan onaylanmýþ kolinesteraz inhibitörleridir (41). Galantaminin ayný zamanda allosterik nikotinik reseptör modülatörü olduðu da gösterilmiþtir (42). Bu ilaçlardan takrinin hepatotoksik etki potansiyeli klinik kullanýmýný kýsýtlamaktadýr (13). Alzheimer hastalýðýnda glutaminerjik sistemin kronik olarak uyarýlmasýnýn ve intraselüler Ca +2 konsantrasyonun artýþýnýn nöronal eksitotoksisiteye, nöron kaybýna ve buna baðlý olarak nöronal disfonksiyona neden olduðu bildirilmiþtir (2). Alzheimer hastalýðýnda ortaya çýkan aþýrý glutamerjik etkinliðin azaltýlmasý amacý ile geliþtirilen ve FDA tarafýndan onaylanan yarýþmasýz (nonkompetitif) NMDA reseptör antagonisti memantin AH nýn tedavisinde kullanýlmaktadýr (2,13). Alzheimer hastalarýnda bellek kaybýný azaltmak üzere uygulanan tedavinin yaný sýra bu hastalarda görülen davranýþ deðiþikliklerinin ve psikiyatrik belirtilerin de kontrol altýna alýnmasý gerekmektedir. Bu amaçla oksazepam, lorazepam, buspiron gibi anksiyolitik, fluoksetin, sertralin, paroksetin gibi antidepresan, risperidon, haloperidol, olanzapin, ketiapin gibi antipsikotik, trazodon, zolpidem, temazepam gibi sedatif/hipnotik ilaçlardan yararlanýlmaktadýr (13). Yeni ilaç araþtýrmalarý Nöromediyatör sistemlerine yönelik araþtýrmalar Alzheimer hastalýðýnýn tedavisinde kullanýlan asetilkolinesteraz inhibitörü ilaçlarýn geliþtirilmesinden sonra, kolinerjik nörotransmisyonu artýrmak üzere kolinerjik reseptörler üzerine etki gösterebilecek ajanlar üzerinde çalýþýlmalar yapýlmýþtýr. M1 muskarinik reseptör agonistlerinin non-

5 Özkay, Alzheimer Hastalýðý. 39 amiloidojenik APP oluþumunda artýþa neden olduðu, tau proteininin fosforilasyonunu azalttýðý ve biliþsel fonksiyon üzerinde olumlu etkiye neden olduðu gösterilmiþtir (27). Diðer yandan M2 muskarinik reseptör antagonistlerinin, nikotinik reseptör agonistlerinin ve nikotinik reseptörlerin allosterik modülatörlerinin de hastalýðýn tedavisindeki etkinlikleri araþtýrýlmaktadýr (27,43,44). Lesitin, fosfatidilserin, sitidin difosfat kolin, kolin alfoskerat gibi kolinerjik prekürsörler ile yapýlan araþtýrmalar ise klinik deneme aþamasýndadýr (45-47). Son yýllarda kolinerjik ve glutaminerjik mekanizmalar üzerinden etki gösteren ajanlarýn yaný sýra, beyinde diðer nöromediyatör sistemleri etkileyerek AH na ait belirtileri düzeltebilecek olasý etken maddelerin araþtýrmasýna iliþkin çalýþmalarýn sayýsý artmýþtýr. D2 dopaminerjik reseptörlerin hipokampusta ACh salýverilmesinin düzenlenmesine katkýda bulunmasýndan hareketle, dopaminerjik sistemle iliþkili ajanlarýn AH üzerine olasý etkileri araþtýrýlmýþtýr. Sýçanlar ile yapýlan bir çalýþmada, ventral hipokampusa yapýlan kuinpirol (D2 dopaminerjik reseptör agonisti) enjeksiyonunun kolinerjik muskarinik reseptör antagonisti skopolaminin ile oluþturulan bellek bozukluðunu düzelttiði saptanmýþtýr (48). Alzheimer hastalarý ile yapýlan klinik bir çalýþmada ise, monoaminoksidaz (MAO) enzimi inhibitörü selejilinin donepezilin biliþsel bozukluklar üzerindeki olumlu etkisini potansiyelize ettiði gösterilmiþtir (49). Serotonin 5-HT4 reseptör agonistlerinin nonamiloidojenik yolaðý stimüle ederek nörotoksik Ab oluþumunu azalttýklarý, AH nda bozulmuþ olan öðrenme ve bellek süreçleri üzerine olumlu etkiler gösterdikleri bildirilmiþtir. Bu bulgulara dayanarak, 5-HT4 reseptör agonistlerinin AH nýn tedavisindeki olasý etkinlikleri incelenmiþtir. Söz konusu reseptörlerin