ESA KULLANIMI VE KARŞILAŞILAN SORUNLAR. Dr. Yasemin Erten Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

Transkript

1 ESA KULLANIMI VE KARŞILAŞILAN SORUNLAR Dr. Yasemin Erten Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

2 Anemi Kronik böbrek hastalığının bir komplikasyonudur Bright R: Cases and observations: Illustrative of renal disease accompanied by the secretion of albuminous urine. Guys Hosp Rep 1: 338, 1836

3 TND Verileri (2016) ANEMİ Kadınlarda < 12 g/dl Erkeklerde < 13 g /dl WHO 1968 / KDIQO 2012 EVRE 5 KBH da >% 90

4 Kronik Böbrek Yetmezliğinde (KBY) Aneminin Sonuçları Kardiyovasküler morbiditeyi (SVH, kalp yetmezliği) arttırır Yaşam kalitesini azaltır Bilişsel bozukluk yapar Genel mortaliteyi arttırır

5 62931 KBH hastası 4 yıllık izlem; anemik hastalarda mortalite riski anemik olmayanlara göre belirgin yüksek

6 KBH da anemi tedavisi 1980 li yılların sonlarına dek kan transfüzyonu ile yapılmaktaydı Dezavantajları Enfeksiyon bulaşı Demir birikimi Allerjik reaksiyon Tx Adaylarında allosensitizasyon riski

7 Eritropoezi uyaran ilaçlar(esa) anemi tedavisinde yerini alması Bert (1882),Viault (1890),Niescher (1890) Reissmann, Ruhenstroth- Bauer(1950) Hodgson ve Toha (1954) Jacobson Eugene Goldwasser (1957) Kuratowsha ve ark, Fisher ve Birdwell(1961) Katz ve ark (1968), Fried (1972) Miyake,Eugene Goldwasser (1977) Jacobs ve ark (1985), Lin ve ark (1985) Hipoksi eritrosit sayısı arasında direk ilişki EPO Hipoksi anemi ilişkisi EPO aktivitesinin idrarda ilk kez gösterilmesi EPO üretiminin böbrek orijinli olduğunun bildirilmesi EPO nun böbrekte yapıldığının konfirme edilmesi EPO nun karaciğerde de sentezlendiğinin bildirilmesi EPO nun ilk kez izolasyonu ve tanımlanması Rekombinant EPO nun geliştirilmesi ve klinikte kullanımı

8 Eritropoetinin renal anemide kullanılmasının onaylanması 1989

9

10 KBH DA ESA TEDAVİSİ Hastaların yaşam kalitesini arttırır (Bilişsel işlev, cinsel yaşam, fonksiyonel kapasite, egzersiz toleransı) SVH ni geriletir Delano BG. AJKD 1989 Nissenson AR.Semin Nephrol Zehnder C Nephron Pascual J, Clin Nephrol Benz RL AJKD 1999

11 Recombinant human erythropoietin is arguably the most successful therapeutic application of recombinant DNA technology to date H. Franklin Bunn, N Engl J Med 2009 It is one of the great contributions to science or medicine of the 20th century, comparable to the discovery of insulin. Donald Stainer 2010

12 HİPERTANSİYONU KOYACAKSIN RAINE AEG (1988) : rhuepo anemi tedavisinde önemli bir buluş, ancak kan viskozitesi ve vasküler direnç artışına; böylece hipertansiyona sebep olması kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi arttırabilir!!!!!! Bu nedenle riske sebep olmaksızın semptomları rahatlatacak optimum dozun belirlenmesine gereksinim var

13 Normal Hct (%42 ) N=618 Düşük Hct (%30) N=615 Ölüm 183 (30%) 150 (24%) Non-fatal MI 19 (3.1%) 14 (2.3%) Vasküler giriş trombozu 39% 29% Normal Hematocrit Study Kardiyak sorun bulunan hemodiyaliz hastalarında EPO tedavisi ile Normal Hct düzeyi (%42) ölüm riski ve ölümcül olmayan MI riskini 29.Ayda sonlandırıldı

14 CREATE: 603 Evre 3-4 KBH hastası (Epoetin Beta) Grup 1; Hb:13-15 g/dl, Grup 2: Hb: gdl hedef HB nin normal değerlere getirilmesinin KVO, SVH üzerine faydası yok, **Diyalize başlama Grup 1 de daha erken,* Yan etki: Hipertansif atak, başağrısı grup 1 de