parsiyel agonistleri olan SL ve PRX kodlu maddelerin anti-alzheimer etkinliði ile ilgili araþtýrmalar faz II klinik deneme aþamasýndadýr (50). Klinik çalýþmalarý devam eden bir diðer serotonin reseptör alt tipi de 5-HT6 reseptörleridir. Yapýlan mikrodiyaliz çalýþmalarý sonucunda, 5-HT6 reseptör antagonistlerinin beyinde ACh, norepinefrin ve dopamin seviyelerini arttýrdýklarý, bu sebeple AH da meydana gelen bellek kayýplarý ve bu hastalýða eþlik edebilen davranýþ deðiþiklikleri ve psikiyatrik belirtiler üzerine etkili olabilecekleri rapor edilmiþtir (51). Beyinde serebral korteks ve hipokampus gibi biliþsel iþlevler ile önemli merkezlerde yaygýn þekilde bulunan H3 histaminerjik reseptörlerin selektif antagonistlerinin beyinde öðrenme süreçlerinde etkinliði olan nörotransmitterlerin miktarlarýný artýrdýðý gösterilmiþtir (52). H3 reseptörleri selektif olan antagonize eden çeþitli ajanlarýn AH na ait biliþsel bozukluklarý semptomatik olarak tedavi edebileceði ileri sürülmüþtür (53). Patolojilerin önlenmesi ve/veya yavaþlatýlmasýna yönelik araþtýrmalar Alzheimer hastalýðýnda meydana gelen bellek bozukluðunun düzeltilmesi amacýyla yapýlan çalýþmalar arasýnda hastalarýn beyinlerinde oluþan patolojilerin önlenmesi ve/veya yavaþlatýlmasýna yönelik araþtýrmalar da yer almaktadýr. Ab peptid içeren aþýlarýn AH nda beyinde oluþan amiloid plaklarý azaltmakta ve hastalarda meydana gelen bellek bozukluðunu düzeltmekte etkin olduklarý bildirilmiþtir. Yapýlan klinik denemeler sonucunda, Ab1-42 ile yapýlan aktif baðýþýklýðýn hastalarýn % 6 sýnda akut meningoensefalit e neden olduðu saptanmýþtýr. Günümüzde bu bilgi ýþýðýnda daha güvenli aktif ve pasif baðýþýklýk saðlamak üzere yapýlan preklinik ve klinik çalýþmalar sürdürülmektedir (54,55). Beyinde nörotoksik Ab oluþumunu azaltabilmek amacýyla yapýlan çalýþmalarda, alfa sekretazlarýn aktivasyonunun, beta ve/veya gama sekretazlarýn ise inhibisyonunun amiloid plak oluþumunu azaltmakta etkin olduklarý saptanmýþ ve söz konusu sekretazlarýn aktivitelerinin düzenlenebilmesi durumunda bu patolojilere baðlý olarak geliþen bellek kaybýnýn düzelebileceði ileri sürülmüþtür (56,57). Yaþlanmaya baðlý olarak beyinde yüksek oranlarda biriken alüminyum, çinko, bakýr ve demir gibi metallerin oksidatif hasara, Ab agregasyonuna ve NFY oluþumuna neden olabilecekleri bildirilmiþtir (57,58). Alzheimer hastalýðýna neden olabilen söz konusu bu metal iyonlarýnýn beyinden uzaklaþtýrýlmalarýný saðlayan metal þelatörleri ile yapýlan çalýþmalar sonucunda, metal þelatörlerinin beyinde oluþan patolojilerde çözülme meydana getirdikleri bildirilmiþtir. Dezferroksamin, kliokinol gibi metal þelatörleri ile yapýlan çalýþmalar klinik deneme aþamasýndadýrlar (57). Alzheimer hastalýðýnda meydana gelen patolojilerin önlemesinde kök hücrelerin de etkin olabilecekleri rapor edilmiþtir. Kök hücre içeren diþ pulpa hücreleri ile yapýlan in vitro çalýþma sonucunda, söz konusu hücrelerin sinir büyüme faktörü, beyin kaynaklý nörotrofik faktör ve glial hücre kaynaklý nörotrofik