15 CHOIR : 1432 KBH hastası (Epoetin Beta) Grup 1; Hb:13.5 g/dl, Grup 2: Hb:11.3 g/dl hedef Primer kompozit sonlanım: Ölüm, MI,KKY ve inme nedeniyle hospitalizasyon, SONUÇ: İki grupta yaşam kalitesinde artış benzer, primer sonlanım noktası Grup 1 de fazla YORUM: Hb; 13.5 g/dl kardiyovasküler riski arttırıyor

16 CHOIR Sekonder analiz; Yüksek Hb hedefi, ESA dozunun artmasına, böylece yüksek diyastolik KB ve komplikasyonlara yol açıyor. (yüksek diyastolik KB nın yan etkilerle ilgisi yok)

17 TREAT STUDY 4038 hasta Çok merkezli çift kör randomize *plasebo kontrollü çalışma Evre 2-4 diyabetik KBH hastaları Hedef Hb: 13 g/dl (Darbepoetin) Primer sonlanım: ölüm ve ölümcül olmayan kardiyovasküler hastalık Sonuç: darbepoetinin primer kompozit sonlanımı azaltıcı etkisi yok YORUM: Hb 13 g/dl olarak hedeflendiğinde inme riski artıyor

18

19 KDIGO 2012 SDBY bulunan hastalarda ESA Hb >10 g/dl iken başlanmamalı, Hb 13 g/dl üzerinde iken kullanılmamalı Hb hedefi >11.5 g/dl olmamalı

20 Kanser hastalarında ESA kullanımı ( FDA ONAYI: 1993) Kanser Hastalarında anemi sık Kullanım endikasyonu: Transfüzyon ihtiyacının ortadan kaldırması Kemoterapiye yanıtın arttırılması

21 Henke ve ark(lancet 2003) (NeoRecormon [Epoetin beta]) Randomize çift kör plasebo kontrollü çalışma 351 hasta / baş & boyun kanseri Radyoterapi uygulanıyor Hgb < 12 g/dl kadınlar Hgb < 13 g/dl erkekler Hedef Hb: kadınlarda 14 g/dl, erkeklerde 15 g/dl %82 hedef sağlanıyor Lokorejyonel progresyonsuz yaşam süresi plasebo grubuna göre belirgin düşük ( adjusted relative risk 1.62 %95 Cl ; p=0.0008, survival: 1.39 ( , p=0.02) ESA ile Hb nin yükseltilmesi anemiyi düzeltir, ancak kanser kontrolü yada yaşam süresi üzerine olumlu etkisi yok 21

22 Breast Cancer Erythropoietin Trial (BEST) (EPREX [Epoetin alfa]) Randomize çift kör plasebo kontrollü çalışma 939 metastatik meme kanseri hastası Hb < 13 g/dl iken tedavi başlanıyor Primer hedef 12 ayda yaşam süresine etkisini değerlendirmek Hedef Hb: g/dl 4. ayda sonlandırılıyor 22

23 BEST Trial 4.ayda Hastalık progresyonunda 2 kat artış EPREX 6% (28/469) Plasebo 3% (13/470) Erken mortalitede 2.5 kat artış EPREX 8.7% (41/469) Plasebo 3.4% (16/470) 23

24 FDA Black box warning for ESA 2007 ESA lar Hb düzeyi > 11 g/dl olduğunda ciddi KVO, tromboembolik olay, inme ve mortaliteyi arttırıyor Meme, serviks, baş-boyun, lenfoid ve küçük hücreli olmayan AC kanserlerinde yaşam süresini kısaltıyor, tümör progresyonunu hızlandırıyor, rekürrensi arttırıyor ESA lar Kür beklentisi ile myelosupresif tedavi alan hastalarda kullanılmamalı Kan transfüzyonunu önleyecek en düşük EPO dozu uygulanmalı

25 CHOIR (Drüeke 2006), CREATE (Sing 2006) NORMAL HCT (Besarab 1998) Yüksek Hb = morbiditemortalite!!!! SONUÇ??? CHOIR II (Szczech 2008) Mortalitenin nedeni Hb düzeyinden çok yüksek doz EPO uygulaması DRIVE (Coyne 2007) (i.v. Fe tedavisi ile anemiye yanıt alınması + EPO dozunda azalma ESA Demir FDA 2007 ESA yanıtı düşük olanlarda kan transfüzyonunu önleyecek en düşük EPO dozu uygulanmalı

26 i.v. Demir kullanımı 2002 de %64, 2008 de %76 Ort Demir dozu: 2002: 500 mg, 2008: 650 mg Ort EPO dozu: 2002: U 2006: U 2008: U Ort Hb düzeyi: 2002:11.7 g/dl 2007:12.1 g/dl 2008: 11.6 g/dl

27

28 ESA CEVAPSIZLIĞI DİRENCİ ( % ) Başlangıç ESA yanıtsızlığı: Kiloya uygun dozda ESA başlanmasına rağmen ilk bir ayda Hb düzeyinde bazale göre artış olmaması Sonradan gelişen ESA yanıtsızlığı: Stabil dozda tedavi devam ederken, Hb i sabit düzeyde tutmak için kullanılan dozun %50 sinden fazla olacak şekilde iki kez doz artımının gerekliliği KDIQO 2012

29 ESA Direnci Nedenleri Kolayca düzeltilebilenler Düzeltilme potansiyeli olanlar Düzeltilmesi mümkün olmayanlar Demir eksikliği İnfeksiyon-inflamasyon Hemoglobinopatiler VitB12-Folat eksikliği Yetersiz diyaliz Kemik iliği hastalıkları ACEI Uyumsuzluk Hipotiroidizm Hemoliz Kanama Sekonder hiperparatiroidizm PRCA Malignensi Malnutrisyon KDIQO 2012

30 ESA direnci KVO ve ölüm açısından önemli bir risk faktörü

31 ESA direnci ESA direnci sıklıkla inflamasyon, malnutrisyon, hiperparatiroidizm, düşük demir depoları ve diğer komorbid durumlarla birlikte Bu etkenler dışlandığında da ESA direnci mortalite için risk faktörü.

32 Pure Red Cell Aplasia (PRCA) Eritropoetine karşı oluşan ab ların endojen ve eksojen EPO ların tümünü yok etmesi Serumda EPO saptanamayacak düzeydedir, eritropoez olanaksızlaşır 8 haftadan uzun süreli ESA kullanan hastada; Hb düzeyinde 1-2 hafta içinde g/dl düşüş olması ***transfüzyon gereği ortaya çıkması) 2003 te EPREX formulasyonunun değiştirilmesi ile birlikte sıklığı çok azalmıştır

33 65 yaşında kadın hasta OLGU 1 20 yıldır Tip 2 DM tanısı +, 3 yıldır HD de, 3 kez fistül denemesi başarısız olunca sol kola AV greft takılmış, greftin tromboze olması sonucunda son 8 aydır kalıcı kateterden HD e giriyor Kullandığı ilaçlar: Ramipril 10 mg, Nifedipin 60 mg, Ca asetat, calcitriol, insülin Vücut ağırlığı 80 kg

34 OLGU 1 Öncesinde sabit ESA dozunda stabil seyreden Hb düzeyinde düşme + Eylül Ekim Kasım Aralık ESA dozu 4000 ü/hf 6000 ü/hf 8000 ü/hf 8000 ü/hf i.v. Demir dozu 100 mg/ay 100 mg/ay 100 mg/ay 100 mg/ay Hb g/dl Serum ferritin ng/ml TSAT % 33 34

35 Belirteç YAKLAŞIM Ne? ESA DOZUNU ARTTIRALIM?

36 ESA DOZUNU ARTTIRMAYALIM ÇÜNKİ; Başlangıç dozunda 80 kg X150 U eritropoetin = U yapılabilir Hastanın EPO dozu iki kez % 50 oranda arttırılmasına rağmen Hb düzeyi düşük seyrediyor = ESA Direnci Hastada 4000 U ESA ile Hb stabil iken, direnç geliştikten sonra doz 8000 U ye çıkılıyor ESA direnci varlığında Hb için istenen düzeyi sağlayan dozun 2 katının üzerine çıkılmamalı (KDIQO 2012)

37 Dirençli anemi varlığında istenecek tetkikler Pratik Yaklaşım Tam kan sayımı (eritrosit indeksleri) TSAT Ferritin Mutlak Retikülosit sayısı (Kan kaybı, hemoliz) Vit B12, Folik asit Serum PTH düzeyi Serum CRP düzeyi Kt/V İleri Tetkikler Serum idrar immün fiksasyonu Hemoglobin elektroforezi Kemik iliği incelemesi Alüminyum düzeyi