6 40 Özkay, Alzheimer Hastalýðý. faktör gibi nörotrofik faktörlerin üretimini arttýrdýklarý, nöroprotektif etki gösterdikleri ve dolayýsýyla AH nýn tedavisinde etkili olabilecekleri öne sürülmüþtür (59). Bunlarýn yaný sýra, AH nda ortaya çýkan patolojileri önlemek amacýyla toksik Ab ve hiperfosforillenmiþ tau birikimini azaltan, kinaz/fosfataz aktivitesini düzenleyen ve mikrotübülleri stabilize eden ajanlarýn etkinlikleri araþtýrýlmaktadýr (57). Diðer araþtýrmalar Günümüzde klinikte farklý amaçlar ile kullanýlan çeþitli ilaçlarýn AH ný önleme potansiyelleri üzerine çalýþmalar yapýlmaktadýr. Diklofenak, ibuprofen, flurbiprofen, indometazin, piroksikam gibi nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar bu kapsamda araþtýrýlan ilaçlardýr. Bunun yaný sýra AH için risk oluþturan hipertansiyon, hiperinsülinemi, hiperkolesterolemi ve östrojen eksikliði gibi durumlarýn tedavilerinde kullanýlarak bu hastalýklarý kontrol altýna alan çeþitli ilaçlarýn AH na karþý etkinlikleri de araþtýrýlmaktadýr (12,60). Sarýmsak ekstresi, Ginkgo biloba ekstresi, yeþil çay, resveratrol, E vitamini, C vitamini, kurkumin, folik asid, melatonin, huperzin A ise hastalýðýn ortaya çýkmasýný önleyici etkileri araþtýrýlan diðer ajanlar arasýnda yer almaktadýrlar (12,61). Kaynaklar 1. Gilman S. Alzheimers disease. 1997;40(2): Lleó A, Greenberg SM, Growdon JH. Current pharmacotherapy for Alzheimer's disease. Annu Rev Med 2006;57: Gao S, Hendrie HC, Hall KS, Hui S. The relationships between age, sex, and the incidence of dementia and Alzheimer disease. Arch Gen Psychiatry 1998;55(9): Wang XP, Ding HL. Alzheimer's disease: epidemiology, genetics, and beyond. Neurosci Bull 2008;24(2): Hattori H. Elderly depression and depressive state with Alzheimer's disease. Nippon Rinsho 2009;67(4): Williamson J, Goldman J, Marder KS. Genetic aspects of Alzheimer disease. Neurologist 2009;15(2): Ertekin-Taner N. Genetics of Alzheimer's disease: a centennial review. Neurol Clin 2007;25(3): Maccioni RB, Muñoz JP, Barbeito L. The molecular bases of Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders. Arch Med Res 2001;32(5): Edelberg HK, Wei JY. The biology of alzheimer s disease. Mech Ageing Dev 1996;91(2): Kok E, Haikonen S, Luoto T, Huhtala H, Goebeler S, Haapasalo H, Karhunen PJ. Apolipoprotein E-dependent accumulation of Alzheimer disease-related lesions begins in middle age. Ann Neurol 2009;65(6): Topçuoðlu ES, Selekler K. Alzheimer disease. Turkish J Geriatr 1998;1(2): Szekely CA, Breitner JC, Zandi PP. Prevention of Alzheimer's disease. Int Rev Psychiatry 2007;19(6): Kelley BJ, Petersen RC. Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Neurol Clin 2007;25(3): Samanta MK, Wilson B, Santhi K, Kumar KP, Suresh B. Alzheimer disease and its management: a review. Am J Ther 2006;13(6): Klatka LA, Schiffer RB, Powers JM, Kazee AM. Incorrect diagnosis of Alzheimer's disease. A clinicopathologic study. Arch Neurol 1996;53(1): Friedlander AH, Norman DC, Mahler ME, Norman KM, Yagiela JA. Alzheimer's disease: psychopathology, medical management and dental implications. J Am Dent Assoc 2006;137(9): Baysal AÝ, Yeþilbudak Z. Alzheimer Hastalýðý nýn Klinik Bulgularý. Türkiye Klinikleri Nöroloji Dergisi 2003;1(1): Lopes JP, Oliveira CR, Agostinho P. Cell cycle reentry in Alzheimer's disease: a major neuropathological characteristic? Curr Alzheimer Res 2009;6(3): Duyckaerts C, Panchal M, Delatour B, Potier MC. Morphologic and molecular neuropathology of Alzheimer's disease. Ann Pharm Fr. 2009;67(2): Octave JN, Pierrot N. Alzheimer's disease: cellular and molecular aspects. Bull Acad Natl Med 2008;192(2): Chung SH. Aberrant phosphorylation in the pathogenesis of Alzheimer's disease. BMB Rep 2009;42(8): Mohandas E, Rajmohan V, Raghunath B. Neurobiology