38 LABORATUAR: MCV:86, MCH: 34 TS: %34 Ferritin: 500 Albumin: 3. 5 g/dl Vit B12: 455 pg/ml ( N ) Folik asit: 15 mg/dl ( N ) ipth: 135 pg/ml CRP = 28 mg/ L (N: 0-6) Kt/V: 1.4

39 Belirteç YAKLAŞIM Ne? ACEI nu keselim

40

41 RAS (ACEI-ARB) BLOKERLERİ Olası Mekanizma; Tartışmalı ACE insersiyon/delesyon polimorfizmi AT 2 bağımlı EPO salınımının baskılanması Doğal eritropoez inhibitörünün (AcSDKP) yıkılmasının ACEI lerı ile önlenmesi Azaltılabilir - Kesilebilir

42 ANCAK DAHA ÖNEMLİSİ!!!

43 CRP: Yüksek (28 mg/l), Enfeksiyon/inflamasyon odağı araştırılmalı

44 OLGU 2 FİZİK MUAYENE: Ateş: 36.6 C ( Normal olması hemodiyaliz hastasında enfeksiyonu dışlamaz) Kateter çevresi temiz, tünelde enfeksiyon bulgusu yok, kültür üreme ( - ) Dişetleri hipertrofik, hiperemik, ağız hijyeni kötü

45 (Diyaliz hastalarında Kateter veya AV greft olanlarda enfeksiyon ilişkili ESA direnci (Goicoechea M, NDT 2001) *Katetere / AV grefte bağlı infeksiyon olmazsa bile inflamasyon ilişkili ESA direnci olabilmekte (Goldstein SL, Kidney Int 2009) Çözüm: Mümkünse doğal AV fistül oluşturulmalı, işlev görmeyen greft varsa çıkarılmalı Periodontitis = dişeti hastalığı ; Normal populasyonda %10-15, diyaliz hastalarında daha sık, CRP ve EPO direncine yol açabilmekte (Kadiroğlu AK, Blood Purif 2006) Periodontal tedavi sistemik inflamasyon yapıyor, ESA direncini azaltıyor Siribamrungwong M, Ther Apher Dial 2014 ESA duyarlılığını arttırmak için tedavi edilmeli

46 72 yaşında erkek hasta OLGU 2 30 yıldır DM, 20 yıldır HT tanısı +, AV fistülden haftada 3 kez HD tedavisi görüyor Özgeçmişi: 1 yıl önce geçirilmiş iskemik SVO (+) Kullandığı ilaçlar: Amlodipin, Ca asetat, calcitriol,aspirin 100 mg, insülin Vücut ağırlığı 80 kg

47 Olgu 2 Hastanın sabit dozda ESA reçetesi verilmiş olmasına rağmen, son tetkikte HB de belirgin düşüş gözleniyor Eylül Ekim ESA dozu 6000 ü/hf 6000 ü/hf i.v. Demir dozu, 100 mg/ ay 100 mg/ay Hb g/dl

48 İlk Yaklaşım Hastaya EPO yapılıyor mu? (Hastanın tedavi çizelgesi kontrol edilmeli ) Kan kaybı var mı? Mutlaka araştırmak lazım!!!!!

49 EPO düzenli uygulanıyor Öyküde; GIS kanama tanımlamıyor Damar giriş yolunda kanama yok Ürogenital kan kaybı tanımlamıyor Diyalizörde pıhtılaşma yok.

50 Belirteç YAKLAŞIM Ne? ESA DOZUNU ARTTIRALIM?

51 ESA DOZUNU ARTTIRMAYALIM ÇÜNKİ; Hastada SVO öyküsü +, KDIGO: İnme öyküsü varlığında ESA tedavisi konusunda çok dikkatli olunmalı (1B)

52 OLGU 1 FİZİK MUAYENE: Ateş: 37.0C Sağ ayağında enfekte diyabetik ayak ülseri + (Bir ay önce başladığını, son 10 gündür pürülan akıntı olduğunu belirtiyor)

53 AKŞ: 224 mg/dl CRP = 32 mg/ L (> 20 mg/l = ESA direnci) ESR: 48 mm/s Albumin: 3.2 g/dl ( Vit B12: 476 pg/ml ( N ) Folik asit: 12 mg/dl ( N ) ipth: 312 pg/ml Kt/V: 1.4 BK: /mm 3 TS: %26, Ferritin : 970 ng/ml OLGU 2

54 Ayak yarasından kültür alındıktan sonra ampirik Sulbaktam + ampisilin başlanıyor, Enfeksiyon olduğu için İV demir tedavisi kesiliyor 3 gün sonra hastanın ateşi 38.5 C BK: /mm3 CRP: 92 mg/l ESR: 70 mm/s Ayak sürüntüsünde MRSA ürüyor. Ayağa debritman yapıldıktan sonra hastaya parenteral Linezolid başlanıyor Hasta çok halsiz olduğunu belirtiyor

55 Belirteç YAKLAŞIM Ne? ESA yla mı devam edelim? Kan transfüzyonu mu yapalım?

56 Hastada ; Diyabetik ayak (Aktif inflamasyon infeksiyon) direnç için risk faktörü (Enfeksiyon inflamasyon varlığında ESA yanıtı tamamen kaybolabilir) Geçirilmiş SVO öyküsü + KDIGO 2012: ESA tedavisi etkin değil ise (hemoglobinopati, Kİ yetersizliği, ESA direnci) ESA Tedavisi yarardan çok zarar verecekse; Aneminin tedavisinde kan transfüzyonunun yararı riskinden fazla olabilir (2C) Geçirilmiş SVO öyküsü olanlarda SVO tekrarlama riski fazla (TREAT 2009)

57 Belirteç YAKLAŞIM Ne Kan transfüzyonu yapar, enfeksiyon iyileştikten sonra ESA ile devam ederiz

58 OLGU 3 22 yaşında erkek hasta KBY ety: VUR 13 yıldır SDBY tanısı +, 3/hf Hemodiyaliz tedavisi görüyor VA: 40 kg, Boy:133 cm Kullandığı ilaçlar: Calcitriol 3 mcg/hf, amlodipin 10 mg

59 OLGU 3 Kasım ayında ipth da artış eğilimi nedeniyle 6 mcg/hf i.v. Calcitriol + cinacalcet mg kullanılıyor Ocak ayında ipth: 2300 Paratiroid sintigrafisi- USG: Nodül yok Eylül Ekim Kasım Ocak ESA dozu 4000 ü/hf 4000 ü/hf 6000 ü/hf 6000 ü/hf i.v. Demir dozu, mg/hf 100 mg/ay 100 mg/hafta (Toplam 1000 mg) 100 mg/hafta 100 mg/ay Hb g/dl Serum ferritin ng/ml TSAT % B12 / Folik Asit 377/ 20 (N) 425/18 CRP 8 11 ipth Calcitriol i.v 3 mcg/hf 6 mcg/hf Cinacalcet 30 mg-60 mg

60 OLGU 3 Eylül Ekim Kasım Ocak Nisan Haziran ESA dozu 4000 ü/hf 4000 ü/hf 6000 ü/hf 6000 ü/hf 4000 ü/hf 2000 ü/hf i.v. Demir dozu, 100 mg/ay 200 mg/hafta (Toplam 800 mg) 100 mg/ay 100 mg/ay 100 mg/ay 100 mg/ay Hb g/dl Serum ferritin ng/ml Şubat ayında hastaya subtotal paratiroidektomi yapılıyor. Patoloji: 4 bezde de Paratiroid hiperplazisi TSAT % B12 / Folik Asit 377/ 20 (N) CRP /18 ipth pg/ml Paratiroidektomi sonrası Hb düzeyinde belirgin artış ile birlikte EPO dozunda azalma +

61 Sekonder Hiperparatiroidizm ESA yanıtı; PTH 300 pg/ml iken %90; 600 pg/ml iken %79; 900 pg/ml iken % pg/ml ye doğru arttıkça ESA ya karşı % 30 a ulaşan direnç (Gaweda AE, JASN 2010) Etki mekanizması Eritroid prekürsörlerinde azalma, Endojen EPO sentezinde direkt inhibisyon, Eritroid yaşam süresinde kısalma Vit D eksikliği Kemik iliği fibrozisi gelişse bile cerrahi ya da medikal tedavi ile EPO duyarlılığında artış