of Alzheimer's disease. Indian J Psychiatry 2009;51(1): Hooper NM. Roles of proteolysis and lipid rafts in the processing of the amyloid precursor protein and prion protein. Biochem Soc Trans 2005;33(Pt 2): Kolev MV, Ruseva MM, Harris CL, Morgan BP, Donev RM. Implication of complement system and its regulators in Alzheimer's disease. Curr Neuropharmacol 2009;7(1): Silvestrelli G, Lanari A, Parnetti L, Tomassoni D, Amenta F. Treatment of Alzheimer s disease: From pharmacology to a better understanding of disease pathophsiology. Mech Ageing Dev 2006;127(2): Reddy PH, Beal MF. Amyloid beta, mitochondrial dysfunction and synaptic damage: implications for

7 Özkay, Alzheimer Hastalýðý. 41 cognitive decline in aging and Alzheimer's disease. Trends Mol Med 2008;14(2): Fisher A. Cholinergic treatments with emphasis on m1 muscarinic agonists as potential disease-modifying agents for Alzheimer's disease. Neurotherapeutics 2008;5(3): Mattson MP. Pathways towards and away from Alzheimer's disease. Nature 2004;430(7000): Grossberg GT. The ABC of Alzheimer's disease: behavioral symptoms and their treatment. Int Psychogeriatr. 2002;14 (Suppl 1): Tanaka Y, Meguro K, Yamaguchi S, Ishii H, Watanuki S, Funaki Y, et al. Decreased striatal D2 receptor density associated with severe behavioral abnormality in Alzheimer's disease. Ann Nucl Med 2003;17(7): Hynd MR, Scott HL, Dodd PR. Glutamate-mediated excitotoxicity and neurodegeneration in Alzheimer's disease. Neurochem Int 2004;45(5): Small DH. Network dysfunction in Alzheimer's disease: does synaptic scaling drive disease progression?. Trends Mol Med 2008;14(3): Markesbery WR. Oxidative stres hypothesis in AD. Free Radic Biol Med 1997;23(1): Reddy VP, Zhu X, Perry G, Smith MA. Oxidative stress in diabetes and Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis 2009;16(4): Vural H, Sirin B, Yilmaz N, Eren I, Delibas N. The role of arginine-nitric oxide pathway in patients with Alzheimer disease. Biol Trace Elem Res 2009;129(1-3): Aliyev A, Seyidova D, Rzayev N, Obrenovich ME, Lamb BT, Chen SG, et al. Is nitric oxide a key target in the pathogenesis of brain lesions during the development of Alzheimer's disease?. Neurol Res 2004;26(5): Snyder SH. Nitric oxide and neurons. Curr Opin Neurobiol 1992;2(3): Law A, Gauthier S, Quirion R. Say NO to Alzheimer's disease: the putative links between nitric oxide and dementia of the Alzheimer's type. Brain Res Rev 2001;35(1): Brion JP. The neurobiology of Alzheimer s disease. Acta Clin Belg 1996;51(2): Williams M. Progress in Alzheimer's disease drug discovery: an update. Curr Opin Investig Drugs 2009;10(1): Bassil N, Grossberg GT. Novel regimens and delivery systems in the pharmacological treatment of Alzheimer's disease. CNS Drugs 2009;23(4): Aronson S, Van Baelen B, Kavanagh S, Schwalen S. Optimal dosing of galantamine in patients with mild or moderate Alzheimer's disease: post Hoc analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Drugs Aging 2009;26(3): Faghih R, Gfesser GA, Gopalakrishnan M. Advances in the discovery of novel positive allosteric modulators of the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor. Recent Pat CNS Drug Discov 2007;2(2): Bitner RS, Nikkel AL, Markosyan S, Otte S, Puttfarcken P, Gopalakrishnan M. Selective alpha7 nicotinic acetylcholine receptor activation regulates glycogen synthase kinase3beta and decreases tau phosphorylation in vivo. Brain Res 2009;1265: Amenta F, Parnetti L, Gallai V, Wallin A. Treatment of cognitive dysfunction associated with Alzheimer's disease with cholinergic precursors. Ineffective treatments or inappropriate approaches?. Mech Ageing Dev 2001;122(16): Higgins JP, Flicker L. Lecithin for dementia and cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev 2003;(3):CD Secades JJ, Lorenzo JL. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2006 update. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006;28(Suppl B): Fujishiro H, Umegaki H, Suzuki Y, Oohara-Kurotani S, Yamaguchi Y, Iguchi A. Dopamine D2 receptor plays a role in memory function: implications of dopamine acetylcholine interaction in the ventral hippocampus. Psychopharmacology(Berlin) 2005;182(2): Tsunekawa H, Noda Y, Mouri A, Yoneda F, Nabeshima T. Synergistic effects of selegiline and donepezil on cognitive impairment induced by amyloid beta (25-35). Behav Brain Res 2008;190(2): Russo O, Cachard-Chastel M, Rivière C, Giner M, Soulier JL, Berthouze M, et al. Design, synthesis, and biological evaluation of new 5-HT4 receptor agonists: application as amyloid cascade modulators and potential therapeutic utility in Alzheimer's disease. J Med Chem 2009;52(8): Hirano K, Piers TM, Searle KL, Miller ND, Rutter AR, Chapman PF. Procognitive 5-HT6 antagonists in the rat forced swimming test: potential therapeutic utility in mood disorders associated with Alzheimer's disease. Life Sci 2009;84(15-16): Fox GB, Esbenshade TA, Pan JB, Radek RJ, Krueger KM, Yao BB, et al. Pharmacological properties of ABT-239 [4-(2-{2-[(2R)-2-Methylpyrrolidinyl]ethyl}- benzofuran-5-yl)benzonitrile]: II. Neurophysiological characterization and broad preclinical efficacy in cognition and schizophrenia of a potent and selective histamine H3 receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther 2005;313(1): Medhurst AD, Atkins AR, Beresford IJ, Brackenborough K, Briggs MA, Calver AR, et al. GSK189254, a novel H3 receptor antagonist that binds to histamine H3 receptors in Alzheimer's disease brain and improves cognitive performance in preclinical models. J Pharmacol Exp Ther 2007;321(3):

8 42 Özkay, Alzheimer Hastalýðý. 54.Dodel R, Bacher M. Innovative treatment approaches for Alzheimer's disease. Immunotherapy Nervenarzt 2008;79(Suppl 3): Matsuda J, Kaminaka K, Nozaki C. Amyloid beta peptides with an additional cysteine residue can enhance immunogenicity and reduce the amyloid beta burden in an Alzheimer's disease mouse model. Biochem Biophys Res Commun 2009;382(1): Fu H, Li W, Luo J, Lee NT, Li M, Tsim KW, et al. Promising anti-alzheimer's dimer bis(7)-tacrine reduces beta-amyloid generation by directly inhibiting BACE-1 activity. Biochem Biophys Res Commun 2008;366(3): Biran Y, Masters CL, Barnham KJ, Bush AI, Adlard PA. Pharmacotherapeutic targets in Alzheimer's disease. J Cell Mol Med 2009;13(1): Adlard PA, Bush AI. Metals and Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis 2006;10(2-3): Apel C, Forlenza OV, de Paula VJ, Talib LL, Denecke B, Eduardo CP, Gattaz WF. The neuroprotective effect of dental pulp cells in models of Alzheimer's and Parkinson's disease. J Neural Transm 2009;116(1): Kovacs T. Therapy of Alzheimer disease. Neuropsychopharmacol Hung 2009;11(1): Frank B, Gupta S. A review of antioxidants and Alzheimer's disease. Ann Clin Psychiatry 2005;17(4):