62 OLGU 4 48 yaşında erkek hasta IgA nefropatisine bağlı KBH + Hipertansiyon + 3/ Hafta HD tedavisi başlanıyor 70 kg Kullandığı ilaçlar: Nifedipin 2x60 mg, kalsiyum asetat Hb: 9.5 g/dl TS: %18, ferritin: 130 pg/ml 1000 mg İV demir yüklemesi sonrası ; Hb: 9.8 TS: % 26, Ferritin: 355 pg/ml ESA: 2x4000 U mg/ ay iv demir tedavisi başlanıyor, 1 ay sonra Hb: 11.0 g/dl ESA 1x4000 U sabit dozda devam ediyor Hb g/dl arasında stabil

63 Hasta diyalize başladığında Diyaliz öncesi KB 140/80 mmhg Diyaliz sonrası 130/80 mmhg civarında Diyaliz UF miktarı 3-4 lt/seans 3 ay sonra Diyaliz öncesi KB 160/100 mmhg, Diyaliz sonrası KB 170/100 mmhg

64 Belirteç YAKLAŞIM Ne? ESA YAPALIM MI?

65 ESA ve Hipertansiyon Hipertansiyon (prediyaliz KB >140/90 mmhg), KBH nın en önemli komplikasyonlarından bir tanesi ESA tedavisi ile alevlenebilmekte Eski çalışmalarda sık (Yüksek Hb hedefi, yüksek doz uygulama) Günümüzde daha düşük dozlar hedefleniyor ESA ilişkili hipertansiyon hiperviskozite, hipoksik vazodilatasyonun ortadan kalkması, endotelin ile ilişkili Hipertansiyon varlığında genel olarak ESA tedavisine devam edilmeli ESA tedavisine başlamadan önce kan basıncı yeterince kontrol edilmeli Malign hipertansiyon varlığında ESA kesilmeli KDIGO 2012

66 Kuru ağırlığını gözden geçirmeli, gerekirse azaltılmalı Antihipertansif ilaçları düzenlenmeli ESA düşük dozda devam edilebilir

67 2 Yıl sonra Hasta 1 aydır süregelen başağrısı tanımlıyor, yakınları kişilik değişikliği geliştiğini, agresifleştiğini belirtiyor Beyin tomografisi : Frontal kitle Tedavi : Cerrahi rezeksiyon Histopatolojik tanı: Glioblastoma multiforme Hastaya radyoterapi planlanıyor

68 Belirteç YAKLAŞIM Ne? ESA Tedavisi?????

69 ESA tedavisi Kanserli hastalarda aktif hastalık sürecinde mortalite ve venöz tromboembolizm riskini arttırıyor Bir çok spesifik malignenside progresyon ve nüks riskini arttırıyor FDA : Miyelosupresif KT uygulanan hastalarda ilaca bağlı myelosupresyonda kullanılmalı KDIGO 2012: Kür beklentisi olan aktif malignenside (1B) ve eski malignensi öyküsü olanlarda (2C) çok dikkatli olunmalı,

70 TREAT Post Hoc analiz: Eski kanser tanısı olan ve darbepoetin kullanan hastalarda plaseboya göre kanserden ölüm riski fazla

71 Kanser tanısı bulunan hemodiyaliz hastalarında Demir ve ESA dozları kanser olmayan hastalarla benzer

72 SONUÇ ESA lar yaşam kalitesini, egzersiz toleransını arttırır, transfüzyonun olumsuz etkilerinden korur, Hedef Hb yüksek tutulduğunda ya da hedef Hb düzeyini yakalamak için yüksek dozda kullanıldığında kardiyovasküler prognozu kötüleştirir Tx ihtiyacını ortadan kaldırmak için hedef Hb: g/dl olmalı, bu düzeyin üzerine çıkılmamalıdır

73 SONUÇ Hızlı Hb yükselmelerinden kaçınılmalı, mümkün olduğunca en düşük doz kullanılmalıdır Hastalar kardiyovasküler risk açısından titizlikle değerlendirilmelidir ESA ların fazla dozda kullanımını önlemeye yönelik direnç oluşturan düzeltilebilir risk faktörleri açısından hastalar değerlendirilmeli, varsa ortadan kaldırılmalıdır

74 Tedavide temel ilke ÖNCE ZARAR VERME olmalıdır